Ảnh hưởng kiểm sốt đường huyết tích cực nguy tim mạch người bệnh đái tháo đường type CÁC BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU CỦA BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bệnh đái tháo đường týp có nhóm biến chứng biến chứng mạch máu lớn (mà thực chất bệnh tim mạch xơ vữa động mạch bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não bệnh động mạch ngoại vi) biến chứng vi mạch (bệnh thận, bệnh lý võng mạc thần kinh đái tháo đường) Nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy có mối liên quan chặt chẽ tần suất biến chứng mạch máu với mức tăng đường huyết thể qua trị số HbA1c: Ứng mức tăng 1% HbA1c, nguy biến chứng mạch máu lớn tăng 18%, nguy tử vong tăng 12-14% nguy bệnh lý võng mạc suy thận tăng 37% (sau hiệu chỉnh với yếu tố nguy khác) 13 Xuất phát từ ghi nhận này, y giới hy vọng kiểm soát tốt đường huyết người bệnh đái tháo đường týp giảm nguy tử vong biến chứng mạch máu Tuy nhiên nghiên cứu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) công bố cuối thập niên 1990 cho thấy kiểm soát đường huyết chặt chẽ mang lại hiệu khơng hồn tồn mong đợi Trong nghiên cứu này, kiểm sốt đường huyết chặt chẽ khơng giảm tử vong biến chứng mạch máu lớn mà giảm có ý nghĩa tần suất biến chứng vi mạch (bệnh lý võng mạc albumin niệu) riêng nhóm bệnh nhân thừa cân/béo phì kiểm sốt đường huyết chặt chẽ metformin giảm nguy tử vong nhồi máu tim 4,5 Dựa vào kết nghiên cứu UKPDS số nghiên cứu khác có qui mô nhỏ hơn, Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) lẫn Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation) khuyến cáo kiểm soát tốt đường huyết người bệnh đái tháo đường, chủ yếu nhằm giảm biến chứng vi mạch Tuy nhiên tổ chức có khác biệt mục tiêu HbA1c cần đạt Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, mục tiêu HbA1c cần đạt < 7%, cịn theo Liên đồn Đái tháo đường Quốc tế mục tiêu < 6,5% 6,7 Từ kết UKPDS công bố đến 10 năm trôi qua Trong khoảng thời gian liệu pháp hạ đường huyết có nhiều thay đổi với xuất nhiều thuốc hạ đường huyết Một câu hỏi số nhà nghiên cứu đặt liệu kiểm soát đường huyết cách thật tích cực với thuốc hạ đường huyết lưu hành có giảm nguy tử vong biến chứng mạch máu lớn hay không Kết nghiên cứu lớn công bố ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) cung cấp thông tin quan trọng giúp trả lời câu hỏi NGHIÊN CỨU ADVANCE ADVANCE thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đa trung tâm tiến hành 20 quốc gia Châu Âu, Châu Á, Úc Bắc Mỹ ADVANCE có mục tiêu Mục tiêu thứ đánh giá lợi ích việc hạ huyết áp cách thường qui (bất kể mức huyết áp ban đầu) phối hợp perindopril-indapamide liều cố định bệnh nhân đái tháo đường týp Mục tiêu thứ đánh giá lợi ích việc kiểm sốt đường huyết tích cực (so với kiểm sốt đường huyết qui ước) bệnh nhân đái tháo đường týp Bệnh nhân tuyển vào ADVANCE người chẩn đoán đái tháo đường týp kể từ năm 30 tuổi hơn, tuổi 55 có tiền sử bệnh mạch máu lớn (nhồi máu tim nhập viện đau thắt ngực khơng ổn định, đột quị nhập viện thiếu máu não thoáng qua, tái tưới máu mạch vành mạch ngoại vi đoạn chi nguyên nhân mạch máu) biến chứng vi mạch (albumin niệu, tổn thương võng mạc) có yếu tố nguy tim mạch Tiêu chí đánh giá phối hợp biến cố mạch máu lớn biến cố vi mạch Các biến cố mạch máu lớn gồm chết nguyên nhân tim mạch, nhồi máu tim không chết đột quị không chết Các biến cố vi mạch gồm bệnh thận xuất tăng nặng (xuất albumin niệu lượng lớn, creatinin huyết tăng gấp 2, phải điều trị thay thận liên tục chết bệnh thận) tổn thương võng mạc (bệnh võng mạc tăng sinh, phù gai thị, mù liên quan với đái tháo đường phải dùng liệu pháp quang đông) Bệnh nhân cho dùng phối hợp cố định perindopril mg indapamide 0,625 mg/ngày tuần Sau tuần "tập dượt", người dung nạp thuốc tuân trị tốt phân ngẫu nhiên vào nhóm : Nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực hạ huyết áp cách thường qui, nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực khơng hạ huyết áp thường qui, nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước hạ huyết áp cách thường qui, nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước khơng hạ huyết áp thường qui Việc hạ huyết áp cách thường qui thực với phối hợp perindopril-indapamide (liều tăng dần từ mg + 0,625 mg lên mg + 1,25 mg) Việc kiểm sốt đường huyết tích cực thực với gliclazide MR (liều tăng dần từ 30 mg lên 120 mg/ngày), phối hợp với metformin, thiazolidinedione, acarbose insulin để đạt HbA1c £ 6,5% (Ở bệnh nhân kiểm soát đường huyết qui ước, mục tiêu HbA1c cần đạt tùy thuộc vào hướng dẫn chỗ) Tổng cộng có 11.140 bệnh nhân tuyển vào nghiên cứu Tuổi trung bình bệnh nhân 66, nữ chiếm tỉ lệ 43% Nhánh nghiên cứu đánh giá lợi ích việc hạ huyết áp thường qui công bố năm 2007 cho thấy hạ huyết áp cách thường qui phối hợp perindopril-indapamide giảm có ý nghĩa biến cố thuộc tiêu chí đánh giá (mức giảm 9%, p = 0,04), tử vong tim mạch (mức giảm 18%, p = 0,03) tử vong nguyên nhân (mức giảm 14%, p = 0,03) Nhánh nghiên cứu đánh giá lợi ích việc kiểm sốt đường huyết tích cực công bố tháng 6/2008 Thời gian theo dõi trung vị năm Vào lúc chấm dứt nghiên cứu 93,7% bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 84,4% bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước có dùng thuốc hạ đường huyết uống, 40,5% bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 24,1% bệnh nhân nhóm kiểm soát đường huyết qui ước điều trị insulin Vào cuối nghiên cứu mức HbA1c trung bình giảm xuống 6,5% nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 7,3% nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước (khác biệt có ý nghĩa với p < 0,001) (hình 1) Hình 1: Thay đổi HbA1c theo thời gian nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước (Standard control) nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực (Intensive control) (nghiên cứu ADVANCE) Kết nhánh nghiên cứu cho thấy kiểm sốt đường huyết tích cực giảm có ý nghĩa phối hợp biến cố thuộc tiêu chí đánh giá (mức giảm 10%, p = 0,01) Tuy nhiên phân tích theo thành phần tiêu chí đánh giá cho thấy kiểm sốt đường huyết tích cực giảm có ý nghĩa biến cố vi mạch (chủ yếu giảm bệnh thận mắc tăng nặng) không giảm biến cố mạch máu lớn, tử vong tim mạch tử vong nguyên nhân (bảng 1) Bảng 1: Tần suất (%) biến cố nhóm (nghiên cứu ADVANCE) Kiểm sốt Kiểm sốt Mức giảm nguy đường huyết tích đường huyết qui cực ước (n = 5571) (KTC (n = 5569) Phối hợp biến cố 18,1 mạch máu lớn vi % 20,0 95%) 10 (2 đến 18) mạch Biến cố mạch máu 10,0 10,6 (-6 đến 16) lớn NMCT không chết 2,7 2,8 (-23 đến 22) Đột quị không chết 3,8 3,8 -2 (-24 đến 15) Chết tim mạch 4,5 5,2 12 (-4 đến 26) Biến cố vi mạch 9.4 10,9 14 (3 đến 23) Bệnh thận 4,1 5,2 21 (7 đến 34) võng 6,0 6,3 (-10 đến 18) Tổn thương mạc NGHIÊN CỨU ACCORD ACCORD thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đa trung tâm tiến hành Hoa Kỳ Canada 10 Mục tiêu ACCORD xác định liệu hạ đường huyết tích cực có giảm biến cố tim mạch người bệnh đái tháo đường týp có bệnh tim mạch yếu tố nguy tim mạch hay không Bệnh nhân tuyển vào ACCORD người bệnh đái tháo đường týp có HbA1c ³ 7,5% tuổi 40-79 kèm bệnh tim mạch tuổi 55-79 kèm albumin niệu, phì đại thất trái yếu tố nguy tim mạch (rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, hút thuốc béo phì) Tiêu chuẩn loại trừ thường xuyên bị hạ đường huyết nặng, không muốn tự theo dõi đường huyết tiêm insulin nhà, BMI > 45 kg/m2 creatinin huyết > 1,5 mg/dl Bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhóm, nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực (mục tiêu HbA1c < 6%) nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước (mục tiêu HbA1c khoảng 7,0-7,9%) Tất thuốc có mặt thị trường phép dùng Tiêu chí đánh giá phối hợp biến cố nhồi máu tim không chết, đột quị không chết chết nguyên nhân tim mạch Tiêu chí đánh giá phụ tử vong nguyên nhân Tổng cộng có 10.251 bệnh nhân tuyển vào nghiên cứu Tuổi trung bình bệnh nhân 62,2, nữ chiếm tỉ lệ 38% Sau năm HbA1c nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực hạ xuống 6,4% nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước hạ xuống 7,5% Mức HbA1c trì đến cuối nghiên cứu Tỉ lệ dùng loại thuốc hạ đường huyết nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực cao so với tỉ lệ nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước : Tỉ lệ dùng metformin 94,7% 86,9%, tỉ lệ dùng thuốc kích thích tiết insulin (sulphonylurea, glinide) 88,6% 73,8%, tỉ lệ dùng thiazolidinedione 91,7% 58,3%, tỉ lệ dùng thuốc ức chế a-glucosidase 23,2% 5,1%, tỉ lệ dùng incretin 17,8% 4,9%, tỉ lệ dùng insulin 77,3% 55,4% Trong nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực có 52% bệnh nhân phải dùng thuốc 10,3% bệnh nhân phải dùng 4-5 thuốc phối hợp với insulin Trong nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước tỉ lệ tương ứng 16,3% 1,3% Kết ACCORD cho thấy số biến cố thuộc tiêu chí đánh giá nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 352 nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước 371 (khác biệt khơng có ý nghĩa với p = 0,16) Một điều bất ngờ số ca tử vong nguyên nhân nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực nhiều có ý nghĩa so với nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước (257 ca so với 203 ca, p = 0,04) (hình 2) Sự việc tử vong nguyên nhân nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực tăng cao khiến tác giả ACCORD dừng nghiên cứu sớm trước thời hạn dự kiến (thời gian theo dõi trung bình 3,5 năm) Hình 2: Tần suất dồn tử vong ngun nhân nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực (Intensive therapy) nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước (Standard therapy) (nghiên cứu ACCORD) Theo ghi nhận tác giả, tần suất hạ đường huyết nặng phải chăm sóc y tế 10,5% nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 3,5% nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (p < 0,001), tần suất tăng cân 10 kg 27,8% nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 14,1% nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (p < 0,001) Kết ACCORD ADVANCE giống chỗ kiểm soát đường huyết tích cực khơng giảm biến cố mạch máu lớn Tuy nhiên ADVANCE kiểm sốt đường huyết tích cực khơng có ảnh hưởng tử vong, cịn ACCORD kiểm sốt đường huyết tích cực lại tăng tử vong Vì kết nghiên cứu lại khác ? Trong bình luận kết ADVANCE ACCORD đăng số báo The New England Journal of Medicine với báo cơng bố nghiên cứu có nêu lên số nhận xét sau : (1) Trong ACCORD đường huyết nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực giảm xuống nhanh (HbA1c giảm 1,4% sau tháng), ADVANCE đường huyết nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực giảm chậm (HbA1c giảm 0,5% sau tháng 0,6% sau 12 tháng) 11; (2) Trong ACCORD nguyên nhân tử vong số ca thuộc nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực khơng thể loại trừ hạ đường huyết nặng 12 ; (3) Thiazolidinedione insulin dùng nhiều ACCORD không nhiều ADVANCE (bảng 2) ; (4) Bệnh nhân thuộc nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực ACCORD tăng cân rõ rệt so với bệnh nhân ADVANCE (bảng 2) Bảng 2: Một số khác biệt nghiên cứu ACCORD ADVANCE ACCORD ADVANCE Tuổi trung bình (năm) 62 66 HbA1c ban đầu (%) 8,1 7,2 77 so với 41 so với Tỉ lệ % dùng thuốc vào cuối nghiên cứu (kiểm sốt tích cực so với kiểm soát qui ước) Insulin 55 Metformin 24 95 so với 74 so với 87 Sulphonylurea glinide 67 87 so với 74 Thiazolidinedione 94 so với 62 92 so với 58 Tăng cân (kg) 17 so với 11 3,5 so với 0,4 0,0 so với 1,0 Liệu điểm nêu có liên quan với tăng tử vong ghi nhận ACCORD hay không câu hỏi chưa có lời giải đáp NGHIÊN CỨU VADT VADT thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực 1791 cựu chiến binh Hoa Kỳ bệnh đái tháo đường týp 2, kéo dài năm Bệnh nhân có tuổi trung bình 60, nam giới chiếm tỉ lệ 97%, HbA1c khởi điểm 9,5% Bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhóm, nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực (mục tiêu HbA1c < 7%) nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước Bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực dùng nhiều thuốc hạ đường huyết (cả insulin lẫn thuốc uống) so với bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước Tỉ lệ dùng insulin 90% nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 74% nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước Tỉ lệ dùng rosiglitazone vào năm thứ 72% nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 62% nhóm kiểm soát đường huyết qui ước Kết VADT vừa công bố Hội nghị khoa học thường niên lần 68 Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ tổ chức San Francisco (California) tháng 6/2008 Kết VADT cho thấy HbA1c nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực giảm xuống 6,9% nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước giảm xuống 8,4% Tần suất biến cố tim mạch nặng nhóm khơng khác biệt có ý nghĩa 13 Có điểm đáng lưu ý số biến cố tim mạch nặng thực tế nhiều so với số dự đốn ban đầu : có 263 biến cố tim mạch nặng nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước 231 biến cố tim mạch nặng nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực (Theo dự đốn ban đầu, tổng số biến cố tim mạch nặng từ 650 đến 700) Các tác giả VADT giải thích điều bệnh nhân nghiên cứu kiểm soát tốt yếu tố nguy khác tăng đường huyết (kiểm soát huyết áp, hạ LDL nâng HDL, dùng aspirin thay đổi lối sống tích cực : ăn kiêng, vận động thể lực thường xuyên, bỏ thuốc lá) LÀM CÁCH NÀO ĐỂ GIẢM NGUY CƠ TIM MẠCH CỦA NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP ? Trong nghiên cứu ADVANCE, ACCORD VADT, kiểm soát đường huyết thật tích cực cho bệnh nhân đái tháo đường týp thuốc hạ đường huyết lưu hành không giảm tử vong biến chứng mạch máu lớn Chỉ riêng nghiên cứu ADVANCE kiểm soát đường huyết tích cực giảm biến chứng vi mạch, chủ yếu bệnh thận Như vậy, có nghiên cứu UKPDS cho thấy hạ đường huyết metformin giảm nguy tử vong biến chứng mạch máu lớn người bệnh đái tháo đường týp thừa cân Theo khuyến cáo 2008 Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, mục tiêu HbA1c cần đạt điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp < 7% Khuyến cáo nêu rõ chấp nhận mức HbA1c cao bệnh nhân có tiền sử hạ đường huyết nặng, bệnh nhân khơng cịn sống lâu, trẻ em, người có nhiều bệnh kèm theo người có bệnh đái tháo đường từ lâu biến chứng vi mạch tối thiểu ổn định Kết nghiên cứu ADVANCE, ACCORD VADT khẳng định giá trị khuyến cáo Hiện khơng có chứng lợi ích việc hạ HbA1c xuống thấp mức đưa (< 6,5% < 6%) Từ kết ADVANCE, ACCORD VADT rút kết luận điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2, người thầy thuốc không nên chăm vào việc kiểm soát đường huyết mà quên việc kiểm soát yếu tố nguy khác Cũng cần nhắc lại lợi ích việc can thiệp lúc lên nhiều yếu tố nguy (chế độ ăn chất béo, vận động thể lực thường xuyên, ngưng thuốc lá, dùng thuốc ức chế men chuyển chẹn thụ thể angiotensin để kiểm soát huyết áp, dùng aspirin statin) bệnh nhân đái tháo đường týp chứng minh cách thuyết phục nghiên cứu Steno-2 công bố từ năm 2003 14 Một số người xem kết âm tính nghiên cứu ADVANCE, ACCORD VADT "tin xấu" (bad news) y giới Dù tin xấu hay không, kết nghiên cứu chứng cập nhật vô quan trọng góp phần xây dựng kế hoạch chăm sóc tối ưu bệnh nhân đái tháo đường týp  ... định liệu hạ đường huyết tích cực có giảm biến cố tim mạch người bệnh đái tháo đường týp có bệnh tim mạch yếu tố nguy tim mạch hay không Bệnh nhân tuyển vào ACCORD người bệnh đái tháo đường týp... 93,7% bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 84,4% bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết qui ước có dùng thuốc hạ đường huyết uống, 40,5% bệnh nhân nhóm kiểm sốt đường huyết tích cực 24 ,1% bệnh. .. bệnh nhân đái tháo đường týp Mục tiêu thứ đánh giá lợi ích việc kiểm sốt đường huyết tích cực (so với kiểm sốt đường huyết qui ước) bệnh nhân đái tháo đường týp Bệnh nhân tuyển vào ADVANCE người