BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC LÊ THỊ PHI LONG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HOẠT ĐỘ MEN TRANSAMINASE VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỢ LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Huế, 2009 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC LÊ THỊ PHI LONG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HOẠT ĐỘ MEN TRANSAMINASE VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỢ Chun ngành: Nội Khoa Mã số: 62.72.20 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS HỒNG TRỌNG THẢNG Huế, 2009 2 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT GNM : Gan nhiễm mỡ BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) BN : Bệnh nhân BP :Béo phì CHOD-PAP :Cholesteron Oxydase Phenazone Amino Peroydase GPO-PAP :Glycerol Phenazon Amino Peroydase HA : Huyết áp HDL-C :Lipoprotein trọng lượng phân tử cao- cholesterol HOMA :Homeostasis Model Assistance (phương pháp đánh giá áp lực thẩm thâu) LDL-C :Latent Autoimmuno Diabetes of the Adult VB :Vòng bụng VM :Vòng mông 3 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.GAN NHIỄM MỠ 3 1.1.1 Đại cương 3 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ 4 1.1.3. Lâm sàng và cận lâm sàng gan nhiễm mỡ 8 1.1.4. Một số đặc điểm liên quan đến chuyển hóa Glucid 14 1.1.5. Đặc điểm Insulin và sự đề kháng Insulin 19 1.1.6. Các phương pháp xác định kháng Insulin 31 1.1.7. Sơ lược tình hình gan nhiễm mỡ trên thế giới và trong nước 37 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG 39 2.1.1. Mô hình nghiên cứu bệnh – chứng 40 2.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.2.1. Nghiên cứu đặc điểm chung 41 2.2.2. Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng 41 2.2.3. Các kỹ thuật xét nghiệm 43 2.2.4. Khảo sát một vài chỉ số liên quan giữa insulin và glucose 48 2.2.5. Xác định hội chứng chuyển hóa 49 2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 49 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG 52 3.1.1. Phân bố theo tuổi 53 3.1.2. Phân bố giới tính giữa hai nhóm 54 3.1.3. Giá trị trung bình các chỉ số nhân trắc giữa các nhóm 54 3.1.4. Tỉ lệ béo phì giữa các nhóm dựa vào chỉ số BMI theo tiêu chuẩn TCYTTG dành cho người trưởng thành Châu Á 55 3.1.5. So sánh tỉ lệ béo phì dang nam giữa các nhóm theo số đo vòng bụng và tỉ lệ VB/VM giữa các nhóm 56 3.1.6. Liên quan giữa BMI và mức độ GNM 56 3.2. LÂM SÀNG 57 3.2.1. Tiền sử 57 3.2.2. Lâm sàng 57 3.3. CẬN LÂM SÀNG 58 3.3.1. Tỉ lệ rối loạn giữa bilan lipid và mức độ GNM 58 3.3.2. Liên quan giữa men gan và mức độ GNM 59 3.3.3. So sánh giá trị trung bình của bilirubin và mức độ GNM 60 4 3.3.4. Bảng so sánh chỉ số Glucose máu lúc đói 60 3.3.5. Bảng so sánh nồng độ Insulin máu lúc đói 62 3.3.6. Bảng phân bổ các đối tượng GNM chỉ số Insulin máu lúc đói 62 3.4. CÁC MỐI LIÊN QUAN VÀ TƯƠNG QUAN 62 3.4.1. Liên quan HCCH theo giới , phân độ GNM, và nhóm tuổi 62 3.4.2. Liên quan giữa yếu tố tăng huyết áp và mức độ GNM 63 3.4.3. So sánh giá trị trung bình của Go, Io, HOMA, QUICKI giữa các nhóm. 64 3.4.4. Tỉ lệ kháng insulin khi dựa vào các chỉ số gián tiếp HOMA và QUICKI 65 3.4.5. Tương quan giữa HOMA, QUICKI , và các chỉ số nhân trắc 65 3.4.6. Tương quan giữa HOMA VÀ QUICKI với BILAN LIPID 67 3.4.7. Liên quan giữa chỉ số HOMA và QUICKI với HCCH 69 Chương 4. BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 71 4.1.1. Phân độ nhóm GNM và nhóm chứng 71 4.1.2. Tuổi và