bài giảng viêm khớp dạng thấp

VKDT gây cản trở chức năng hoạt động, khả năng lao động, và chấtlượng cuộc sốngNếu không điều trị đầy đủ, 80% bệnh nhân sẽ có biến dạng khớp và 40%sẽ mất khả năng lao động trong vòng 10

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

THS.BS Võ Thanh Phong

Chương 1

Định nghĩa và tổng quan

4

Bệnh cơ xương khớp - Gánh nặng toàn cầu

Source: March, Lyn, et al Best Pract Res Clin Rheumatol 2014 Jun;28(3):353-66.

Bệnh cơ xương khớp - Gánh nặng toàn cầu

Bệnh cơ xương khớp – Đồng mắc nhiều bệnh

Bệnh CXK đồng mắc cao nhất với bệnh tim mạch

ArthritisBack prolemsOther chronic conditions

Respiratory disease

CVD (n=29,281)Diabetes (n=8,100)Respiratory (n=13,206)

Source: Clarke, Tainya C, et al Natl Health Stat Report 2016 Oct;(98):1-12

Bệnh cơ xương khớp - Lý do sử dụng YHCT

Năm 2012, 54,5% NTT ở Hoa Kỳ có đau do bệnh CXK

Viêm khớp dạng thấp (RA) là bệnh lý đa khớp đối xứng liên quan đếnnhiều khớp ở cả hai bên

Thường biểu hiện đau và sưng các khớp tay và chân Sưng chủ yếu ởcổ tay và các khớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, khớp liên đốt gầnThường đi kèm với cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 30 phút và thườnglên đến vài giờ

Định nghĩa

Cả khớp nhỏ và lớn đều có thể bị ảnh hưởng, mặc dù các khớp liên đốtxa hiếm khi bị ảnh hưởng

Cáckhớp nhỏ: khớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, khớp liên đốt

gần và khớp cổ tay

Cáckhớp lớn: cổ chân, gối, khuỷu tay và khớp vai

Sưng khớp thường là “mềm” do viêm màng hoạt dịch và tràn dịch, tráingược với phì đại xương của thoái hoá khớp

Đặc điểm tổn thương khớp

Source:

Viêm khớp dạng thấp nếu không được điều trị đầy đủ, các biểu hiện ngoàikhớp nghiêm trọng: viêm mạch máu dạng thấp, viêm hoại tử các độngmạch vừa và nhỏ

Bệnh nhân VKDT có thể có nhiều bệnh đồng mắc Bệnh tim mạch là hậuquả phổ biến của viêm mãn tính và là nguyên nhân chính gây tử vong ởnhững người bị VKDT

Bệnh phổi mô kẽ có thể là một biểu hiện của VKDT hoặc có thể là biếnchứng của điều trị VKDT, như methotrexate và leflunomide

Gánh nặng

VKDT gây cản trở chức năng hoạt động, khả năng lao động, và chấtlượng cuộc sống

Nếu không điều trị đầy đủ, 80% bệnh nhân sẽ có biến dạng khớp và 40%

sẽ mất khả năng lao động trong vòng 10 năm kể từ lúc khởi phát

Chất lượng cuộc sống, được đánh giá bằng thang điểm SF-36 (36-ItemShort Form Health Survey), thì xấu ngang bằng hoặc thậm chí còn xấu

hơn so với bệnh tim mạch và đái tháo đường

Ngaycả các liệu pháp hiệu quả nhất cũng sẽ không đảo ngược tổnthương khớp

Gánh nặng

Source:

Tần suất

NữNamTổng

Chương 2

Cơ chế bệnh sinh

14

VKDT liên quan đến nhiều loại tế bào miễn dịch: đại thực bào, lympho

T, B, nguyên bào sợi, tế bào sụn, BCĐNTT, tế bào mast, tế bào nhiềuchân

Nhiều gene ảnh hưởng đến tính nhạy cảm và độ nặng của VKDT: MCH

II, PTPN22, peptidylarginine deminases, và các gene liên quan đáp ứngmiễn dịch

Mạng lưới cytokine TNF, IL-6 đóng vai trò then chốt trong bệnh sinh và là

mục tiêu cho điều trị

dịch giống với nguyên bào sợi

Bệnh sinh

Gen MCH II làyếu tố di truyền quan trọng trong VKDT HLA-DR liên quan

với mức độ gắn kết và trình diện các peptide bị biến đổi

Có hơn 100 gene bao gồm sự đa hình của PTPN22, PADI4 và các gene

về chức năng miễn dịch có liên quan với VKDT

gia vào nguyên nhân gây VKDT

Chưa rõ cơ chế gây bệnh, nhưng virus, vi khuẩn, retrovirus, mycoplasma

liên quan đến VKDT

Lặp lại stress viêm tác động sự thay đổi các peptide qua sự citrulline

hóa làm phá vỡ sự dung nạp và gây ra tự miễn

Bệnh sinh

Source:

