bào chế cốm giải phóng nhanh paracetamol theo phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒBảng 1 Ba công thức của phương pháp sử dụng tá dượcthăng hoaBảng 2 Ba công thức của phương pháp sử dụng tá dược sủibọtBảng 3 Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bị

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ

Bảng 1 Ba công thức của phương pháp sử dụng tá dượcthăng hoa

Bảng 2 Ba công thức của phương pháp sử dụng tá dược sủibọt

Bảng 3 Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bịBảng 4 Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bịBảng 5 Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bị

Bảng 6 Kết quả phần trăm giải phóng của 3 công thứcBảng 7 Kết quả phần trăm giải phóng của 3 công thứcBảng 8 Kết quả độ rã của 3 công thức

Biểu đồ 1 Phần trăm giải phóng Paracetamol từ cốm sử dụng tádược thăng hoa theo thời gian

Biểu đồ 2 Phần trăm giải phóng Paracetamol từ cốm sử dụng tádược sủi bọt theo thời gian

Biểu đồ 3 Phần trăm giải phóng Paracetamol từ 3 công thứccốm sử dụng tá dược thăng hoa theo thời gianBiểu đồ 4 Phần trăm giải phóng Paracetamol từ 3 công thức

cốm sử dụng tá dược sủi bọt theo thời gian

- Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng.

- Hơi tan trong nước, rất khó tan trong cloroform, ether, methylenclorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96 %.

- Tan rất ít trong nước lạnh nhưng tan nhiều hơn trong nước nóng.

Độ tan của Paracetamol trong nước lạnh là 14 mg/ml ở 25°C.- Độ trơn chảy, chịu nén kém.

- Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 168-172oC.Tính chất hóa học:

- Paracetamol thể hiện tính chất đặc trưng của nhóm chức amid là phảnứng thủy phân.

- Có nhóm OH phenol: dễ bị oxi hóa.Độ ổn định:

- Trong dung dịch, Paracetamol ổn định nhất ở pH từ 5-7.

- Ánh sáng, nhiệt độ và các chất oxi hóa cũng là tác nhân thúc đẩy quátrình thủy phân của Paracetamol.

- Paracetamol ít hấp thu hơi ẩm trong không khí, kể cả khi độ ẩmlên tới 90% ở 25oC.

Độ trơn chảy, chịu nén kém.Dễ hút ẩm, dễ nấm mốc

Ngoài ra tinh bột mì cũng có vai trò là tá dược rã: có khả năng rã yếu- Rã theo cơ chế vi mao quản làm tăng độ tan của chế phẩm trong

nước.1.3 Camphor:

Tá dược thăng hoa

Hoạt chất được chiết từ cây Long não.Thăng hoa ngay ở nhiệt độ thường.

Khó tan trong nước, rất tan trong ethanol 96 %.Tá dược bay hơi đơn giản.

Sau khi dập viên, Camphor thăng hoa để lại những khoảng rỗng không bị

nứt vỡ.

Chính những lỗ xốp này làm tăng khả năng rã và hòa tan của dạng bào chế.Nhược điểm: không được nghiền trong quá trình bào chế vì dễ bị chảy lỏng dosinh nhiệt.

1.4 Tinh bột biến tính ( SSG):

Tá dược siêu rã theo cơ chế trương nở.

Cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri-carboxylmethyl, nhómcarboxymethyl làm tăng tính thân nước và các liên kết chéo làm giảm độtan.

Có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh vàmạnh.

Dùng được trong cả kỹ thuật dập thẳng và xát hạt ướt.

Khi tăng lực nén không ảnh hưởng thời gian rã nhưng khi tạo hạt ướt đểdập viên thì khả năng hút nước và trương nở của SSG bị giảm đi.1.5 PVP K30 / Ethanol

PVP K30: tá dược dính.- Có khả năng kết dính tốt.

- Không kéo dài thời gian rã của viên.- Khi trộn bột dễ phân tán.

Ethanol: dung môi hòa tan tá dược dính.

- Ngoài ra còn để hòa tan tá dược thăng hoa -> có thể phối hợp đượchết tá dược thăng hoa.

- Hạn chế lượng nước đưa vào công thức, dễ bay hơi.Tá dược dính giúp tạo hạt cốm chắc, dễ sấy khô và dễ rã.

Giúp viên kết dính tốt, khi dập viên không làm kéo dài thời gian rã.Khi trộn, bột dễ phân tán.