giới trong các nhóm GNM và nhóm chứng 73 4.1.3. Các chỉ số nhân trắc 74 4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 76 4.2.1. Cao huyết áp 77 4.3. CẬN LÂM SÀNG 77 4.3.1. Rối loạn LIPID máu 77 4.3.2. Nồng độ Glucose máu ở thời điểm đói (G 0 ) 79 4.3.3. Nồng độ Insulin máu ở thời điểm đói (I 0 ) 80 4.3.4. Liên quan giữa men gan tăng, tỉ SGOT / SGPT và mức độ GNM 82 4.3.5. Trị trung bình của bilirubin và mức độ GNM 82 4.4. CÁC MỐI LIÊN QUAN VÀ TƯƠNG QUAN 82 4.4.1. Liên quan giữa HCCH và GNM 83 4.4.2. Các chỉ số gián tiếp xác định kháng Insulin HOMA và QUICKI 83 4.4.3. Chỉ số HOMA được xác định bằng công thức 83 4.4.4. Chỉ số QUICKI 85 4.4.5. Tỷ lệ kháng Insulin được xác định qua các chỉ số gián tiếp 86 4.4.6.Tương quan giữa HOMA 0 , QUICKI 0 với các chỉ số nhân trắc 88 4.4.7. Tương quan giữa HOMA 0 , QUICKI 0 với các thông số lipid 89 KẾT LUẬN 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO 5 ĐẶT VẤN ĐỀ Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của rất nhiều bệnh (kể cả do rượu) các bệnh chuyển hoá do dùng thuốc và do rối loạn dinh dưỡng. Nguyên nhân của GNM là tình trạng nghiện rượu, chế độ ăn quá nhiều thịt mỡ, cuộc sống it vận động, stress, cùng với những yếu tố khác như nhiễm virus, chất độc, đã gây ra rối loạn chuyển hoá, mà trọng tâm là đề kháng Insulin. Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng, bệnh thường được phát hiện qua triệu chứng gan to, khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ, hoặc qua những bất thường nhẹ của men transaminase máu được thể hiện trong các xét nghiệm thường quy [14],[16]. Gan nhiễm mỡ thường liên quan đến béo phì và mức độ béo phì, sự phân phối mỡ bất thường ở ổ bụng (béo phì nội tạng) là sự tăng tỷ lệ giữa vòng bụng và vòng mông, liên quan nhiều nhất đến mức độ chuyển hoá mỡ. Gan nhiễm mỡ hiện diện 80-90% bệnh nhân béo phì . Gan nhiễm mỡ không do rượu được ghi nhận là có sự gia tăng như là các thành phần của dịch tễ học của béo phì ở vùng Bắc Mỹ và các nơi khác trên thế giới [10]. Tại Trung Quốc tỉ lệ bệnh nhân GNM đã tăng từ 12,5% năm 1995 lên 24,5% năm 2004. Gan nhiễm mỡ là một trong những nguyên nhân quan trọng có liên quan rõ rệt với hội chứng chuyển hóa, và ngược lại [1]. Hầu hết các bệnh cảnh rối loạn chuyển hoá có kết hợp với gan nhiễm mỡ bao gồm béo phì, đái tháo đường tupe 2, tăng huyết áp động mạch, tăng mỡ máu (tăng Triglyceride máu ) ở gan nhiễm mỡ có thể dẫn đến biến chứng xơ gan, và đã có báo cáo là gây ung thư gan [12],[53]. 6 Trước đây, GNM được xem như là một trạng thái bệnh lý tương đối lành tính, nhưng trong gần một thập niên lại đây, các nhà khoa học cũng như các nhà lâm sàng bắt đầu xem đây là một trạng thái bệnh lý, mà có thể tiến triển đến những hậu quả nghiêm trọng như viêm gan mỡ, suy chức năng gan, xơ hoá gan… Gan nhiễm mỡ phản ánh mức độ tổn thương gan từ nhiễm mỡ đơn giản, đến xơ gan mỡ tiến triển và có trường hợp hiếm là xơ gan tiến triển. Người ta nhận thấy: Có 66% diễn biến thành ung thư gan nếu bệnh nhân có gan nhiễm mỡ trên 50 tuổi, có kèm theo béo phì hoặc đái tháo đường. Nếu gan nhiễm mỡ trên 10 năm, nguy cơ trở thành ung thư gan là 3%, còn nếu gan nhiễm mỡ có xơ gan từ 5-10 năm, nguy cơ này là 30% [10]. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng Insulin cao ở người có gan nhiễm mỡ. Hiện nay kháng Insulin đã trở thành một vấn đề có tính thời sự. Tỉ lệ kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ lên đến 95%, và ngược lại ở người có xác định có kháng Insunlin chiếm tỉ lệ cao ở bệnh nhân có GNM. Kháng Insulin có vai trò quan trọng trong bệnh sinh đái tháo đường type II, đi kèm với béo phì và các nguy cơ tim mạch khác.