Môi trường (tác nhân gây bệnh, hút thuốc lá…)Di truyền (HLA-DR, PTPN22, PADI4…)

Bề mặt niêm mạc

Biến đổi protein

(citrulline hóa, carbamyl hóa…)-Hoạt hóa miễn dịch

-Xử lý kháng nguyên bởi tế bào nhiều chân (DC)

Di cư của tế bào đến cơ quan lympho

Trình diện kháng nguyênHoạt hóa lympho T và BViêm cục bộ

Trình diện kháng nguyên cục bộ

Trình diện kháng nguyênSản xuất cytokine

Tự kháng thể

Hoạt hóa hủy cốt bàoThay đổi di truyền biểu sinhHoạt hóa bổ thể

Kháng thể kháng protein bị biến đổiTự kháng thể

Hạch lymphoLách

Lympho B và T di cư đến khớp

-Đợt tấn công thứ 2 (do các phức hợp miễn dịch)

-Tăng sinh mạch máu

-Các bổ thể cố định hóa trên màng hoạt dịch

Diễn tiến tự miễn

chẩn đoánBệnh tự miễn

Viêm khớp/đau khớp không đặc hiệu

Hình thành tự miễn

Vai trò trung tâm của IL-6

Quá trình bệnh sinh

Source:

Đáp ứng viêm hệ thống

Chương 3

Chẩn đoán

22

BệnhGiớiSố khớpĐối xứngMật độ xươngĐặc trưngHủy sụn

Đặc điểm tổn thương khớp

Tổn thương gân và dây

Viêm quanh xuong

Dính khớpMật độ quanh xương

U mô mềm

Đặc điểm tổn thương khớp

Lâm sàng

Tại khớp

Đỏ: thường gặpVàng: ít gặp hơn

-Đau và sưng khớp

-Giới hạn vận động khớp-Biến dạng khớp

-Tổn thương dây chằng-Cứng khớp buổi sáng

• Tăng nguy cơ bệnh lý ác tính

• Khớp liên đốt gần, 2 bên, bàn tay

Chú thích: VKDT làbệnh lý tiến triển gây tổn thương ngày càng tăng trên số lượng khớp ngày càng tăng theo thời gian, tương tự cóthể nhìn thấy bất thường X-quang ngày càng tăng từ trái qua phải Trong giai đoạn sớm của bệnh (2 hình bên trái), hầu như khôngcóhoặc chỉ có tổn thương tối thiểu của xương và sụn (như có thể thấy trên các hình ảnh X-quang này, hầu như là bình thường).Trongtrường hợp nặng, VKDT đã được chẩn đoán (hình thứ 2 từ bên phải), tổn thương khớp tiến triển ở các khớp bị ảnh hưởng vàlanrộng đến các khớp xung quanh – trong hình này, tổn thương đã tích luỹ ở cả sụn (hẹp khe khớp) và xương (ăn mòn xương); lệchtrục có thể nhìn thấy, đặc biệt ngón 5 Ở giai đoạn trễ, VKDT giai đoạn cuối (phải), tổn thương khớp ảnh hưởng hầu hết các khớp màđặc hiệu của VKDT, dính khớp ở các xương cổ tay (đầu mũi tên màu đen).

Cận lâm sàng

Xquang

Cận lâm sàng

Source:

Cận lâm sàng

Xquang

Thời gian kéo dài triệu chứng (0-1 điểm), tuần

Chất đáp ứng pha cấp (0-1 điểm)

VKDT khi >6

Tiêu chuẩn phân loại VKDT theo ACR/EULAR 2010

Đánh giá ban đầu yêu cầu khám khớp cũng như xét nghiệm huyết thanhtìm tự kháng thể và APR

Chỉ số hoạt động lâm sàng (Clinical Disease Activity Index, CDAI)

Điểm hoạt động của bệnh sử dụng số lượng 28 khớp (Disease Activity

Score using 28 joint counts, DAS28)

Chỉ số hoạt động của bệnh đơn giản (Simplified Disease Activity Index,

Các công cụ đánh giá, chủ yếu là CDAI, nên được sử dụng để theo dõiđiều trị bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận “điều trị theo mục tiêu”(treat-to-target)

Đánh giá bệnh

Lupus ban đỏ hệ thốngViêm hóa khớp

Viêm khớp trong bệnh gút mạn tínhViêm cột sống dính khớp

Viêm khớp vảy nến

Chẩn đoán phân biệt

Source:

Chương 4

Điều trị

Nên bắt đầu bằng loại thuốc có ít tác dụng phụ nhất.

