chuyên đề đái tháo đường sơ sinh

- Đái tháo đường sơ sinh tạm thời là tình trạng rối loạn bài tiết insulinsau đẻ có thể hồi phục được nhưng thường tái phát sau đó, ĐTĐ sơsinh tạm thời lại được chia thành 3 thể và một th

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ DIỆU LINH

Chuyên đề

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH

HÀ NỘI - 2022

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 Các đột biến gây ra bệnh ĐTĐ ở trẻ sơ sinh là kết quả của sự suy giảm

chức năng Insulin do một trong các cơ chế sau đây và các gen ảnh hưởng 7

Bảng 2 Đột biến gen gây bệnh ĐTĐSS được biểu hiện lâm sàng như sau 9

Bảng 3 Các biểu hiện ngoài tụy của ĐTĐSS 15

Bảng 4 Các bước tiến hành chẩn đoán đái tháo đường sơ sinh 16

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1 Lịch sử nghiên cứu đái tháo đường sơ sinh 5Hình 2 Tác động của các khiếm khuyết di truyền lên tế bào beta dảo tụy trongbệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh 6Hình 3 Cách sự căng thẳng của mạng lưới nội sinh chất tham gia vào việcchết tế bào beta 8Hình 4 Vai trò của kênh Kali nhạy cảm với ATP (kênh K-ATP) 10Hình 5 Cơ chế hoạt động của Insulin 20Hình 6 Cơ chế tác dụng của Sulfonylurea trong điều trị đái tháo đường sơ sinh 23

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tên Tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt

ERS Endoplasmic Reticulum Stress Sự căng thẳng của mạng lưới nộisinh chất

DKA Diabetic Ketoacidosis Toan ceton do đái tháo đườngĐTĐSS Đái tháo đường sơ sinh

NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ

1 Đại cương

Đái tháo đường sơ sinh (còn gọi là đái tháo đường bẩm sinh) là mộtbệnh lý di truyền hiếm gặp, được đặc trưng bởi sự khởi đầu là tình trạng tăngđường huyết dai dẳng do không đủ hoặc không có Insulin lưu hành, chứcnăng Insulin bị suy giảm và thường do đột biến ở một gen ảnh hưởng đếnchức năng tế bào beta tuyến tụy Tình trạng này chủ yếu được chẩn đoán trước6 tháng tuổi và hiếm gặp hơn ở 6 tháng đến 1 tuổi [2], [3] Đái tháo đường sơsinh rất dễ nhầm với đái tháo đường type 1 phổ biến hơn nhiều Tuy nhiên,đái tháo đường type 1 thường xảy ra muộn hơn 6 tháng đầu đời.

Đái tháo đường sơ sinh có thể được phân loại theo đặc điểm kiểu hình,chia thành các loại: thoáng qua, vĩnh viễn và hội chứng Đái tháo đường sơsinh thường gây ra chậm phát triển tinh thần vận động, những rối loạn về tâmthần kinh hoặc những diễn biến nguy hiểm hơn như nhiễm toan ceton do đáitháo đường Đái tháo đường sơ sinh đáp ứng tốt với điều trị Sulfonylurea vàviệc điều trị sớm cũng có thể cải thiện về phát triển tâm thần kinh của trẻ.Chính vì vậy, việc chẩn đoán sớm và làm xét nghiệm di truyền rất quan trọngđể dự đoán diễn biến lâm sàng, mở rộng phạm vi phân tích di truyền đối vớigen liên quan và đánh giá chức năng các cơ quan khác, cũng như đưa ra cáchướng dẫn điều trị phù hợp, có hiệu quả về kinh tế [4]

Tuy nhiên, điều quan trọng là cần phải phân biệt đái tháo đường sơ sinhvới những nguyên nhân khác gây tăng đường huyết ở trẻ sơ sinh như nhiễmtrùng, sinh non, sốc, các loại thuốc, việc truyền dịch nuôi dưỡng với nồng độđường cao…

Chuyên đề này thực hiện với mục tiêu tìm hiểu về đái tháo đường sơsinh để tiếp cận cách chẩn đoán, diễn biến lâm sàng, các loại đột biến gen,phương pháp điều trị bệnh.