[7],[8],[14], [16],[36]. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hoạt độ men Transaminase và sự đề kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ” với mục tiêu: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ. 2. Đánh giá sự đề kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ và mối liên quan giữa đề kháng Insulin với mức độ gan nhiễm mỡ. 7 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.GAN NHIỄM MỠ 1.1.1 Đại cương Bệnh gan nhiễm mỡ là một trong những bệnh gan phổ biến nhất, nó có tỷ lệ cao ở bệnh nhân béo phì và đái tháo đường. Bệnh nhân béo phì kiểu trung tâm đặc biệt là có nguy cơ cao hơn dự đoán lâm sàng. Lứa tuổi thường gặp là 40-45 tuổi và có tăng lipid máu, nhưng không có giá trị trong chẩn đoán GNM. Những báo cáo liên quan khác là bệnh Wilsson và một số bệnh chuyển hoá khác, đặc biệt là các thuốc Aminodarone, Tamoxifen, Nucleoside analogues và Methotrexat có liên quan đến GNM. Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ chất béo trong gan vượt 5% trọng lượng của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy > 5% số lượng tế bào gan chứa các hạt mỡ. Béo phì ngày nay đang trở thành một bệnh lý khá phổ biến ở nhiều nước, bệnh có xu hướng lan rộng và gia tăng toàn cầu. Tần suất và tỉ lệ mắt bệnh ngày càng gia tăng theo nhịp độ phát triển nhanh chóng của nền kinh tế và quá trình đô thị hoá [11],[70]. Gan bình thường chứa khoảng 5g lipid/ 100g trọng lượng gan. Trong đó 14% tryglycerid, 64% photpholipid, 8% cholesterol, 14% axit béo tự do. Trong GNM chất béo chiếm 50% trọng lượng gan trong đó hơn một nửa là triglycerit.[2], [8]. Trong hầu hết trường hợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là Triglycerit, một vài trường hợp là Photpholipid. 8 Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của sự rối loạn quá trình chuyển hoá chất béo bên trong các tế bào gan, hoặc trong quá trình phóng thích chất béo ra khỏi tế bào gan. Siêu âm và chụp lớp cắt điện toán có độ nhạy 60% trong việc phát hiện tình trạng GNM. Gan nhiễm mỡ được phát hiện trong 1/3 số bệnh nhân tử vong do tai nạn khi mổ tử thi [22],[23],[68],[48]. 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ 1.1.2.1 Quá trình chuyển hoá lipid tai gan Gan là một chức năng quan trọng trong quá trình chuyển hoá chất béo. Lipid lưu thông trong máu dưới dạng lipoprotein. Lipoprotein có thành phần chủ yếu là Triglycerid (TG) và Cholesterol ester, bao quanh là một lớp vỏ gồm phospholipid phân cực và apoprotein. Những lipoproyein giàu TG là nhủ trấp chứa Lipoprotein tỉ trọnh rất thấp (VLDLs) được tổng hợp và tiết ra nhờ tế bào gan. Các lipoprotein tỉ trọng cao (HDLs, gồm HDL-2 và HDL-3) có thành phần chủ yếu là cholesterol ester được sản xuất từ các quá trình chuyển hoá trong máu. Các lipoprotein tỉ trọng trung bình (intermediate- density-IDLs) và các LDLs là những sản phẩm chuyển hoá của VLDLs. Các acid béo là những yếu tố quyết định cho sự tổng hợp và bài tiết chất béo của gan. Các nguồn acid béo tự do chính cho sự tổng hợp cho sự tổng hợp TG trong gan là thức ăn, từ sự phân huỷ mô mỡ, và từ sự tổng hợp của chính các tế bào gan. Một vài acid béo có nguồn gốc từ phần thừa của nhủ trấp sau khi đã được đưa tới gan, được thủy phân nhờ men Triglycerid lipase của gan. Sự