Nên khởi đầu bằng liều thấp nhất, không vượt liều tối đa và duy trì liều tốithiểu có hiệu quả Dùng thuốc trong thời gian ngắn nhất có thể.

Phải theo dõi các biến chứng dạ dày, gan, thận, máu, dị ứng.

Không sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc NSAIDs (không tăng hiệuquả, nhưng làm tăng ADR).

Nên dùng đường uống do thuốc được hấp thu dễ dàng qua đường tiêuhóa.

Cần kết hợp với thuốc giảm đau (nhóm paracetamol) và cố gắng điều trịnguyên nhân gây bệnh.

Giảm triệu chứng

NSAIDs

Trênđối tượng có nguy cơ tim mạch:

Aspirin, uống trước khi uống NSAIDs ít nhất 2 giờ (đặc biệt nếu là

ibuprofen; nếu celecoxib thì không cần).

Không sử dụng NSAIDs trong vòng 3-6 tháng nếu có bệnh lý tim mạchcấp hoặc can thiệp tim mạch.

Theo dõi và kiểm soát huyết áp chặt chẽ.

Sử dụng liều thuốc NSAIDs thấp, loại có thời gian bán thải ngắn và tránhcác loại giải phóng chậm.

40

Chẩn đoán và điều trị sớm giúp ngăn ngừa tiến triển tổn thương khớp ở

90% bệnh nhân VKDT giai đoạn sớm

Điều quan trọng là phải xác định bệnh nhân mắc VKDT càng sớm càngtốt

Triệu chứng đặc hiệu giúp nghĩ đến VKDT có thể bao gồm đau và sưngkhớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, hoặc cả hai, khớp cứng buổi

Điều trị cải thiện tiên lượng

Vai trò can thiệp sớm

Điều trị cải thiện tiên lượng

Hiệu quả can thiệp sớm

Điều trị cải thiện tiên lượng

ACR vs EULAR

Cấu trúc

chung của các khuyến cáo

Phân biệt giữa sớm (≤6 tháng) và đã thiết lập VDKT với phác đồ riêng cho mỗi nhóm

Một phác đồ với 3 pha điều trị không quan tâm đến thời gian mắc bệnh:

Pha 1: Điều trị với DMARDs lần đầu

Pha 2: Thất bại với DMARD tổng hợp thông thường

Pha 3: thất bại với DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu

Tóm lại, các nguyên tắc chung tách biệt với các khuyến cáo thực tế

Chiến lược treat-to-target

Có (mục đích giảm độ hoạt động của bệnh ≥50% trong 3 tháng và đạt mức thuyên giảm hoặc độ hoạt động bệnh thấp trong 6 tháng, với điều trị thuốc liên tiếp nếu cần)

Có (cải thiện ≥50% trong 3 tháng, đích đạt được sau 6 tháng, với điều trị thuốc liên tục nếu cần)

Điều trị cải thiện tiên lượng

Đơn trị liệu methotrexate có hoặc không có kèm thêm glucocortioids

Đơn trị liệu với methotrexate kết hợp glucocorticoid

Điều trị cải thiện tiên lượng

ACR vs EULAR

Phân tầng bệnh nhận nếu trị liệu khởi đầu thất bại

triển bệnh nhanh

Tiếp cận sau thất bại điều trị ban đầu

Kết hợp DMARDs tổng hợp thông thường hoặc dùng DMARD sinh học hoặc ức chế JAK

Không có yếu tố nguy cơ” thêm hoặc chuyển sang DMARD tổng hợp thông thường khác; có yếu tố nguy cơ tiên lượng xấu (hiện diện tự kháng thể, tổn thương khớp sớm, độ hoạt động bệnh cao, thất bại 2 thuốc DMARDs tổng hợp thông thường): thêm DMARD sinh học (ưu tiên) hoặc ức chế JAK

Kết hợp thuốc BMARDs tổng hợp thông thường

phản đối trong pha 2

Sử dụng DMARDs sinh học hoặc ức chế JAK

Đơn trị liệu hoặc kết hợp với methotrexate

Kết hợp với methotrexate được khuyến cáo mạnh

Điều trị cải thiện tiên lượng

Thất bại với ức chế TNF lần đầu

Dùng thuốc có cơ chế tác động khác như ức chế thụ thể IL-6, kháng CD20, hoặc ức chế T-cell