2 Định nghĩa

Tăng đường huyết sơ sinh chưa có một định nghĩa thống nhất, tuynhiên, thông thường được coi là tăng đường huyết sơ sinh khi lượng đườnghuyết trước ăn > 125mg/dl (6,9mmol/l) hoặc đường trong huyết thanh hoặchuyết tương trước ăn > 150mg/dl (8,3mmol/l) Tuy nhiên, mức độ này thườngđược quan sát thấy trong quá trình truyền đường ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻsơ sinh cực non tháng, và tình trạng tăng đường huyết này có thể không cầncan thiệp [5].

Thuật ngữ “Đái tháo đường sơ sinh” (ĐTĐSS) thường được sử dụng đểmô tả tình trạng tăng đường huyết dai dẳng xảy ra trong những tháng đầu đời,kéo dài hơn 2 tuần Mặc dù, độ tuổi sơ sinh được định nghĩa là 30 ngày đầuđời, nhưng đa phần trẻ được chẩn đoán trong vòng 6 tháng đầu tiên của cuộcđời, và đôi khi kéo dài đến 12 tháng cuộc đời Bệnh ĐTĐSS không tươngđương với đái tháo đường type 1, đặc biệt về bản chất tự miễn dịch BệnhĐTĐSS là một chứng rối loạn hiếm gặp do một số khiếm khuyết về di truyền,rối loạn đơn gen trong sự phát triển của tuyến tụy hoặc chức năng của tế bàobeta Như vậy, trẻ sơ sinh mắc bệnh đái tháo đường do nguyên nhân rối loạnđơn gen được gọi là “Đái tháo đường sơ sinh” [2].

- ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn: là ĐTĐ sơ sinh phải điều trị thuốc để kiểmsoát glucose máu suốt đời [6]

- Đái tháo đường sơ sinh tạm thời là tình trạng rối loạn bài tiết insulinsau đẻ có thể hồi phục được nhưng thường tái phát sau đó, ĐTĐ sơsinh tạm thời lại được chia thành 3 thể và một thể rất hiếm gặp [7]:

ĐTĐ sơ sinh tạm thời typ 1 do biểu hiện quá mức của các genở vùng imprinting như PLAGL1 và HYMAI trên NST số 6(6q24).

ĐTĐ sơ sinh tạm thời typ 2 (OMIM 610374) do đột biến genABCC8 mã hóa kênh KATP [8].

ĐTĐ sơ sinh tạm thời typ 3 (OMIM 610582) [8] do đột biếngen KCNJ11 mã hóa kênh KATP.

ĐTĐ sơ sinh tạm thời hiếm gặp do đột biến insulin và hiếmgặp hơn là đột biến gen HNF1β.

3 Dịch tễ học và lịch sử nghiên cứu3.1 Dịch tễ học

ĐTĐSS là một nguyên nhân hiếm gặp gây tăng đường huyết ở trẻ sơsinh và trẻ nhỏ với tỷ lệ mắc được báo cáo là từ 1 trong 90.000 đến 160.000trẻ sinh ra sống [9], [10].

Bệnh nhân được đánh giá lại khi 4 tuổi và hoàn toàn khỏe mạnh.

Shield và Baum nhấn mạnh ĐTĐSS tạm thời sẽ có nguy cơ đái tháo đường trở lại sau một thời gian.

Hình 1 Lịch sử nghiên cứu đái tháo đường sơ sinh.Năm 1994

Soliman và cộng sự nghiên cứu tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ lưu hành ĐTĐSS vĩnh viễn ở Ấn Độ dựa trên lâm sang và xét nghiệm

Tuy nhiên, nghiên cứu của Shield được thực hiện dựa trên số liệu được thu thập trong thời gian ngắn là 1 năm.

Năm 2007

Stanik và cộng sự đã nghiên cứu trong 23 năm, kết quả cho thấy tỷ lệ ĐTĐSS vĩnh viễn là 1/215.417.

