CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH (Kỳ 2) II. CÁC AMINE SINH HỌC Có 6 chất Amine - sinh học là: 1. Dopamin 2. Epinephrine 3. Norepinephrrine (3 chất này cũng được tổng hợp bởi 1 tiền chất là tyrosine và được gọi là nhóm catecholamine). 4. Serotonine 5. Acetylcholine 6. Histamine. Các enzyme cần thiết cho sự tổng hợp các amine sinh học lại được tổng hợp ở thân tế bào thần kinh sau đó đưa xuống các sợi trục. Như vậy thực chất việc tạo ra các chất dẫn truyền thần kinh này là ở tại nơi sẽ giải phóng ra chúng và trữ lượng các amine sinh học luôn được đền bù nhanh chóng (các peptide thần kinh lại được tổng hợp ở thân tế bào sau đó mới được vận chuyển xuống các mạt đoạt sợi trục). 1. Dopamine: a. Các hệ thống dopaminergic của hệ thần kinh trung ương: Có 3 hệ thống dopaminergic quan trọng nhất trong các hoạt động tâm thần là: Hệ thống nhân đen thể vân, hệ thống trung não hồi viền và hệ thống u phễu. - Hệ thống nhân đen thể vân (Nigrostriatal trart) phóng chiếu từ các tế bào ở nhân đen (substantial nigra) để tới thể vân (coppus striatum). Khi các receptor dopamine ở các mạt đoạn của hệ thống này bị khoá bởi các thuốc chống loạn thần cổ điển sẽ gây ra tác dụng phụ giống parkinson. Trong bệnh parkinson hệ nhân đen thể vân bị thoái hoá gây ra các triệu chứng về vận động. Người ta thấy có 1 mối liên quan rõ rệt giữa bệnh parkinson và trầm cảm. Hệ thống nhân đen thể vân có thể còn liên quan đến việc kiểm soát cảm xúc. - Hệ thống trung não hồi viền, trung với vỏ não: Phóng chiếu từ các thân tế bào ở vùng trần trung não (ventoal tegmentalarca - VTA) nằm sát ngay gần nhân đen, để tới gần hết các vùng vỏ não thuỳ trái và hệ viền. Hệ thống này có thể liên quan đến hệ quả điều trị của thuốc chống loạn thần. - Hệ thống u - phễu: Thân tế bào nằm ở vùng các hạt nhân (arcuate nucleus) và khu vực xung quanh não thất ở dưới đồi, phóng chiếm đến vùng phễu và thuỳ trước tuyến yên. Các bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần có thể bị bài tiết prolactin, vì các receptor dopamine trong hệ thống này sẽ bị khoá làm tăng ức chế tác dụng của dopamine. b. Synapse hệ paminergic: Mạt đoạn sợi trục hệ dopaminergic là nơi tổng hợp ra dopamine từ acid amin tiền chất tyrosine. Quá trình tổng hợp này có vai trò của Tyrosine hydroxylase với sự điều hoà của các proteinkinases và protein phosphatases. Một khi dopamine được tổng hợp, chúng sẽ được đưa vào các túi dự trữ trong synapse và sau đó được giải phóng ra khe synapse khi có sự khử cực màng tế bào mạt đoạn sợi trục thần kinh. Tại synapse, dopamine sẽ đi theo 2 con đường chính: thứ nhất dopamine sẽ được tái hấp thu trở lại neuron trước synapse và sau được giải phóng tiếp sau đó. Thứ hai, dopamine sẽ bị chuyển hoá. Có 2 men tham gia vào quá trình chuyển hoá này là monoamine oxidase (MAO) ở trong neuron và catechol - o - methyl transferase (COMT) ở khe synapse. Khi dopamine bị chuyển hoá bởi COMT ở ngoài tế bào, các sản phẩm chuyển hoá này sẽ được tái hấp thu trở lại và neuron và được chuyển hoá tiếp bởi MAO. (Có 2 loại MAO là MAOA và MAOB - MAOB là men chuyển hoá chọn lọc dopamine). Chất chuyển hoá đầu tiên của Dopamine là Homovanilic acid (HVA), người ta có thể nghiên cứu nồng độ HVA trong dịch não tuỷ, trong máu hay nước tiểu để đánh giá hoạt động dopamine trong hệ thống thần kinh trung ương. c. Các receptor hệ dopaminergic: Có 5 loại Receptor dopamine và có thể chia làm 2 nhóm. Nhóm 1 gồm các receptor D 1 và D 5 , có tác dụng kích thích việc tạo ra AMP vòng. Receptor D 5 có ái lực với Dopamine mạnh hơn receptor D 1 . Nhóm 2 gồm các receptor D 2 , D 3 và D 4 . D 2 có tác động ức chế tạo ra AMP vòng (D 3 và D 4 cũng có tác dụng tương tự). D 2 được phân bố tập trung ở nucleus accumbens và một số vùng khác nữa. Receptor D 4 được thấy tập trung ở vùng vỏ não thuỳ trán. Trước kia người ta cho rằng tác dụng của thuốc chống loạn thần liên quan chủ yếu với ái lực gắn kết của các receptor D 2. Ngày nay người ta đang nghiên cứu phải chăng chất đối kháng đặc hiệu receptor D 3 và D 4 sẽ có tác dụng chống loạn thần tốt hơn. d. Dopamine và các thuốc: Các thuốc chống loạn thần có hiệu quả nhờ sự phong toả các receptor dopamine, đặc biệt receptor D 2 . Do vậy việc sử dụng các chất đối kháng receptor D 2 kéo dài sẽ dẫn đến việc thay đổi số lượng các receptor dopamine, dẫn đến triệu chứng loạn động muộn. Các chất khác tác động đến hệ dopaminergic là Amphetamin và Cocaine. Amphetamin luôn giải phóng dopamine còn cocaine phong toả sự tái hấp thụ dopamine, nghĩa là làm tăng số lượng dopamine tại khe synapse. Hệ dopaminergic đặc biệt có liên quan với cái được gọi là hệ thống tưởng thưởng của não (reward system). Điều này có thể cắt nghĩa khuynh hướng gây nghiện của cocaine. 2. Norepinephrine và Epinephrine (về thuật ngữ còn được gọi là hệ noradrenergic và hệ adrenergic). a. Hệ thống noradrenergic trung ương: Thân tế bào noradrenergic (và tập trung) tập trung chủ yếu ở locus ceruleus ở cầu não. Sợi trục các neuron này phóng chiếu qua bó não trước giữa tới vỏ não, hệ viền, đồi thị và dưới đồi. b. Synapse hệ noradrenergic và adrenergic: Cũng như dopamine 2 chất cũng được tổng hợp từ tyrosine với sự tác động của tyrosine hydroxylase. Khi noradrenergic hoặc Epinephrine được tạo thành, chúng sẽ được đưa vào các túi dự trữ trong synapse để sau đó được giải phóng vào khe synapse khi có sự khử cực. Giống như Dopamine chúng bị khử hoạt tính theo 2 cách: tái hấp thu trở lại vào neuron trước synapse và chuyển hoá bởi MAO và COMT. MAOA chuyển hoá ưu thế với Norepinephrine và Epinephrine (cũng như với serotonine). c. Các receptor hệ noradrenergic và adrenergic: Có 2 nhóm receptor là a- adrenergic và b- adrenergic receptor. Các tiến bộ của sinh học phân tử đã phân ra các nhóm nhỏ hơn: 3 loại a1- receptor, (a1a, a1b, a1c), 3 loại a2- receptor (a2a, a2b, a2c), và 3 loại b- receptor (b1, b2, b3). Các a1- receptor dường như có liên quan đến hệ thống đảo ngược phosphoinositol, a2- receptor có lẽ ức chế việc tạo ra AMP vòng. b- receptor hoạt hoá việc tạo AMP vòng. d. Norepinephrine và các thuốc: - Các thuốc chống trầm cảm cổ điển có liên quan nhất với Norepinephrine (các thuốc chống trầm cảm 3 vòng và chất ức chế men MAO). Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng ngăn chặn sự tái hấp thu Norepinephrine và (serotonin). Như vậy tác động tức thời của thuốc chống trầm cảm 3 vòng và MAOIs là làm tăng nồng độ Norepinephrine và (serotonin) tại khe synapse. Các thuốc chống trầm cảm thường cần 2 đến 4 tuần mới đạt được hiệu quả điều trị, có nghĩa là do tác động tức thời của thuốc. Tuy nhiên các tác động tức thời đó có lẽ đã dẫn đến thay đổi số lượng receptor b- adrenergic sau synapse từ đó làm cải thiện triệu chứng lâm sàng. - Hệ thống a- adrenergic còn liên quan đến việc gây ra các tác dụng phụ trong điều trị. Việc phong toả các receptor a- adrenergic thường gây ra buồn ngủ và hạ huyết áp tư thế. Các receptor a2- adrenergic thường được phân bố ở neuron tiền synapse và sự hoạt hoá các receptor này sẽ làm giảm sản xuất và giải phóng Norepinephrine. - Các chất đối vận b- adrenergic như propranolon cũng thường được sử dụng trong tâm thần. Các receptor b- adrenergic được phân bố ở neuron sau synapse. Việc ức chế hoạt tính của các receptor này sẽ làm giảm AMP vòng ở neuron sau synapse. Các đối vận b- adrenergic sẽ được sử dụng để điều trị các ám ảnh sợ xã hội, trạng thái bồn chồn bất an và run do litlums. . CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH (Kỳ 2) II. CÁC AMINE SINH HỌC Có 6 chất Amine - sinh học là: 1. Dopamin 2. Epinephrine 3. Norepinephrrine (3 chất này cũng được tổng hợp bởi 1 tiền chất. Các enzyme cần thiết cho sự tổng hợp các amine sinh học lại được tổng hợp ở thân tế bào thần kinh sau đó đưa xuống các sợi trục. Như vậy thực chất việc tạo ra các chất dẫn truyền thần kinh. Dopamine và các thuốc: Các thuốc chống loạn thần có hiệu quả nhờ sự phong toả các receptor dopamine, đặc biệt receptor D 2 . Do vậy việc sử dụng các chất đối kháng receptor D 2 kéo dài sẽ dẫn đến