Dùng ức chế TNF khác hoặc các thuốc có cơ chế tác động khác

Dừng tất cả DMARDs khi thuyên giảm ổn định

Giảm liều hoặc tăng khoảng cách liều khi thuyên giảm ổn định

Điều trị cải thiện tiên lượng

Chiến lược điều trị

Kết quả và hành động tiếp theoa

Liệu pháp hàng đầu

Bắt đầu điều trị với csDMARD

methotrexate) cộng với glucocorticoid ngắn hạn

Nếu methotrexate chống chỉ định, dùng một csDMARD thay thế

(leflunomide hoặc sulfasalazine)

Tiếp tục với liệu pháp hàng đầu

Chuyển đến pha thuyên giảm

Chuyển đến liệu pháp hàng hai

Liệu pháp hàng hai

Tiếp tục csDMARD và thêm một

bDMARD (kết hợp csDMARD+tsDMARD)

Nếu không có yếu tố tiên lượng xấub, chuyển sang đơn trị liệu với csDMARD khác hoặc thêm csDMARD khác

Tiếp tục liệu pháp hàng hai

Chuyển đến pha thuyên giảm

Chuyển đến liệu pháp hàng ba

Liệu pháp hàng ba Sử dụng bất kỳ bDMARD hoặc tsDMARD khác, trong lúc vẫn tiếp tục kết hợp với csDMARD

Không áp dụngTiếp tục liệu pháp hàng hai

Chuyển đến pha thuyên giảm

Lặp lại liệu pháp hàng ba với thuốc khác cho đến khi đạt đíchc

Pha thuyên giảm Xem xét ngưng điều trị dần dần bằng cách giảm liều hoặc tăng khoảng cách giữa các liều

Tiếp tục điều trị dựa trên lựa chọn của bệnh nhân hoặc bác sĩ

Không áp dụng; bệnh nhân đã dạt đích

Tiếp tục giảm và tái đánh giá pha thuyên giảm và chiến lược thay thế

Thử lại với chiến lược hiệu quả trước đó

Điều trị cải thiện tiên lượng

Không rõPhân tử hoá học nhỏ (uống) Nôn, viêm miệng, tăng men gan, ức chế tuỷ xương, viêm phổi, gây quái thai

Sulfasalazine(2-4 g/ngày)

Không rõPhản ứng quá mẫn (chủ yếu da), nôn, tiêu chảy, lupus do thuốc, tinh trùng không di động, giảm bạch cầu hạt

Không có RCT cho 3 g/ngày; một số dữ liệu mới đều báo cáo 8% cho 2 g/ngày

Leflunomide(20 mg/ngày)

Dihydroorotate dehydrogenase

Tiêu chảy, tăng huyết áp, phản ứng quá mẫn, tăng men gan, giảm bạch cầu, quái thai

(Hydroxy-) chloroquine(Hydroxychloroquine: 400 mg/ngày; chloroquine: 250 mg/ngày)

Không rõBệnh lý võng mạcKhông rõ

Tofacitinib (10 mg/ngày) JAK 1,2,3Phân tử hoá học nhỏ (uống) Nhiễm trùng, tái hoạt hoá lao, herpes zoster, giảm tế bào máu (bao gồm thiếu máu), tăng lipid máu, tăng CPK

20% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate)14% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)

đầy đủ với methotrexate)17% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)

Điều trị cải thiện tiên lượng

lao, bệnh huỷ myelin cấp tính, lupus do thuốc, ung thư da không melanoma, phản ứng nơi tiêm hoặc truyền, thay đổi da dạng vẩy nến

20% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate)12% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)

Infliximab (3-10 mg/kg mỗi 8 tuần)

TNFKháng thể đơn dòng khác gen

Adalimumab(40 mg mỗi 2 tuần)

TNFKháng thể đơn dòng người

Certolizumab(200 mg mỗi 2 tuần)

TNFMảnh Fab của kháng thể đơn dòng người

Tocilizumab (162 mg/tuần) Thụ thể IL-6 Kháng thể đơn dòng ngườiNhiễm trùng, tái hoạt hoá lao, phản ứng quá mẫn, giảm bạch cầu trung tính, dị ứng nơi tiêm, tăng lipid máu, thủng ruột

22% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate)12% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)