tổng hợp nội sinh của acid béo trong gan diễn ra trong bào tương của tế bào gan, bắt đàu với sự khử carbon acetyl coenzyme A (CoA) thành malony CoA. Phản ứng này theo sau bởi sự xúc tác của một chuổi 9 phức hợp coenzyme, trong đó sự xúc tác này đòi hỏi có dạng khử của Nicotin adenine dinucleoti phosphat (NADPH). Các acid béo tự do trong gan được oxy hoá bởi các ty lap thể, và được sử dụng cho quá trình tổng hợp TG hoặc được dùng trong quá trình tạo ra phospholipid hoặc cholesterol ester. Bước khởi đầu của quá trình oxy hoá hoặc tổng hợp chất béo là sự hoạt hoá của các acid béo bởi Glycerol 3 phosphat. Glycerol 3 phosphat được hình thành từ sự giáng hoá của Dihdro acetone phosphat, là một sản phẩm của sự chuyển hoá Glucose trong chu trình Krebs (chu trình tricarboxylic acid –TCA). Sự tổng hợp và bài tiết ra VLDL mở đường cho sự tiết xuất TG dư thừa ra khỏi gan Apoprotein B100, được tổng hợp trong lưới nội chất thô, bao gồm 30% - 40% lượng protein trong VLDL huyết thanh và 95% protein LDL huyết thanh. Gan cũng tổng hợp Apo-Al một thành phần chủ yếu của HDL-C và Apo-E là thành phần của cả VLDL và HDL. Những Apoprotein mới sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào thô và được chuyển tới túi chứa của túi chứa lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết các lipid bắt đầu và tiếp tục sau khi tới bộ máy Golgi. Các bước trong quá trình oxy hoá của acid béo sau sự hoạt hoá các acyl – CoA ester của chúng, bao gồm Transesterification thành các Acylcarnitine để đi vào ti lạp thể và Intramitochondrial B oxidation spiral với sự tạo thành acetyl CoA. Phần còn lại thì được chuyển qua chu trình TCA thành carbon dioxide hoặc qua con đường 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) thành các ketone (acetoacetate và 3-hydroxybutyrate). Các TG chuỗi vừa có thể vào trong ty lạp thể mà không cần sự vận chuyển trung gian carnitine.[13],[51],[64]. 1.1.2.2. Quá trình hình thành gan nhiễm mỡ GNM được xác định khi lượng chất béo, chủ yếu là TG ,tích tụ >5% trọng lượng gan. TG là các ester acid béo của glycerol. TG là phức hợp gồm 10 [...]... kỳ và các xét nghiệm thường quy Bệnh cảnh lâm sàng không đặc hiệu, bệnh nhân biết đến bệnh GNM thường do tìm thấy men gan tăng trong các kiểm tra thường quy Bệnh nhân có thể có vàng mắt, vàng da Khoảng 2/3 bệnh nhân có mệt mỏi, 1/2 bệnh nhân có đau ở hạ sườn phải, trường hợp hiếm bệnh nhân có xơ gan Kiểm tra thực thể có thể phát hiện gan to, lách to [21],[70] 1.1.3.2.Cận lâm sàng GNM - Đặc điểm men Transaminase. .. điển và Mỹ đã chứng minh FFA ở nồng độ sinh lý (-) mạnh sự gắn kết của insulin vào tế bào gan Tăng vòng bụng với gia tăng huy động FFA vào tĩnh mạch cửa, có đặc điểm là giảm thu nạp Insulin ở gan, và sau đó là tăng Insulin / máu Vì tăng FFA cũng kích thích quá trình tăng sinh đường tại gan, quá trình này cũng liên hệ đến sự tăng Glucose máu, và đề kháng insulin Hiện nay, kháng insulin được ghi nhận ở. .. tiền thân là preproinsulin, ở dạng bất hoạt Khi preproinsulin đến lưới nội mô sẽ trở thành proinsulin có trọng lượng phân tử khoảng 9000 gồm chuỗi A, chuỗi B và peptic C Proinsulin đến bộ máy Golgi và được dự trữ ở các hạt tiết, sau đó tách ra và trở thành Insulin hoạt động và peptic C 26 Proinsulin được hóa giải chủ yếu ở thận và có hoạt tính bằng 7-8% hoạt tính sinh học của Insulin Insulin có thời... insulin ở gan chủ yếu xảy ra sau thụ thể, nó hiện diện ở hầu hết các bệnh nhân đái tháo đường thể 2 có kèm