norfloxacin ứng dụng các tính chất lý hóa trong định tính định lượng bảo quản bào chế dạng dược dụng

Quá trình nghiên cứu phát triển+ Năm 1979, việc công bố bằng sáng chế do công ty dược phẩm của Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha đệ trình đã tiết lộ việc phát hiện ra norfloxacin và chứng

Tổ C (Tổ 9) – Nhóm 3 – A2K96

Seminar Hoá Dược

Thành viên

Bùi Thị HuyềnHà Hải Anh

Nguyễn Anh ChínhĐỗ Ngọc Duy

Nguyễn Hương GiangNguyễn Thị Thuý HạnhNguyễn Thảo My – KristynaNguyễn Phạm Tùng Lâm Nguyễn Hữu Nam

Nguyễn Vũ Hiền NgọcVũ Thị Minh TâmPhạm Thuỳ TrangLã Hoàng TuấnĐỗ Mạnh Tường

Chuẩn bị nội dungChuẩn bị nội dungChuẩn bị nội dung

Chuẩn bị nội dung, Thuyết trìnhChuẩn bị nội dung, Thuyết trình

Chuẩn bị nội dungChuẩn bị nội dung, Làm ppt

Chuẩn bị nội dung, Thư kíChuẩn bị nội dung, Thuyết trìnhChuẩn bị nội dung, Thuyết trình

Chuẩn bị nội dungChuẩn bị nội dung

Nhóm trưởng, Chuẩn bị nội dungChuẩn bị nội dung, Làm ppt

Nội dung

chính1, Tên quốc tế, tên khác, CTCT

3, Tính chất lý học, hóa học

4, Ứng dụng các tính chất lý hóa trong định tính, định lượng, bảo quản, bào chế, dạng dược dụng.

5, Phương pháp kiểm nghiệm

7, Tác dụng, cơ chế, chỉ định điều trị, tác dụng không mong muốn

2, Quá trình nghiên cứu phát triển và các phương pháp điều chế chính

6, Mối liên quan cấu trúc tác dụng

8, Các dạng bào chế thường gặp,biệt dược,thông tin khác

Tên quốc tế, tên khác,

CTCT

01

Tên quốc tế: Norfloxacin

Tên IUPAC: 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-

Quá trình nghiên cứu phát triển và các phương pháp

điều chế chính

02

Quá trình nghiên cứu phát triển

+) Năm 1979, việc công bố bằng sáng chế do công ty dược phẩm của Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha đệ trình đã tiết lộ việc phát hiện ra norfloxacin và chứng minh rằng một số sửa đổi cấu trúc bao gồm việc gắn một nguyên tử flo vào vòng quinolone dẫn đến hiệu lực kháng khuẩn được tăng cường đáng kể

+) Các thành viên đầu tiên của nhóm kháng khuẩn quinolone là các loại thuốc có hiệu lực tương đối thấp như axit nalidixic , được sử dụng chủ yếu trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu do chúng bài tiết qua thận và có xu hướng tập trung trong nước tiểu

Quá trình nghiên cứu phát triển

Mặc dù hoạt tính kháng khuẩn của norfloxacin tăng lên đáng kể so với các fluoroquinolone đời đầu, nhưng nó không trở thành một loại kháng sinh được sử dụng rộng rãi Các công ty khác đã khởi xướng các chương trình khám phá fluoroquinolone sau khi bằng sáng chế norfloxacin được công bố Bayer Pharmaceuticals phát hiện ra rằng việc bổ sung một nguyên tử carbon vào cấu trúc norfloxacin mang lại sự cải thiện hoạt tính gấp 4 đến 10

lần.Ciprofloxacin tiếp cận thị trường chỉ một năm sau norfloxacin và đạt doanh thu 1,5 tỷ Euro vào thời kỳ đỉnh cao Kyorin đã cấp cho Merck & Company, Inc., giấy phép độc quyền (ở một số quốc gia, bao gồm cả Hoa Kỳ), để nhập khẩu và phân phối Norfloxacin dưới nhãn hiệu Noroxin Cơ quan Quản lý

Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Noroxin để phân phối tại Hoa Kỳ vào ngày 31 tháng 10 năm 1986.

