CH NG 4:ƯƠ S CHUY N HOÁ SINH H C VÀ Ự Ể Ọ S ĐÀO TH I Đ C CH TỰ Ả Ộ Ấ (Biotransformation and Elimination of Toxicants) S CHUY N HOÁ SINH H C ự ể ọ C A ủ CÁC Đ C CH Tộ ấ Nh l i:ớ ạ b n ch t hóa h c c a đ c ch t có th t o đi u ki n thu n ả ấ ọ ủ ộ ấ ể ạ ề ệ ậ l i cho s h p th và ngăn c n s đào th i chúng ra kh i ợ ự ấ ụ ả ự ả ỏ c th .ơ ể o Các đ c ch t có kh i l ng nh và không phân c c ( a m , ộ ấ ố ượ ỏ ự ư ỡ lipophilic) d đi qua màng t bào ễ ế ⇒ d h p th và phân b ễ ấ ụ ố toàn ph n ầ ⇒ khó b đào th i d i d ng ban đ u ị ả ướ ạ ầ ⇒ ph i ả chuy n hóa thành h p ch t a n cể ợ ấ ư ướ (hydrophilic) đ d c ể ượ đào th i.ả o Các đ c ch t a n c có th đ c đào th i d i d ng hóa ộ ấ ư ướ ể ượ ả ướ ạ h c nguyên th y c a chúngọ ủ ủ S CHUY N HOÁ SINH H C C A ự ể ọ ủ CÁC Đ C CH Tộ ấ  S chuy n hóa sinh h c (biotransformation) là ự ể ọ qúa trình bi n đ i các ch t n i sinh và ngo i ế ổ ấ ộ ạ sinh (endogenous and exogenous substances) t ừ k n c thành nh ng phân t a n c đ d ỵ ướ ữ ử ư ướ ể ễ dàng đ c đào th i kh i c th .ượ ả ỏ ơ ể  S chuy n hóa (metabolism) là m t t ng s các ự ể ộ ổ ố bi n đ i sinh hóa x y ra trong c th đ i v i ế ổ ả ơ ể ố ớ m t phân t . Nh ng bi n đ i sinh hóa này x y ộ ử ữ ế ổ ả ra trong t bào (‘t do’ trong t bào ch t ho c ế ự ế ấ ặ ‘gi i h n’ trong nh ng c quan n i bào nh t ớ ạ ữ ơ ộ ấ đ nh). ị S CHUY N HOÁ SINH H C C A ự ể ọ ủ CÁC Đ C CH Tộ ấ o S chuy n hóa đ c chia ra:ự ể ượ o S đ ng hóa (anabolism): ‘d ng nên’ nh ng ự ồ ự ữ phân t ph c t p (ví d , protein)ử ứ ạ ụ o S d hóa (catabolism): ‘b nh ’ nh ng phân ự ị ẻ ỏ ữ t ph c t p (ví d , s thoái bi n c a glucose)ử ứ ạ ụ ự ế ủ S CHUY N HOÁ SINH H C ự ể ọ C Aủ CÁC Đ C CH Tộ ấ  M t s chuy n hóa sinh h c đi n hình s t o nên b n ộ ự ể ọ ể ẽ ạ ố thay đ i làm thu n l i cho s đào th i các đ c ch t:ổ ậ ợ ự ả ộ ấ  S n ph m t o thành có b n ch t hóa h c khác v i ả ẩ ạ ả ấ ọ ớ đ c ch t ban đ uộ ấ ầ  S n ph m t o thành th ng a n c h n đ c ch t ả ẩ ạ ườ ư ướ ơ ộ ấ ban đ uầ  Tính a n c làm các s n ph m chuy n hóa khó đi ư ướ ả ẩ ể qua các màng h n nên làm thay đ i s phân b c a ơ ổ ự ố ủ chúng trong các mô  Có s gi m thi u trong s tái h p th các s n ự ả ể ự ấ ụ ả ph m chuy n hóa b i các t bào t o nên các c ẩ ể ở ế ạ ơ quan tham gia đào th i (th n, ru t…)ả ậ ộ S CHUY N HOÁ SINH H C C A ự ể ọ ủ CÁC Đ C CH T ộ ấ  T c đ m t đ c ch t đ c đào th i kh i c th ph ố ộ ộ ộ ấ ượ ả ỏ ơ ể ụ thu c vào t c đ chuy n hóa sinh h c và t c đ c a s ộ ố ộ ể ọ ố ộ ủ ự lo i đ c ch t đó kh i c thạ ộ ấ ỏ ơ ể  Th i gian bán th i sinh h c (biological half-life) T1/2 ờ ả ọ r t h u ích khi thi t l p kho ng th i gian ‘an toàn’ ấ ữ ế ậ ả ờ khi ti p xúc v i m t đ c ch tế ớ ộ ộ ấ CÁC PH N NG CHUY N HOÁ SINH ả ứ ể H Cọ Phần lớn các độc chất đi vào trong các mô của cơ thể đều mang tính ưa mỡ. Các phản ứng chuyển hóa sinh học pha I và pha II là những phản ứng chịu trách nhiệm cho sự biến đổi độc chất trở thành dạng dễ được đào thải ra ngoài cơ thể. CÁC PH N NG PHA Iả ứ  Ph n ng pha I ‘làm l ra’ ả ứ ộ ho c ‘đ a thêm vào’ m t ặ ư ộ nhóm ch c phân c c và vì ứ ự v y làm tăng tính a n c ậ ư ướ c a s n ph m so v i ch