4 Sinh lý bệnh

4.1 Tổng quan về đột biến gen

Hầu hết các bác sĩ sơ sinh đều lo lắng về tình trạng tăng đường huyết,đặc biệt là khi phải truyền glucose với nồng độ cao trong huyết tương Cơ chếtăng đường huyết ở trẻ sơ sinh hiện tại không chắc chắn nhưng các yếu tố saucó thể là yếu tố góp phần: đáp ứng kém với Insulin, ức chế sản xuất glucosekhông hoàn toàn, tăng tiết hormon làm tăng đường huyết liên quan đến vấn đềcăng thẳng, stress,… Nguyên nhân của việc tăng đường huyết sơ sinh thườnggặp là sử dụng glucose truyền, sinh non, nhiễm khuẩn huyết, stress, sốc, sửdụng thuốc,… ĐTĐSS là một nguyên nhân khá hiếm gặp và như đã nói trên,nguyên nhân gây ra là các rối loạn đơn gen.

Hình 2 Tác động của các khiếm khuyết di truyền lên tế bào beta dảotụy trong bệnh đái tháo đường ở trẻ sơ sinh [11].

ĐTĐSS là do đột biến đơn gen liên quan đến sự phát triển bình thườngvà chức năng của tế bào beta tuyến tụy, bao gồm sản xuất và bài tiết Insulin[2] Biểu hiện lâm sàng, tiên lượng và điều trị của ĐTĐSS phụ thuộc vào genbị ảnh hưởng và cơ chế bệnh sinh.

Bảng 1 Các đột biến gây ra bệnh ĐTĐ ở trẻ sơ sinh là kết quả của sựsuy giảm chức năng Insulin do một trong các cơ chế sau đây và các gen ảnhhưởng [2].

Gen ảnh hưởng Cơ chếKCNJ11, ABCC8, INS, GCK,

SLC2A2 , SLC19A2 , RFX6 Chức năng tế bào beta bất thường ảnhhưởng đến sản xuất và bài tiết Insulin[12], [13], [14], [15].

INS, EIF2AK3, IER3IPI, FOXP3,WFS1

Phá hủy tế bào beta [16], [17], [18],[19].

PDX1 (IPF1), PTF1A, HNF1B,RFX6, GATA4, GATA6, GLIS3,NEUROG3, NEUROD1, PAX6 ,NKX2-2, MNX1

Sự phát triển bất thường của tuyến tụy(bất sản hoặc giảm sản tuyến tụy)[20], [21], [22], [23].

Tần suất tương đối của các nguyên nhân di truyền khác nhau được xácđịnh dựa trên một nghiên cứu loạt ca lâm sàng lớn gồm 1020 bệnh nhân đượcchẩn đoán ĐTĐSS trước sáu tháng tuổi [3] Kiểm tra di truyền toàn diện đãxác định được đột biến trong hơn 80% trường hợp Các đột biến gen KCNJ11và ABCC8, mã hóa cho các tiểu đơn vị của kênh K-ATP trong tế bào betatuyến tụy, là phổ biến nhất được tìm thấy ở 46% (N = 390) trẻ mắc bệnh tiểuđường sơ sinh từ các gia đình không cùng huyết thống và 12% ở các gia đìnhcó quan hệ huyết thống Đột biến trong gen mã hóa Insulin (INS) có tỷ lệkhoảng 10% ở những bệnh nhân có quan hệ họ hàng và có quan hệ họ hàng (n= 110) Ở những bệnh nhân cùng dòng họ, nguyên nhân di truyền phổ biến

nhất là đột biến đồng hợp tử ở gen EIF2AK3 gây ra hội chứng Rallison.

Wolcott-Mặc dù ĐTĐSS cũng có thể xảy ra ở trẻ đẻ non (tuổi thai <37 tuần),tuy nhiên, việc chẩn đoán ở nhóm bệnh nhân này khó khăn hơn Trong nghiêncứu loạt ca bệnh khác, 146 trong số 750 trẻ sơ sinh mắc bệnh tiểu đường đượcchẩn đoán trước sáu tháng tuổi bị sinh non Căn nguyên di truyền đã được xácđịnh ở 97/146 (66%) trẻ sinh non so với 501/604 (83%) trẻ đủ tháng Đột biếngen KCNJ11 ít phổ biến hơn ở trẻ sinh non.