https://en.wikipedia.org/wiki/Norfloxacin#History

 Trong dung môi Toluen, cho metyl cacbonat phản ứng với

2,4-dichloro-5-fluoroacetophenone với sự có mặt của chất xúc tác ở nhiệt độ 70-90 độ C để thu được este 2,4-dichloro-5-fluorobenzenpropionat metyl

 Phản ứng hồi lưu với N,N-dimethylformamid dimethyl acetal trong dung dịch toluen trong 2-3h để thu được 3-etylamino-2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl) metyl acrylat

 Tạo vòng để thu được Este metyl carboxylat

1-etyl-7-chloro-6-fluo-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3- Phản ứng với tác nhân chelat ở nhiệt độ 80-110 độ C trong 2-3h thu được

1-ethyl-7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester trifluoracetic acid anhydrit bononized chelate

 Phản ứng với piperazine ở nhiệt độ 20-40 độ C trong 10-24h đến thu được norfloxacin. Phương pháp này có ưu điểm là quy trình đơn giản và điều kiện phản ứng nhẹ, tránh tạo

vòng ngược trong quy trình truyền thống, cung cấp sản phẩm có độ tinh khiết cao và có thể áp dụng cho sản xuất công nghiệp hóa.

Phương pháp điều chế chính: Tổng hợp toàn phần

https://patents.google.com/patent/CN101481350A/en

Tính chất lý học, hóa học

03

- Bột kết tinh màu trắng hoặc vàng nhạt, hút ẩm, nhạy cảm với ánh sáng.

- Rất khó tan trong nước, khó tan trong aceton và ethanol 96% - Tan trong dung dịch kiềm hoặc acid loãng

- Hấp thụ UV mạnh, hấp thụ IR.

- Bột kết tinh màu trắng hoặc vàng nhạt, hút ẩm, nhạy cảm với ánh sáng.

- Rất khó tan trong nước, khó tan trong aceton và ethanol 96% - Tan trong dung dịch kiềm hoặc acid loãng

- Tạo muối với các acid

- Tạo phức với ion kim loại hóa trị II (Fe2+, Cu2+, Mg2+) thành phức màu

- Tính acid: Tạo muối kiềm, tạo ester làm tiền thuốc

- Nhóm amin bậc 2, 3:

 Các phản ứng với các thuốc thử chung alcaloid

- Tạo muối với các acid

- Tạo phức với ion kim loại hóa trị II (Fe2+, Cu2+, Mg2+) thành phức màu

Lý học

Hoá tính

Ứng dụng các tính chất lý hóa trong định tính,

định lượng, bảo quản, bào chế, dạng dược

04

Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của norfloxacin chuẩn

Quét phổ UV so với phổ chuẩn, HPLC

Phản ứng màu với TT chung của alcaloid Cụ thể:

-Thuốc thử Mayer: Tủa trắng ngà vàng

-Thuốc thử Dragendorff: Tủa đỏ cam đến đỏ

-Thuốc thử Acid Picric: Tủa kết tinh vàng

Bảo quản

Không bền dưới tác dụng của ánh sáng => bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng

Bào chế, dạng dược dụng

Bào chế, dạng dược dụng

Nhóm COOH: tạo muối kiềm dễ hòa tan trong nước pha dung dịch tiêm, dễ bào chế Tạo ester làm tiền thuốc

Nhóm amin bậc 3 => ứng dụng tạo muối với acid pha dung dịch tiêm

Nguồn: Slide Hoá Dược II Dược điển Việt Nam V

Phương pháp kiểm nghiệm

(Theo Dược điển Việt Nam 5 – 2018)

Định tính + Các phản ứng với thuốc thử chung alcaloid Thuốc thử Mayer: Tủa trắng ngà vàng

Thuốc thử Dragendorff: Tủa đỏ cam đến đỏ Thuốc thử Acid Picric: Tủa kết tinh vàng

+ Phản ứng tạo phức với ion kim loại hóa trị II + Quét phổ UV: HPLC, TLC,…

+ Quét phổ IR: Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của norfloxacin chuẩn.

Định

lượng Cân chính xác khoảng 0,240 g chế phẩm, hòa tan trong 80 ml acid acetic khan (TT) Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ), xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế.

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 31,93 mg C16H18FN3O3.