* Khác nhau

Không có tá dược thănghoa và tá dược siêu rã.

- Tá dược thăng hoa:Camphor.

-Tá dược siêu rã: Tinhbột biến tính.

- Tá dược thăng hoa:Menthol.

-Tá dược siêu rã: Tinhbột biến tính.

* Dự đoán sự khác nhau của quá trình giải phóng dược chất từ 3công thức trên

- Công thức 1 chỉ có tá dược tinh bột mì có khả năng rã yếu Trong khi đócông thức 2 và 3 ngoài có thành phần là tinh bột mì còn có tá dược thănghoa và tá dược siêu rã Từ đó dự đoán rằng: Tốc độ giải phóng dược chấttừ CT1 chậm hơn so với CT2 và CT3.

- Ngoài ra, Menthol có thời gian rã nhanh hơn và thấm ướt tốt hơnCamphor Từ đó dự đoán rằng: Công thức 2 có tốc độ giải phóng dượcchất nhanh nhất, tiếp theo đó là công thức 3 và cuối cùng có tốc độ giảiphóng dược chất chậm nhất là công thức 1.

Một số biệt dược trên thị trường

Các biệt dược của Paracetamol giải phóng nhanh được bào chế bằngphương pháp sử dụng tá dược thăng hoa có trên thị trường là: Mexcold,Sacendol E 80mg, pms-Cobifen, Paracetamol Stada 250mg, Maxibumol100/250mg, …

II Bào chế cốm giải phóng nhanh Paracetamol theo phương pháp sử dụngtá dược sủi bọt (Nhóm tiến hành bào chế công thức 2)

Phân tích công thức

Bảng 2 Ba công thức của phương pháp sử dụng tá dược sủi bọt

Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3

- Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng.

- Hơi tan trong nước, rất khó tan trong cloroform, ether, methylenclorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96 %.

- Độ trơn chảy, chịu nén kém.

- Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 168-172oC.Tính chất hóa học

- Paracetamol thể hiện tính chất đặc trưng của nhóm chức amid làphản ứng thủy phân.

- Có nhóm OH phenol: dễ bị oxi hóa Độ ổn định

- Trong dung dịch, Paracetamol ổn định nhất ở pH từ 5-7.

- Ánh sáng, nhiệt độ và các chất oxi hóa cũng là tác nhân thúc đẩy quátrình thủy phân của Paracetamol.

- Paracetamol ít hấp thu hơi ẩm trong không khí, kể cả khi độ ẩm lêntới 90% ở 25oC.

1.3 Tinh bột biến tính:

Tá dược siêu rã theo cơ chế trương nở.

Cấu tạo bởi tinh bột có gắn liên kết chéo natri-carboxylmethyl.

Có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh vàmạnh.

Dùng được trong cả kỹ thuật dập thẳng và xát hạt ướt.

Khi tăng lực nén không ảnh hưởng thời gian rã nhưng khi tạo hạt ướt đểdập viên thì khả năng hút nước và trương nở của SSG bị giảm đi.

1.4 Natri saccarin- Chất điều vị.

- Chất tạo ngọt tổng hợp giúp che giấu mùi vị dược chất.1.5 PVP K30/ethanol

- PVP K30: tá dược dính.+ Có khả năng kết dính tốt.+ Khi trộn bột dễ phân tán.

- Ethanol: dung môi hòa tan tá dược dính.

+ Hạn chế lượng nước đưa vào công thức giúp hạn chế được phảnứng sủi bọt xảy ra.

+ Dễ bay hơi.

Tá dược dính giúp tạo hạt cốm chắc, dễ sấy khô và dễ rã.

Giúp viên kết dính tốt, khi dập viên không làm kéo dài thời gian rã.Khi trộn, bột dễ phân tán.

Tìm hiểu về tá dược dính trong công thức

Có thể thay thế tá dược dính trong công thức bằng tá dược khác làgelatin/ethanol (gelatin hòa tan trong cồn)

Ưu điểm của tá dược dính gelatin/ethanol:

-Độ nhớt vừa phải nên trộn bột dễ.

-Hạn chế được lượng nước đưa vào công thức nên hạn chế phản ứng sủibọt xảy ra.