béo phì và tăng dần theo tuổi, từ đó gây ra giảm nhạy cảm của tế bào gan đối với insulin [24] 1.1.5.4 Vai trò kháng Insulin trong cơ chế bệnh sinh GNM Sự tích tụ chất mỡ trong gan có sự liên quan mạnh mẽ đến tình trạng kháng Insulin của tế bào gan Cơ chế cơ bản của sự liên kết giữa GNM và kháng Insulin. .. Insulin là đề tài của nhiều nghiên cứu gần đây Năm 1956 Jean Vague, nhà nội tiết học người Pháp đã đưa ra kết luận : sự gia tăng mô mỡ đặc biệt là phần trên của cơ thể, kiểu béo phì dạng nam, thường là kết hợp với đái đường và bệnh mạch vành, đề kháng Insulin với sự gia tăng vòng bụng, và đặc biệt là chỉ số VB / VM Điều này phản ánh mức độ gia tăng mô mỡ, đặc biệt là mỡ nội tạng, liên quan đến mỡ ở gan Năm... ngày với chế độ điều trị tốt.[2], [20] Phân độ gan nhiễm mỡ Theo tác giả Hagen - Ansert [8], [9] dựa vào 2 đặc tính, độ hồi âm gia tăng và độ hút âm gia tăng có thể chia GNM và thành 3 mức độ chính: Độ 1: Gia tăng nhẹ, độ hồi âm lan toả của chủ mô, mức độ hút âm chưa đáng kể, nên vẫn có xác định được cơ hoành và đường bờ của các tĩnh mạch trong gan Độ 2: Gia tăng lan toả độ hồi âm và độ hút âm, khả... trạng kháng Insulin như Metformin, Thiazolidinedones… trên đối tượng bị GNM Những báo cáo gần đây cho thấy GNM thường gặp ở đối tượng béo phì, tăng lipid máu, ĐTĐ, và các tình trạng khác có liên quan đến kháng Insulin Ở Nhật bản nghiên cứu cho thấy việc tăng lượng mỡ trong gan liên quan đến giảm độ thanh thải Insulin, góp phần kháng Insulin ở người không mắc bệnh ĐTĐ 34 Bệnh GNM ít phổ biến ở bệnh nhân. .. VLDL và bài xuất TG bị suy yếu vì giảm tổng hợp Apo B, và giảm sự kết hợp TG vào Apo B Hậu quả của sự lắng đọng mỡ tại gan là khởi đầu cho nguyên nhân kháng Insulin nặng thêm, và sản xuất thêm các sản phẩm ROS (Reative Oxygen Species) Từ đây bắt đầu trải qua một loạt phản ứng tại tế bào gan và làm cho gan xơ hoá, mất chức năng Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện rõ tình trạng ứ đọng mỡ tại gan. .. insulin, còn cường insulin là phản ứng với sự kháng insulin, cần có nhiều insulin hơn để kiểm soát glucose máu Một khảo sát cho thấy sự liên quan giữa bệnh GNM với kháng Insulin ở trẻ em béo phì: Dùng test dung nạp Gluco bằng đường uống thấy có thay đổi men SGOT và SGPT, kháng Insulin bằng phương pháp test dung nạp Gluco bằng đường uống và bằng chỉ số HOMA, kết quả là 80% bệnh nhân có đề kháng Insulin, một... ↑BCTT Sự chết tế bào gan Thâm nhiễm yếu tố viêm Sự Peroxyd hóa lipid Phản ứng Aldehyd Hình 1.6 Vai trò của kháng Insulin trong GNM dẫn đến xơ gan (Araya Q AV, Valera M JM, Contreras BJ và cs (2006), Rev Med Chil) nghiên cứu cho thấy việc tăng lượng mỡ trong gan liên quan đến giảm độ thanh thải Insulin, góp phần kháng Insulin ở người không mắc bệnh ĐTĐ [39] 35 1.1.5.5 Vai trò của mô mỡ Chế độ ăn nhiều . hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hoạt độ men Transaminase và sự đề kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ với mục tiêu: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh. bệnh nhân gan nhiễm mỡ. 2. Đánh giá sự đề kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ và mối liên quan giữa đề kháng Insulin với mức độ gan nhiễm mỡ. 7 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 .GAN NHIỄM MỠ 1.1.1. cao ở người có gan nhiễm mỡ. Hiện nay kháng Insulin đã trở thành một vấn đề có tính thời sự. Tỉ lệ kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ lên đến 95%, và ngược lại ở người có xác định có kháng