4.2 Cơ chế gây bệnh

Các đột biến gây bệnh theo 5 cơ chế chính: ngăn sự phát triển của tuyếntụy hoặc tế bào beta; thúc đẩy quá trình chết của tế bào beta do tự miễn dịch;sự căng thẳng của mạng lưới nội sinh chất (Endoplasmic Reticulum Stress –ERS); ngăn tế bào beta nhận biết glucose hoặc tiết ra Insulin; hoặc biểu hiệnbất thường của vùng 6q24 trên nhiễm sắc thể số 6.

Tăng nhu cầều Insulin

Tềế bào beta chềết theo chương trìnhERS tềế bào betaở

Tăng acid béo t doự

Hình 3 Cách sự căng thẳng của mạng lưới nội sinh chất tham gia vào việc chết tế bào beta.

thoáng qua ABCC8 hoặc biểu hiện quá mứcvùng in đậm của nhiễm sắc thể6q24).

Đái tháo đường đápứng với Sulfonylureađường uống

Do đột biến của KCNJ11 hoặcABCC8, mã hóa các tiểu đơn vị củakênh K-ATP.

40%Đái tháo đường vĩnh

viễn cần điều trịInsulin suốt đời

Do đột biến của trong gen mã hóaInsulin.

10%Đái tháo đường hội

chứng với các đặcđiểm ngoài tuyến tụy

Hội chứng Wolcott-Rallison do đột

biến của các đột biến EIF2AK3 10%Không có nguyên nhân di truyền được xác định 20%

4.3.1 Đái tháo đường thoáng qua ở trẻ sơ sinh

Đái tháo đường thoáng qua ở trẻ sơ sinh là một biểu hiện bệnh lý pháthiện được ở trẻ sơ sinh và có thể điều trị dứt điểm trong giai đoạn trẻ nhỏ(khoảng 13 đến 18 tuần tuổi), tuy nhiên, đái tháo đường có thể tái phát sau đótrong cuộc đời [2], [25] Các khiếm khuyết cơ bản trên gen bao gồm:

- Sự biểu hiện quá mức của vùng in đậm của nhiễm sắc thể 6q24: baogồm các gen PLAGL , HYMAI và ZPF57 [26], [27] Sự biểu hiệnquá mức của vùng này được cho là do đột biến trong phiên mã củagen ZPF57 dẫn đến hiện tượng hypomethyl hóa (một khiếm khuyếtdi truyền ngăn cản alen nhận nhóm methyl, vốn sẽ ức chế quá trìnhphiên mã) ở các dấu ấn địa phương, hoặc do sự nhân đôi của 6q24từ một trong hai lần phân ly của cha hoặc mẹ hoặc sự nhân đôikhông cân bằng nhiễm sắc thể 6 của người cha [28], [29], [30] Cầnlưu ý, bệnh nhân có thể bị hạ đường huyết ở giai đoạn sau giai đoạntăng đường huyết ban đầu và 50% bệnh nhân tái phát tình trạng tăngđường huyết ở tuổi trưởng thành.

- Các đột biến kích hoạt KCNJ11 hoặc ABCC8: mã hóa các tiểu đơnvị của kênh K-ATP có thể dẫn đến cả đái tháo đường sơ sinh thoángqua hoặc vĩnh viễn Đối với những bệnh nhân có những đột biến gennày, cần tiếp tục điều trị để xác định xem bệnh tiểu đường là thoángqua hay vĩnh viễn.