* Dự đoán sự khác nhau của quá trình giải phóng dược chất từ 3 côngthức trên

Ở 3 công thức trên có sự khác nhau về thành phần tá dược rã Trên lýthuyết xét về khả năng rã của các tá dược rã được xếp theo mức độ từ mạnhnhất đến yếu nhất như sau:

Tinh bột biến tính > Cellulose vi tinh thể > Tinh bột mì

Từ đó dự đoán rằng: Công thức 2 sẽ có tốc độ giải phóng dược chấtnhanh nhất, sau đó đến công thức 3 và cuối cùng có tốc độ giải phóng dược chất

chậm nhất sẽ là công thức 1.4.

Một số biệt dược trên thị trường

Các biệt dược của Paracetamol giải phóng nhanh được bào chế bằngphương pháp sử dụng tá dược sủi bọt có trên thị trường là: Paracetamol Hasco,Effe-Paracetamol, Hapacol 250 Flu,…

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁPNGHIÊN CỨU

I Bào chế cốm giải phóng nhanh Paracetamol theo phương pháp sử dụngtá dược thăng hoa (Nhóm tiến hành bào chế công thức 2)

Đối tượng nghiên cứu

Thuốc cốm giải phóng nhanh Paracetamol theo phương pháp sửdụng tá dược thăng hoa.

Đặc điểm thành phẩm: Cốm thuốc màu trắng, kích thước hạt đồngđều, không bị vón Chế phẩm đạt các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốccốm” trong DĐVN IV.

Nguyên vật liệu, thiết bị

Các nguyên vật liệu, hóa chất chính, thiết bị được sử dụng trongthực hành bào chế cốm giải phóng nhanh Paracetamol được trình bày ởbảng 3.

Bảng 3: Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bị

3.1 Phương pháp thăng hoa

Là kỹ thuật sử dụng các muối bay hơi nhào trộn với các tá dượckhác và sau đó sẽ loại các tá dược bay hơi đi bằng chân không hoặc nhiệt.Các tá dược thăng hoa (muối amoni, camphor, menthol…) được sử dụngđể làm tăng độ xốp của dạng bào chế.

4 Cân PVP K30, hòa tan trong dung môi ethanol tạo dung dịchnồng độ 15%.

5 Hòa tan Camphor vào dung dịch PVP.

6 Thêm từ từ vừa đủ dung dung dịch trên vào hỗ hợp bột phô,nhào trộn tạo khối bột ẩm.

Đối tượng nghiên cứu

Thuốc cốm giải phóng nhanh Paracetamol theo phương pháp sử dụngtá dược sủi bọt.

Đặc điểm thành phẩm: Cốm thuốc màu trắng, kích thước hạt đồngđều, không bị vón Chế phẩm đạt các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốccốm” trong DĐVN IV.

Nguyên vật liệu, thiết bị

Các nguyên vật liệu, hóa chất chính, thiết bị được sử dụng trong thựchành bào chế cốm giải phóng nhanh Paracetamol được trình bày ở bảng 4.Bảng 4: Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bị

Phương pháp nghiên cứu

3.1 Phương pháp sử dụng tá dược sủi bọt

Là phương pháp sử dụng tá dược sủi bọt đưa vào viên gồm 2 loại tádược: một acid hữu cơ (acid citric, acid tartaric,…) và một muối kiềm (natrihydrocarbonat,…) Viên sủi có khả năng rã nhanh chóng khi cho vào trongnước do 2 thành phần trên tác dụng với nhau tạo CO làm phá vỡ cấu 2 trúc củaviên.

Khi dập viên, người ta thường xát riêng hạt acid và hạt kiềm và dập viêntrong điều kiện độ ẩm không khí thấp Viên được dùng để pha thành dung dịch

hoặc hỗn dịch trước khi uống.3.2 Kỹ thuật bào chế

Phương pháp xát hạt ướt.Bước Các thao tác

1 Nghiềm mịn dược chất và các thành phần khác thành bột râyqua rây 250.

2 Cân dược chất và nguyên liệu theo công thức.

3 Trộn bột kép dược chất và các tá dược theo quy tắc đồnglượng.

4 Cân PVP K30, hòa tan trong ethanol tạo dung dịch có nồngđộ 15%.

5 Thêm từ từ dung dịch vừa pha vào hỗn hợp bột khô, nhàođến khi bột đủ ẩm.

6 Xát hạt qua rây 1000.

7 Sấy hạt ở 50 C tới hàm ẩm dưới 5%.o

8 Sửa cốm qua rây 1000.

9 Đóng cốm thuốc vào túi chống ẩm có kích thước phù hợp.10 Dán nhãn đúng quy chế.