t ủ ả ẩ ớ ấ mẹ  Ph n ng pha I th ng là ả ứ ườ các ph n ng:ả ứ - Oxy hóa - Kh hóaử - Th y phânủ CÁC PH N NG PHA IIả ứ  Ph n ng pha II là các ả ứ ph n ng k t h p, trong đó ả ứ ế ợ s n ph m c a ph n ng pha ả ẩ ủ ả ứ I s d ng các nhóm ch c ử ụ ứ phân c c ‘m i có’ đ ph n ự ớ ể ả ng k t h p v i m t phân t ứ ế ợ ớ ộ ử có tính a n c r t cao do c ư ướ ấ ơ th cung c p đ t o thành ể ấ ể ạ m t s n ph m có tính a ộ ả ẩ ư n c h n s n ph m c a ướ ơ ả ẩ ủ ph n ng pha I ả ứ Đ A ĐI M C A CÁC PH N NGị ể ủ ả ứ CHUY N HOÁ SINH ể H Cọ Phần lớn các mô trong cơ thể có khả năng giới hạn trong việc thực hiện các phản ứng chuyển hóa sinh học. Cao: gan (hơn 400 loại vi khuẩn đường ruột có lẽ cũng có khả năng chuyển hóa sinh học các xenobiotic không kém gì gan) Trung bình: ruột, thận và phổi Thấp: da, tinh hoàn và nhau [...]... Có khi sự chuyển hóa sinh học tạo nên những sản phẩm  chuyển hóa trung gian hay cuối cùng mang tính độc không  có trong chất mẹ nguyên thủy  Chất mẹ nguyên thủy có thể là một chất nội sinh hay là  một chất ngoại sinh (xenobiotic).  Khi xenobiotic có tính  độc thì mới gọi là độc chất. Nếu không có tính độc thì gọi  là xenobiotic  Thuật ngữ sinh hoạt hoá (bioactivation) là để chỉ một loạt  các phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung ... các phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung  gian hay cuối cùng có tính phản ứng cao hơn chất mẹ ban  đầu  Thuật ngữ gây độc hóa (toxication) là để chỉ một loạt các  phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung gian  hay cuối cùng có tính độc mạnh hơn chất mẹ ban đầu Sự ĐÀO THảI CÁC ĐộC CHấT  Độc chất và các chất chuyển hóa  được đào thải qua nước tiểu, phân,  không khí thở ra từ phổi, mồ hôi,  nước miếng, da, lông tóc, móng tay ...CÁC YếU Tố ảNH HƯởNG ĐếN Sự                                CHUYểN HOÁ SINH  HọC  • Hiệu quả của sự chuyển hóa sinh học chuyển hóa các  độc chất phụ thuộc vào mội số các yêu tố: Tuổi tác;  Giới tính; Tình trạng dinh dưỡng; Tình trạng sức  khỏe; Thời gian trong ngày Tuổi tác: thai nhi, trẻ sơ sinh và người già có một khả  năng giới hạn trong việc thực hiện sự chuyển hóa  sinh học các xenobiotic. Nguyên nhân là do sự chưa  đầy đủ của một số enzym chịu trách nhiệm xúc tác ...                        CHUYểN HOÁ SINH  HọC Các nghiên cứu trên động vật cho thấy nhịp thời  gian ngày – đêm có ảnh hưởng tới tốc độ chuyển  hóa các xenobiotic. Và điều này cũng được mong  đợi là sẽ thể hiện ở người  Tình trạng dinh dưỡng và tình trạng bệnh tật  cũng có thể dẫn tới làm suy yếu khả năng  chuyển hóa sinh học các độc chất trong cơ thể.  Đặc biệt sự suy yếu của gan sẽ gây ảnh hưởng  lớn tới khả năng chuyển hóa sinh học vì đây là ... CÁC YếU Tố ảNH HƯởNG ĐếN Sự                        CHUYểN HOÁ SINH  HọC Khả năng của sự chuyển hóa sinh học phát triển  và đạt đỉnh ở tuổi thanh niên và trung niên. Khi  ở tuổi từ 65 trở đi khả năng này bị giảm sút do  sự thiếu vắng đi của một số enzym  Sự khác biệt về giới tính cũng có khả năng ảnh  hưởng đến sự chuyển hóa sinh học và có lẽ có sự  liên quan tới nồng độ các enzym, mức độ các  hoocmon và  các protein gắn kết... nước tiểu, bao gồm ion kali, ion hydro và một số xenobiotic Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG  TIểU   Các độc chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa có khối lượng  phân tử nhỏ và phân cực sẽ đi vào nước tiểu ở giai đoạn  lọc tiểu cầu thận.  