4.3.2 Đái tháo đường sơ sinh đáp ứng với sulfonylure

Khoảng 40% bệnh nhân ĐTĐSS đáp ứng với điều trị bằng sulfonyluredo đột biến kích hoạt của gen KCNJ11 hoặc ABCC8, có thể dẫn đến đái tháođường thoáng qua hoặc vĩnh viễn [2], [3], [24] Đối với hầu hết trẻ sơ sinh cónhững đột biến gen này, liệu pháp Sulfonylurea đường uống có hiệu quả nhưInsulin tiêm dưới da trong việc kiểm soát tăng đường huyết [31], [32] Nhữngđột biến này là nguyên nhân phổ biến nhất của ĐTĐSS và ảnh hưởng đến cácgen mã hóa các tiểu đơn vị của kênh K-ATP [3] KCNJ11 mã hóa tiểu đơn vịbên trong (Kir6.2) của kênh K-ATP Còn ABCC8 mã hóa đơn vị con bênngoài (SUR1) của kênh K-ATP Các đột biến trong các gen này dẫn đến kênhK-ATP mở không thích hợp ngay cả khi có tăng đường huyết Nếu khôngđóng các kênh K-ATP, màng tế bào không thể khử cực và giải phóng Insulin.

Kênh K ATP cũng được tìm thấy trong não Bệnh nhân ĐTĐSS vĩnhviễn do kích hoạt đột biến KCNJ11 cũng có thể làm trẻ bị chậm phát triển vàđộng kinh [33] Sự kết hợp của các triệu chứng này được gọi là hội chứngDEND (Developmental delay, Epilepsy, and Neonatal Diabetes - chậm pháttriển tâm thần, động kinh, đái tháo đường sơ sinh) Người ta cho rằng chẩnđoán và điều trị sớm có thể cải thiện kết quả thần kinh.

Ngược lại, các đột biến bất hoạt của gen KCNJ11 hoặc ABCC8 lànguyên nhân quan trọng gây ra cường Insulin bẩm sinh, được đặc trưng bởitình trạng hạ đường huyết kéo dài liên tục.

4.3.3 Đái tháo đường vĩnh viễn cần điều trị Insulin suốt đời

Các đột biến trong gen mã hóa Insulin, mã hóa preproInsulin, chiếm10% các trường hợp ĐTĐSS và lên đến 20% những trẻ bị DM sơ sinh vĩnhviễn [3], [34] Những bệnh nhân có đột biến trong gen mã hóa Insulin sẽ phảiđiều trị bằng Insulin suốt đời Ở những bệnh nhân này, đột biến dẫn đến phânbố nhầm Insulin, tích tụ trong các ngăn dưới tế bào và góp phần làm chết tếbào beta [35], [36].

Hình 4 Vai trò của kênh Kali nhạy cảm với ATP (kênh K-ATP) [1].

Ngoài ra, khoảng 10% bệnh nhân có đột biến gen KCNJ11 gây bệnhĐTĐSS không đáp ứng với điều trị bằng Sulfonylurea và phải điều trị bằngInsulin [37].

4.3.4 Đái tháo đường sơ sinh liên quan đến các hội chứng di truyềnĐái tháo đường chỉ là một đặc điểm lâm sàng của nhiều hội chứng khácnhau biểu hiện trong thời kỳ sơ sinh do đột biến trên 17 gen khác nhau [3].Nguyên nhân hội chứng của ĐTĐSS chiếm khoảng 10% các trường hợpĐTĐSS do nhiều cơ chế bệnh sinh khác nhau bao gồm sự phát triển bấtthường của tuyến tụy, phá hủy tế bào beta, suy giảm chức năng tế bào beta vàcác hội chứng kháng Insulin nghiêm trọng Các hội chứng có thể gặp là:

- Hội chứng Wolcott-Rallison: là hội chứng phổ biến nhất xuất hiệnvới ĐTĐSS, đây là một chứng rối loạn gen lặn trên NST thường.Nguyên nhân là do đột biến ở gen EIF2A, mã hóa yếu tố khởi phátdịch mã 2-alpha kinase 3 (EIF2AK3, còn gọi là enzyme lưới nội bàogiống PKR (PERK), PERK là một protein vận chuyển màng củalưới nội bào đóng vai trò then chốt trong quá trình kiểm soát sựphiên mã để bộc lộ protein, phosphoryl hóa EIF2A ở ser51 để điềuhòa tổng hợp protein bộc lộ trong lưới nội bào) [16] Nó xảy ratrong gần 30% các trường hợp có quan hệ huyết thống [3] Các đặcđiểm khác bao gồm rối loạn chức năng gan và loạn sản xương.- Hội chứng IPEX (rối loạn điều hòa miễn dịch, tổn thương đa tạng,

bệnh lý ở ruột, hội chứng liên kết X): là một hội chứng rối loạn liên kết NST X, hiếm gặp, do đột biến gen mã hóa yếu tố phiên mã FOXP3.

- Hội chứng Fanconi-Bickel: là một rối loạn gen lặn trên NST thường,do đột biến của SLC2A2 (GLUT2 ) gây ra Các đặc điểm khác bao gồm rối loạn chức năng gan và tăng lactose huyết.

- Hội chứng Rogers: là một rối loạn gen lặn trên NST thường, do đột biến của gen SLC19A2 gây ra Các đặc điểm khác bao gồm thiếu máu nguyên bào khổng lồ đáp ứng với thiamine và mất nhạy cảm thính giác.

- Hội chứng Wolfram: là một rối loạn lặn trên NST thường, do đột biến của WFS1 gây ra Các đặc điểm khác bao gồm đái tháo nhạt, teo thị giác và điếc dẫn đến hội chứng DIDMOAD.

- Hội chứng Donohue, hội chứng Rhabson-Mendenhall: Đột biến của gen INSR, mã hóa thụ thể Insulin, dẫn đến hội chứng kháng Insulin nghiêm trọng với biểu hiện tăng đường huyết sau ăn, hạ đường huyết lúc đói, chậm phát triển thể chất, suy giảm phát triển cơ và mỡ[38].

5 Đặc điểm lâm sàng

Do sự không đồng nhất về di truyền ở bệnh nhân ĐTĐSS nên biểu hiệnlâm sàng của trẻ bị thay đổi từ tăng đường huyết không triệu chứng được pháthiện ngẫu nhiên đến mất nước nghiêm trọng và nhiễm toan ceton do đái tháođường (DKA) [2], [3], [9] Thời điểm khởi phát triệu chứng thay đổi tùy theoloại kiểu hình đái tháo đường:

- Đái tháo đường thoáng qua: có xu hướng có các triệu chứng trongvài ngày hoặc vài tuần đầu đời.

- Đái tháo đường vĩnh viễn: bắt đầu muộn hơn một chút, điển hình làvào khoảng 6 tuần tuổi.

Bất kể loại nào, trẻ sinh non thường có triệu chứng sớm hơn, thườngvào khoảng 1 tuần tuổi [24].

Các biểu hiện lâm sàng gồm:

- Nhỏ hơn so với tuổi thai - ĐTĐSS thường biểu hiện trước sinh vớisự chậm phát triển trong tử cung do thiếu Insulin chức năng, là mộtyếu tố tăng trưởng trong tử cung Tăng trưởng có thể bắt kịp tuổi khicó điều trị thích hợp sau khi sinh.

- Tăng cân kém sau khi sinh (tức là không phát triển được) đối với trẻsơ sinh không được điều trị thích hợp.

- Triệu chứng cổ điển của đái tháo đường type 1: ở một số thời điểmtrong 6 tháng đầu, trẻ có thể có các biểu hiện khát nước, đi tiểuthường xuyên và dấu hiệu mất nước do tăng đường huyết và cóglucose niệu.

- Nhiễm toan ceton do đái tháo đường (Diabetic Ketoacidosis - DKA)- Trẻ bị ĐTĐSS có nguy cơ bị mất nước và bất thường điện giải dotiểu nhiều và nhiễm toan do tạo ceton Tuy nhiên, các dấu hiệu vàtriệu chứng của DKA ở trẻ sơ sinh không đặc hiệu, bao gồm khóchịu, hôn mê, thở nhanh và bằng chứng giảm thể tích tuần hoàn (vídụ, mắt trũng và thóp lõm) Tần suất DKA khi xuất hiện khác nhauvà phụ thuộc vào các rối loạn di truyền cụ thể DKA được báo cáo làxảy ra ở khoảng 30% bệnh nhân có đột biến trong gen mã hóaInsulin (bệnh đái tháo đường vĩnh viễn cần Insulin) và dao động từ