3.3 Đánh giá chất lượng: Thử độ rãQuy trình thử độ rã

Cho một lượng cốm đóng gói trong một đơn vị phân liều vào cốc chứa 200 mlnước ở 15 C đến 25 C, phải có nhiều bọt khí bay ra Cốm được coi là rã hết nếuoo

hòa tan hoặc phân tán hết trong nước Thử với 6 liều, chế phẩm đạt yêu cầuphép thử nếu mỗi liều rã trong vòng 5 phút, trừ khi có các chỉ dẫn khác trongchuyên luận riêng.

Tiến hành:

Cân 1,75 g cốm Paracetamol được bào chế bằng phương pháp sử dụngtá dược sủi bọt Sau đó cho vào cốc chứa 200 ml nước Bấm đồng hồ theo dõi

độ rã Thử với 6 mẫu.

III.Đánh giá độ hòa tan của mẫu cốm giải phóng nhanh Paracetamol theophương pháp sử dụng tá dược thăng hoa và tá dược sủi bọt

Đối tượng nghiên cứu

Thuốc cốm giải phóng nhanh Paracetamol được bào chế theo phươngpháp sử dụng tá dược thăng hoa và tá dược sủi bọt.

Nguyên tắc của phương pháp

Cho mẫu cốm vào máy đo độ hòa tan kiểu giỏ quay với môi trường đệmphosphat pH 6,8 Lấy mẫu tại các thời điểm khác nhau, pha loãng và định lượngParacetamol bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 257 nm.

Nguyên vật liệu, thiết bị

Các nguyên vật liệu, hóa chất chính, thiết bị được sử dụng trong thựchành bào chế cốm giải phóng nhanh Paracetamol được trình bày ở bảng 5.

Bảng 5 Nguyên vật liệu, hóa chất, thiết bịHóa chất, thuốc thử Thiết bị, dụng cụ

Cốm Paracetamol đã bào chế Máy đo độ hòa tan Logan

Na HPO 12H2 4 2O Pipet, bình định mức…Cuvet thạch anh

Tiến hành

Pha môi trường đệm phosphat hỗn hợp pH 6.8:

- Hòa tan 28,80 g Na2HPO 12H O và 11,45 g KH PO4 4 2 2 trong 1000 mlnước Đo pH và điều chỉnh đến pH=6.8 bằng HCl 2M hoặc NaOH 2M.- Cân 1 lượng cốm tương ứng với 1 công thức Paracetamol đã bào chế.

Cốm sử dụng tá dược thăng hoa: m= 755mg.Cốm sử dụng tá dược sủi bọt: m= 1,75mg.

Đổ 900ml dung dịch đệm Phosphat pH = 6,8 vào cốc, bật máy điều nhiệt đến370C Cho cốm vào cốc.

Vận hành thiết bị với tốc độ quay 50 vòng/ p, trong thời gian 15p.Lấy mẫu ở các thời điểm 5, 10, 15p.

Định lượng:

- Lấy 25ml môi trường hòa tan Lọc bỏ 20ml dịch lovj đầu, hút chính xác1ml cho vào bình định mức 50ml, định mức vừa đủ bằng dung dịchđệm Phosphat pH = 6,8 đến vạch.

- Đo quang ở bước sóng 257nm

- Mẫu trắng là dung dịch đệm Phosphat pH=6,8.

C: nồng độ % (g/100 ml) A0 = 𝐸1% = 715.

Trong đó: K là hệ số pha loãng, K= 50 (lần)

Tỷ lệ giải phóng Paracetamol so với 1 công thức cốm là:

𝑚

II Cốm Paracetamol bào chế bằng phương pháp sử dụng tá dược sủi bọt1.

Sau 1 phút 12 giây, một công thức cốm sủi bọt đã rã hết Như vậy, công thức cốm đã bào ché phù hợp với tiêu chuẩn về độ rã của dược điểnViệt Nam IV.

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN, KẾT LUẬNI So sánh sự khác nhau của quá trình giải phóng dược chất từ bacông thức sử dụng tá dược thăng hoa.

Bảng 6 Kết quả phần trăm giải phóng của 3 công thức

II.So sánh sự khác nhau của quá trình giải phóng dược chất từ ba công thức sử dụng tá dược sủi bọt.

Nhận xét:2 Độ rã

Bảng 8 Kết quả độ rã của 3 công thức