Sarilumab (150 mg-200 mg mỗi 2 tuần

Rituximab 1000 mg mỗi 6 tháng

CD20 (B-cell)Kháng thể đơn dòng khác gen

Phản ứng quá mẫn, tái hoạt hoá HBV, giảm bạch cầu

lao, giảm bạch cầu, phản ứng nơi tiêm

gen

Mặc dù methotrexate đã được sử dụng trong điều trị RA trong hơn 50năm, nhưng liều tối ưu 25 mg mỗi tuần được xác định trong thời gian gầnđây

≈25-40% cải thiện đáng kể khi dùng đơn trị liệu bằng methotrexate và khi

kết hợp với glucocorticoids

~50% bệnh nhân có thể đạt được hoạt động bệnh thấp hoặc thuyên giảm

ở VKDT sớm, tỷ lệ tương tự với các DMARDs sinh học

Khi không thể dung nạp liều 25mg vì tác dụng phụ (<10%) có thể cải thiện

với liều thấp hơn Ít hơn 5% bệnh nhân phải ngừng methotrexate vì các

Tác dụng phụ: buồn nôn, rụng tóc, viêm miệng và nhiễm độc gan, có thể

được ngăn ngừa bằng cách sử dụng folate dự phòng (axit folic ở mức 1

mg/ngày hoặc 10 mg/tuần)

DMARDs nhắm mục tiêu, sinh học và tổng hợp, có hiệu quả thấp hơn khi

đơn trị liệu so với khi kết hợp với methotrexate

Không có bằng chứng cho thấy lợi ích của việc kê đơn kết hợp các

Nhóm DMARDs

Methotrexate

Không đạt được mục tiêu điều trị bằng methotrexate và glucocorticoids,

bệnh nhân nên được phân loại bằng cách sử dụng các marker tiên

DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu thêm vào với methotrexate

Nhóm DMARDs

Sinh học

Source:

Khi không đạt được mục tiêu điều trị bằng DMARD sinh học đầu tiên

(hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu), thì có thể sử dụng bất kỳ

DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu khác ngoại trừDMARD không hiệu quả trước đó

Các thử nghiệm ngẫu nhiên và so sánh gián tiếp chứng minh rằng, khi kếthợp với methotrexate, tất cả các DMARD sinh học và DMARD tổng hợp

nhắm mục tiêu đều có hiệu quả tương tự

Nếu tất cả các DMARD tổng hợp thông thường đều dung nạp kém hoặc

chống chỉ định, thì kháng thể IL-6R và các chất ức chế JAK có hiệu quả

cao hơn các tác nhân khác

Nhóm DMARDs

Sinh học

Tất cả các thuốc đều cho thấyhiệu quả giảm dần khi tăng thời gianmắc bệnh hoặc thời gian dùng thuốc, ngay cả khi chúng nhắm vào mộtcon đường sinh học khác với các liệu pháp trước đó

Khi một DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu khôngđạt được sự thuyên giảm hoặc hoạt động bệnh thấp, vẫn có cơ hội (10% -15%) rằng một thuốc khác sẽ có lợi

Đòi hỏi phải có quyết định kịp thời để chuyển đổi trị liệu sau 3 thángnếu bệnh cải thiện hoạt động dưới 50% và sau 6 tháng nếu không đạtđược mục tiêu điều trị

Tối ưu hiệu quả điều trị

Source:

Không có yếu tố di truyền, biểu hiện gen và các marker nào để dự đoánbệnh nhân sẽ sử dụng một loại thuốc hoặc nhóm thuốc cụ thể nào

Cần thiết phải theo dõi cẩn thận để đánh giá đáp ứng tổng quát và đánh

giá đạt mục tiêu điều trị 🡪 chuyển đổi điều trị khi cần thiết

Ngay cả khi DMARD sinh học cho thấy hiệu quả lâm sàng không đầy đủ,tiến triển của tổn thương khớp vẫn sẽ bị chậm lại hoặc dừng lại 🡪 vẫn

Tối ưu hiệu quả điều trị

Sau khi đạt được sự thuyên giảm bền vững, giảm dần DMARD sinh họchoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu có thể được xem xét

Kết quả tốt nhất đạt được khi bệnh nhân đã thuyên giảm ít nhất 6 thángTái phát phổ biến sau khi ngưng thuốc

Do đó, giảm liều hoặc tăng khoảng cách giữa các liều được ưu tiên hơnlà ngừng điều trị

Tái phát sau khi ngừng điều trị DMARD sinh học có thể được kiểm soátbằng cách dùng lại DMARD sinh học đã dùng

Tối ưu hiệu quả điều trị

Source: