Chương 10. TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ I.Khái niệm 1. Tương tác, tương kỵ. Trong một dạng thuốc, nếu phối hợp hai hoặc nhiều dược chất với một hoặc nhiều tá dược, ở những điều kiện nhất định, nếu có sự thay đổi ít nhiều hay hoàn toàn về tính chất vật lý, hoá học hoặc dược lý làm cho chế phẩm không đạt chất lượng về các mặt: Tính bền vững, tính đồng nhất, giảm hoặc không có hiệu lực điều trị được coi là tương kỵ. Tương kỵ thường xảy ra trong một thời gian ngắn, có khi tức thì. Tương tác thường xảy ra chậm hơn, kết quả của tương tác có thể trở thành tương kỵ. 2. Nguyên nhân - Người có ý tưởng về công thức cho một dạng thuốc chỉ chú ý tới việc phối hợp nhiều dược chất, nhằm mục tiêu điều trị mà không chú ý tới tính chất lý học, hoá học của dược chất, tá dược một cách đầy đủ vì vậy có thể dẫn đến tương tác giữa dược chất với tá dược, giữa các dược chất hoặc giữa các tá dược với nhau. - Người pha chế không theo đúng quy trình sản xuất gốc và các quy trình thao tác chuẩn. - Sử dụng thuốc không theo đúng hướng dẫn. 3. Kết quả của tương tác, tương kỵ. Sản phẩm không đảm bảo chất lượng, cụ thể là không đạt các chỉ tiêu: Tinh khiết, an toàn và hiệu quả. 4. Các loại tương kỵ thường gặp. - Vật lý - Hoá học - Dược lý II. MỘT SỐ NGUYÊN TẮC VÀ BIỆN PHÁP HAY ĐƯỢC ÁP DỤNG ĐỂ KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ Nguyên tắc chung: Các biện pháp khắc phục phải không làm thay đổi tác dụng dược lý của chế phẩm, trái lại phải đảm bảo hiệu quả điều trị như mong muốn. Tuỳ theo từng trường hợp cụ thể, có thể vận dụng các phương pháp chung sau đây: - Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp các dược chất cũng như tá dược một cách hợp lý nhất. - Thay đổi dược chất hoặc chất phụ, tá dược, dung môi trong đơn thuốc hoặc công thức mà các thành phần này là nguyên nhân dẫn đến tương kỵ. - Bỏ bớt một số thành phần trong đơn thuốc hoặc công thức không có vai trò gì đặc biệt, lại có thể gây tương kỵ, hoặc khó khăn trong khi pha chế, sản xuất. - Sử dụng thêm các chất phụ, dung môi, tá dược không ghi trong đơn thuốc, công thức, nhằm tránh các tương kỵ có thể xảy ra. - Sử dụng các chất trung gian hoà tan hoặc chất làm tăng độ tan trong các dung dịch thuốc khi không thể hoà tan bình thường được. - Thêm các chất làm tăng tính thấm trong trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch hoặc trong thành phần hỗn dịch không có chất gây thấm. - Thêm các chất nhũ hoá tỏng trường hợp cần chuyển dạng thuốc từ dung dịch sang nhũ tương hoặc trong thành phần của nhũ tương không có hoặc thiếu các chất nhũ hoá. - Thêm chất trơ để bao bọc, ngăn cách các dược chất rắn có thể xảy ra tương kỵ trong dạng thuốc bột. - Thêm acid hoặc kiềm để điều chỉnh pH của dung dịch nhằm ổn định, hạn chế các phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử có thể xảy ra tương kỵ. Vấn đề này thường được đề cập ngay từ khi thiết kế công thức. Tuy nhiên trong quá trình sản xuất vẫn cần phải lưu ý vì nguồn gốc dược chất, chất phụ và dung môi sử dụng không hẳn đã có cùng nguồn gốc và được kiểm soát chặt chẽ. Một thay đổi nhỏ về pH có thể dẫn đến nhiều tương tác bất lợi. Có thể thấy dõ điều này khi pha chế các thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, các vitamin,… các thuốc nhỏ mắt như: Atropin, homatropin, kẽm sulfat,… - Thêm các chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hoá khử có thể xảy ra làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm hoặc mất tác dụng. Chẳng hạn như với thuốc tiêm adrenalin, apomorphin, vitamin C, các thuốc nhỏ mắt như sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri phosphat… - Thêm các chất sát khuẩn và chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn quá trình phát triển của các vi cơ, hạn chế tương kỵ do những nhân tố mới phát sinh trong quá trình sản xuất, bảo quản. Đặc biệt cần chú ý tới các dạng thuốc như dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi, nhỏ mắt, gel,… - Nếu trong trường hợp không thể áp dụng được 4 trường hợp khắc phục như trên, có thể dùng biện pháp pha chế, hoặc đóng gói riêng từng hợp chất gây tương kỵ, hướng dẫn cách dùng cho đúng. - Cuối cùng, nếu như mọi biện pháp đều không khắc phục được, hoặc điều kiện sản xuất, bảo quản không đảm bảo rằng tương kỵ đã được giải quyết thì cần sửa chữa đơn thuốc với sự đồng óy của người kê đơn hoặc thay đổi công thức, thành phần dạng thuốc với sự thoả thuận của người, đơn vị thiết kế công thức. III. Một số tương tác, tương kỵ hay gặp trong bào chế. 1. Tương kỵ vật lý Dạng thuốc lỏng. Hay gặp hiện tượng dược chất không hoà tan hết hay bị kết tủa. a. Do phối hợp dược chất với dung môi và tá dược không phù hợp. Các dược chất ít tan hay không trong dung môi là nước: tinh dầu, menthol, long não, các sulphamid dạng acid, các chất chống viêm phi steroid Phối hợp các dược chất tan trong dung môi phân cực như các ancaloid trong dầu Sử dụng nông độ dược chất quá cao vượt quá độ tan như natri diclofenac, elixir paracetamol… Trong thành phần có nhiền dược chất tan được trong dung môi nhưng tổng lượng dược chất tan vượt quá nồng độ bão hoà hay gặp trong các đơn potio Biện pháp khắc phục hiện tượng tương kỵ vật lý trong chất lỏng như đã nêu ở phần phương pháp chung , tuy nhiên tuỷ theo trường hợp cụ thể, dựa trên cơ sở lý thuyết và thực tế để giải quyết như: Sử dụng dung môi hỗn hợp: Ví như pha dung dịch tiêm natri phenobarbital trong dung môi là nước. Độ tan của natri phenobarbital trong nước là 1/3. Nhưng thuốc này dẽ bị thuỷ phân khi tiết trùng, bảo quản sau 4 tuần nồng độ dược chất đã giảm đi 7% nên hiệu que điều trị cũng giảm theo. Để khắc phục hiện tương trên, người ta sử dụng dung môi hỗn dịch vợi một tỷ lệ thích hợp propylen glycol hay propylen glycon và alcol ethylic. Trong các hỗn dịch dung môi trên sự thuỷ phân của natri phenobarbital xẩy ra chậm hơn, chế phẩm giữ được hiệu quả điều trị trong thời gian bảo quản. Sử dụng chất điện hoạt làm tăng độ tan Pha dung dich polyvitamin uống hay tiêm Sử dụng các chất làm tăng độ tan khác. Pha dung dịch tiêm calci gluconat 10% . Thêm các chất làm tăng tính thấm Điều chỉnh pH nhằm ổn định, hạn chế các phản ứng thuỷ phân, oxy hoá khử. Sản xuất các ancaloid tiêm, nhỏ mắt Sử dụng các chất chống oxy hoá - Sử dụng các chất sát khuẩn, chống nấm mốc b. Do các chất keo bị ngưng kết hay đông vón Do trong đơn thuốc chứa dược chất ở thể keo hay tá dược thể keo nếu có chất điện giải với nồng độ cao sẽ gây tương kỵ làm đông vón dược chất hay tá dược. Trường hợp này chỉ cần thay thế chất điện giải mạnh bằng một chất phụ hay tá dược thích hợp. Pha protacgol 3% trong nước sinh lý 0,9% sẽ bị tủa nhưng pha trong nước cất pha tiêm sẽ tót hơn do thuốc không bị tủa. 2. Dạng thuốc rắn (cốm, bột, viên nén, viên nang) Chủ yếu là tương kỵ vật lý. Có tương kỵ vật lý trong dạng bột, thuốc sẽ chuyển từ thể bột tơi khô sang dạng ẩm ướt, nhão hay đóng bánh. Có 3 nguyên nhân dẫn đến hiện tượng trên. Do trong thành phần có dược chất háo ẩm mạnh lại gặp điều kiện môi trường thuận lợi khi bào chế, Do các dược chất kết tinh ngậm nhiều phân tử nước Do các dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão hay lỏng ở nhiệt độ thường: Khi phối hợp 2 chất rắn với nhau theo một tỷ lệ nhất định, có trường bhợp tạo một hỗn hợp mới có độ nóng chảy thấp hơn của tưngd thành phần. 3. Tương kỵ hoá học a. Phản ứng trao đổi: Xuất hiện vẩn đục , kết tửa trong dung dịch do + Phản ứng trao đổi ion. Khi phối hợp các muối tan có các kim loại kiềm thổ: Ca, Mg…với các muối tan khác carbonat, sulphat, phosphat. Cách khắc phục: - Tăng thêm lượng dung môi một cách thích hợp để hoà tan hợp chất mới tạo thành do ơhản ứng trao đổi - Thay thế một trong số các dược chất có thể tham gia vào phản ứng trao đổibằng các dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự nhưng không gây tương kỵ - Nếu không áp dụng được 2 biện pháp trên nên chế thành 2 dung dịch rtiêng để đảm bảo hiệu quả điều trị + Phản ứng trao đổi phân tử. Gặp khi thiết lập công thức phối hợp các muối kiềm của acid hữu cơ yếu: acid barbituric, benzoic, salicylic, kháng sing có tính acid, chế phẩm màu mang tính acid …vơia các acid mạnh: boric, hydrocloric, sulfuric… Có thể khắc phục: điều chỉnh pH hay thay thế dược chất có tính acid bằng một dược chất khác trung tính có tác dụng dược lý tương tự b. Phản ứng kết hợp: Thuốc cũng bị vẩn đục hay kết tủa. Gặp khi phối hợp tanin hay chế phẩm bào chế có nhiều tanin (cao thuốc, cồn thuốc, siro thuốc chế từ dược liệu giầu tanin như kola, búp ổi, vỏ măng cụt….) với các nhóm dược chất: các muối ancaloid, glycozid, muối chứa ion kim loại kiềm thổ Biện pháp khắc phục: acid hoá môi trường với các acid thích hợp. Các tanat ancaloid, tanat glycozid tan trong môi trường alcol ethylic, hay glycerin. c. Do quá trình oxy hoá khử Do phối hợp trong cùng mọt chế phẩm các chất có khả năng oxy hoá với các chất khử hay dược chất dế bị oxy hoá do tá dược và môi trường. Qúa trình xẩy ra có thể nhanh chóng hay từ từ nên sẽ làm thay đổi tính chất của chế phẩm . Biện pháp khắc phục: Tránh sự tiếp súc trực tiếp giữa 2 dược chất, hay dược chất với tá dược có tính khử với dược chất hay tá dược dễ bị oxy hoá và ngược lại. Thay thế các hợp phần trong đơn hay công thức có khả năng gây tương kỵ Đưa thêm vào thành phần chất có khả năng chống oxy hoá không có tác dụng dược lý riêng Áp dụng các biện pháp kỹ thuật mới nhằm hạn chế tới mức tối đa quá trình oxy hoá khử d. Phản ứng thuỷ phân. Phản ứng thuỷ phân trong dược chất có thể kéo theo cơ chế ion hay phân tử trong điều kiện nhất định, nhất là khi gặp nước, hơi nước, môi trường kiềm, các mem làm chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, hay bị vẩn đục, kết tủa và hoá học, giảm nồng độ thuốc, tăng các sản phẩm của phản ứng thuỷ phân. . thích hợp propylen glycol hay propylen glycon và alcol ethylic. Trong các hỗn dịch dung môi trên sự thuỷ phân của natri phenobarbital x y ra chậm hơn, chế phẩm giữ được hiệu quả điều trị trong. khiết, an toàn và hiệu quả. 4. Các loại tương kỵ thường gặp. - Vật lý - Hoá học - Dược lý II. MỘT SỐ NGUYÊN TẮC VÀ BIỆN PHÁP HAY ĐƯỢC ÁP DỤNG ĐỂ KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ Nguyên tắc chung:. th y dõ điều n y khi pha chế các thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, các vitamin,… các thuốc nhỏ mắt như: Atropin, homatropin, kẽm sulfat,… - Thêm các chất chống oxy hoá nhằm hạn chế