Sau đó, nếu không bị tái hấp thụ, sẽ  được đào thải theo nước tiểu  Các độc chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa có khối lượng  phân tử lớn, đặc biệt là một số độc chất gắn kết với  protein và sản phẩm chuyển hóa pha II sẽ được đào thải ở ... hồng cầu…) nằm lại trong mao mạch và không trở thành một phần của dịch lọc (Ở người lớn, lượng dịch lọc tiểu cầu thận là 125ml/phút hay 180 l/ngày lượng máu qua thận là 40 0ml/100g/phút và thận nhận khoảng ¼ lượng máu qua tim ) QUÁ TRÌNH SảN XUấT NƯớC  TIểU  (2) Tái hấp thụ:  Xảy ra trong ống thận cuộn gần Phần lớn lượng nước bị mất khi lọc tiểu cầu sẽ đi vào máu  lại.  Cơ  chế  tái  hấp  thụ  là  sự ... Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG  PHÂN  Các xenobiotic, vào cơ thể do ăn uống, sẽ:  không bị hấp thụ và đào thải theo phân ⇒ trường hợp  này ít gây hại  bị hấp thụ và đi vào hệ thống tuần hoàn ⇒ thường  được phân bố lưu trữ rồi mới đào thải theo nhiều con  đường khác nhau Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG PHÂN    Các độc chất hoặc những sản phẩm chuyển hóa của  chúng, khi được bài tiết theo đường phân, có thể đi  vào phân theo hai đường: sự bài tiết ruột và sự bài ... thải kim loại bao gồm, cadmi, đồng, sắt, chì, nickel và kẽm.trong  điều kiện làm công việc nặng thì sự đào thải theo con đường mồ hôi  là rất đáng kể  Nhớ lại: tổng lượng nước cơ thể mất trong một ngày là 2 ,4 lít.   Trong đó, nước tiểu ( 140 0ml), thở ra (350ml), qua da (350ml), qua  ruột (200ml) và mồ hôi (100ml) Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG KHÁC        Sữa:  Sự đào thải theo đường này chịu ảnh hưởng của tính chất  của xenobiotic , lưu lượng máu đến ngực và lượng sua sản xuất... nhanh  chóng  được  hấp  thu  qua  dạ  dày  và  ruột  sau  đó  etanol  nhanh  chóng  đi  vào  hệ  tuần  hoàn  và đi vào các mô não, thận, gan và phổi.   Khoảng 90% etanol trải qua sự chuyển hoá sinh  học trong  gan  để  tạo  thành  aldehyd  và  acetat.  10%  còn  lại  không  thay  đổi  được  đào  thải  thông  qua đường tiểu hoặc hô hấp  Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG KHÁC o Nước miếng: Ba cặp tuyến nước bọt sản xuất khoảng 1,5 lít nước  . a s n ph m so v i ch t ủ ả ẩ ớ ấ mẹ  Ph n ng pha I th ng là ả ứ ườ các ph n ng:ả ứ - Oxy hóa - Kh hóaử - Th y phânủ CÁC PH N NG PHA IIả ứ  Ph n ng pha II là các ả ứ ph n ng k t h p, trong. trong việc thực hiện các phản ứng chuyển hóa sinh học. Cao: gan (hơn 40 0 loại vi khuẩn đường ruột có lẽ cũng có khả năng chuyển hóa sinh học các xenobiotic không kém gì gan) Trung bình: ruột,. (biological half-life) T1/2 ờ ả ọ r t h u ích khi thi t l p kho ng th i gian ‘an toàn’ ấ ữ ế ậ ả ờ khi ti p xúc v i m t đ c ch tế ớ ộ ộ ấ CÁC PH N NG CHUY N HOÁ SINH ả ứ ể H Cọ Phần lớn các độc chất