Độ trong và màu sắc của

dung dịch

Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong dung dịch natri hydroxyd 0,1 M trong methanol (TT) đã được lọc trước vả pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi Dung dịch thu được không được đục hơn hỗn dịch chuẩn đối chiếu số II (Phụ lục 9.2) và không được đậm màu hơn dung dịch màu mẫu N7 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Lấy 2,0 g chế phẩm tiến hành theo phương pháp 4 Dùng 3 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Kim loại nặng

Mất khối lượng do làm khô

Phương pháp sắc ký lỏng

Pha động A: Nước được điều chỉnh đến pH 2,0 bằng acid phosphoric (TT).

Pha động B: Acetonitril (TT).

Dung dịch A : Pha động A - pha động B (95 : 5).

Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm trong 25 ml dung dịch A, siêu âm 5 min và pha loãng

thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng dung dịch A Pha

loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng dung dịch A.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 4 mg norfloxacin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ

thống (chứa các tạp chất A, E và H) trong 5 ml dung dịch A, siêu âm 5 min và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 4 mg norfloxacin chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất

K) trong 5 ml dung dịch A, siêu âm 5 min và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh

end-capped hexadecylamidylsilyl silicagel dùng cho sắc ký (5 µm) Nhiệt độ cột: 60°C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 265 nm Tốc độ dòng: 1,4 ml/min Thể tích tiêm: 20 µl.

Phương pháp sắc ký lỏng

Định tính các tạp chất:

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo norfloxacin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống vả sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A, E và H Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo norfloxacin chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất K.

Thời gian lưu tương đối so với norfloxacin (thời gian lưu khoảng 11 min): Tạp chất K khoảng 0,6; tạp chất E khoảng 0,97; tạp chất A khoảng 1,5; tạp chất H khoảng 1,6.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất A và pic của tạp chất H ít nhất là 3,0 Tỷ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất là 5; trong đó Hp là chiều cao đinh pic tạp chất E so với đường nền và Hv là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy lõm giữa pic tạp chất E và pic norfloxacin.

Ghi chú

Tạp chất A: Acid 7-cloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic.

Tạp chất B: Acid carboxylic.

Tạp chất C: Acid 1-ethyl-4-oxo-6,7-bis(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic Tạp chất D: 1-ethyl-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)quinolin-4(1H)-on.

Tạp chất E: Acid 7-cloro-1-ethyl-4-oxo-6-(piperazin-l-yl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic Tạp chất F: Acid 6-cloro-1-ethyl-4-oxo-7-(piperazin-l-yl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic Tạp chất G: Acid 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-formylpiperazin-l-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-

Tạp chất H: Acid dihydroquinolin-3-carboxylic.

Tạp chất I: Acid dihydroquinolin-3-carboxylic.

Tạp chất J: Acid dihydroquinolin-3-carboxylic.

Tạp chất K: Acid carboxylic.

6-fluoro-l-methyl-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinolin-3-Mối liên quan cấu trúc tác

06

Công thức chung của thuốc nhóm Quinolon

Phần Acid 1,4-

dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylic: liên kết với các chuỗi ADN đa vòng hợp, có tác dụng ngăn không cho tập hợp các chuỗi ADN.

Là phần quan trọng, cần thiết của kháng sinh Quinolon.

R: -C2H5 Duy trì tác dụng kháng kháng sinh

R1: -F: Làm cho hoạt tính kháng sinh tăng lên hàng trăm lần (Sự chuyển đổi từ thế hệ I sang thế hệ II của nhóm Quinolon)

R2 : Vòng piperazinyl Làm tăng tính base cho Quinolon, cùng với tính acid trong phần khung, tạo nên tính lưỡng tính

Tác dụng, cơ chế, chỉ định điều trị,

tác dụng không mong muốn

07

Diệt vi khuẩn kháng các loại kháng sinh như

aminoglycoside,

penicillin, cephalosporin, tetracycline và các

nên ngăn sự sao chép của chromosome khiến cho vi khuẩn

không sinh sản được nhanh chóng Norfloxacin có tác dụng in vitro mạnh hơn acid nalidixic

(quinolon không fluor hóa)

Cơ chế tác dụng

Chỉ định điều trị

Dùng cho nhiễm khuẩn niệu cấp, mãn, kể cả có biến chứng và nhiễm trùng toàn thân Kết quả điều trị tốt hơn với bệnh do nhiễm khuẩn Gram (-) gây ra.

Dung dịch tra mắt norfloxacin được dùng trong điều trị viêm kết mạc, viêm mi mắt, viêm sụn mi nhiễm khuẩn do chủng nhạy cảm.

Còn được dùng làm một phần của phác đồ khử nhiễm đường tiêu hóa có chọn lọc ở người bệnh giảm miễn dịch (giảm bạch cầu trung tính) và người bệnh viêm phúc mạc (dự phòng viêm phúc mạc tiên phát)

Thuốc cũng được chỉ định trong viêm đường tiêu hóa nhiễm khuẩn (kể cả bệnh tiêu chảy và lỵ trực khuẩn), bệnh lậu

Dùng để dự phòng nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết Gram âm ở người bị giảm bạch cầu trung tính nặng.

Tác dụng không mong muốn :

Norfloxacin thường dễ dung nạp Tỷ lệ toàn bộ ADR khoảng 3%.-Thường gặp: ADR > 1/100:

+ Tiêu hóa: buồn nôn, đau hoặc co cứng cơ bụng + TKTW: đau đầu, chóng mặt

+ Gan: tăng enzym gan

+ Máu: tăng bạch cầu ái toan -Ít gặp :1/1000 < ADR < 1/100

+ Thần kinh: sốt, trạng thái mơ màng

+ Da: phát ban, ngứa, nhạy cảm ánh sáng, ngoại ban + Tiêu hóa: nôn, tiêu chảy, táo bón, chán ăn

-Hiếm gặp : ADR<1/1000

+ TKTW: ngủ không yên giấc, trầm cảm, lo lắng, tình trạng kích động, bị kích thích, mất định hướng, ảo giác

+ Tiêu hóa: viêm miệng, viêm đại tràng màng giả

+ Cơ - xương: đau khớp, viêm gân, đứt gân, khởi phát triệu chứng nhược cơ

Nguồn: Slide hóa dược II, Dược điển VN V, http: nhathuocankhang

Các dạng bào chế thường gặp,biệt

dược,thông tin khác

08

Thông tin khác – tương tác thuốc

Những công trình nghiên cứu, một số các báo cáo nêu lên: Các chất kháng acid có chứa nhôm, magnesi hydroxyd làm giảm sự hấp thu từ 50 - 98% norfloxacin trong huyết thanh Dùng Maalox 2 giờ sau khi uống norfloxacin, lượng norfloxacin hấp thu bị giảm khoảng 1/3 Norfloxacin dùng cùng calci carbonat làm giảm từ 50 - 60% sự hấp thu Norfloxacin không bị ảnh hưởng bởi bismut subsalicylat Cơ chế giảm hấp thu norfloxacin khi có mặt các ion nhôm và magnesi được giải thích như sau: Một vài nhóm chức (3-carbonyl và 4-oxo) của kháng sinh này kết hợp với các ion trên tạo ra trong ruột các chelat không tan và làm giảm hấp thụ, hơn nữa các chelat tạo thành ít có tác dụng kháng khuẩn

Sử dụng cùng với probenecid không ảnh hưởng tới nồng độ norfloxacin trong huyết thanh nhưng sự bài tiết thuốc trong nước tiểu giảm Norfloxacin cũng như các

quinolon khác làm tăng tác dụng của chất chống đông máu dạng uống như warfarin hoặc những dẫn xuất của nó Khi sử dụng chúng cần phải theo dõi thời gian đông máu bằng các xét nghiệm thích hợp

Tương tác thuốc

 Các chế phẩm đa sinh tố có chứa Sắt và Kẽm, các thuốc kháng acid hoặc Sucralfat không nên sử dụng cùng hoặc trong vòng 2 giờ với norfloxacin vì có thể làm thay đổi độ hấp thu, làm cho nồng độ norfloxacin trong huyết thanh và nước tiểu giảm

 Norfloxacin cũng như các quinolon khác ức chế CYP1A2, có thể làm giảm chuyển hóa của các thuốc như theophylin, cyclosporin, tizanidin, Cafein và làm tăng nồng độ của các thuốc này trong huyết tương Tránh dùng đồng thời norfloxacin với các thuốc trị loạn nhịp tim nhóm IA như quinidin,

procainamid hoặc nhóm III như amiodaron, sotalol Dùng thận trọng norfloxacin với các thuốc có thể kéo dài khoảng QT như cisaprid, Erythromycin, chống loạn thần, chống trầm cảm ba vòng

Nguồn: dược thư quốc gia

THANKS