Lua chon NSAIDs theo nguy co tim mạch dựa trên y học thực chứng BS CKII Hồ Phạm Thục Lan Trường ĐH Y khoa Phạm Ngọc Thạch ¢ Trở thành phong trào vào đầu thập niên 1990 ‹ _ Cần thiết đề củng cố kinh nghiệm thực hành y khoa ‹ _ Cần thiết đối với các nguyên tắc dựa trên chứng cứ để hướng dân các quyêt định lâm sàng ‹ _ Cần thiết đề đào tạo giảng dạy bác sĩ lâm sàng Giới hạn của chứng cứ đơn thuần: nghiêm túc chứng cứ với thực Cân thiệt phải kết hợp việc đánh giá thông qua việc ra quyêt định trạng và mong muôn của bệnh nhân chung EBM application means relating individual clinical signs, individual clinical experience with the best scientific evidences obtained by the clinical research (Sackett DL BMJ 1996) Bộ ba của y học thực chứng se _ Tích hợp chuyên môn cá nhân và bằng chứng khách quan tốt nhất e Chuyên môn cá nhân — Chuyên môn lâm sàng: chẩn đoán đúng và theo qui trình hợp ly — Mong muốn của bệnh nhân: nhận diện va xử lý thích hợp những khó khăn, mong ước và các quyên của cá nhân người bệnh e _ Bằng chứng khách quan — Nghiên cứu liên quan lâm sàng (chẩn đoán, điều trị, tiên lượng) — Khoa học cơ bản Sackett DL & al., « Evidence based medicine: what it is and what it isn't », BMJ, vol 312, no 7023, janvier 1996, p 71-2 Tháp chứng cứ | CC tt phân tích tổng hợp Randomized Controlled Ib CC từ nghiên cứu ngẫu nhiên có Trials đối chứng (RCT) lia CC từ nghiên cứu có đối chứng, không ngẫu nhiên llb CC từ nghiên cứu bán thực nghiệm II CC từ nghiên cứu mô tả, không thực nghiệm IV CC từ ý kiến chuyên gia EBM, in its place Lancet 1995:785 Danh gia chat lwo’ng RCTs theo Cochrane ‹ - Sai lệch trong chọn đôi tượng nghiên cứu (selection bias) °ồ - Sai lệch trong thực hanh (performance bias) ‹ - Sai lệch trong đánh giá kết quả (detection bias) ¢ Sai léch trong phân tich (attrition bias) ¢ Sai l€ch trong bao cao két qua (reporting bias) COCHRANE CONSUMERS & COMMUNICATION REVIEW GROUP 2013 Lịch sử của NSAIDs Mechanism of action for aspirin k phy : 1982 i 22” 9 > a a Non-selective Fi-rst COX-2 NSAIDs identified selective pied —_ first endoscopic and developed COX-2 extracts tor - evidĐeCnce that selective NSAIDs aspirin caused approved serpin Aspirin first gastric mucosal da NSAIDs sade’ discovered mage Lancet 1938;ii:1222-5 Tinh an toan tim mach cua coxib 2004 - Nghiên cứu APPROve so sánh Cumubtive frequency of APTC events (%) — Rofecoxib —— Placebo rofecoxib liéu cao vs giả dược cho thấy sự gia tăng biến cố tim mạch 1.8 SỈ (ag timate por (95% Cl 1.17-2.73) p=0.006 —" Dừng nghiên cứu 9/2004 T Merck rút VIOXX khỏi thị trường Number at risk Months from randomisation Rofecoxib 1287 1220 1188 1162 1140 1126 1107 1046 1025 580 171 19 Placebo 1300 1249 1228 1196 1181 1165 1148 1079 1061 595 183 19 Tinh an toan tim mach cua coxib Nghiên cứu không về tim mạch trên dân số nguy cơ TM thấp: bằng chứng mơ hồ và mâu thuẫn `Năm Fe Thuốc so | _NC tập trung/-: 5 |,,a Tăng BC tim cong bo sanh ket cuc chinh Liêu cao? mach? 2000 VIGOR" Rofecoxib Naproxen Upper Gl Yes Yes 2000 CLASS? Celecoxib |PUPrOfen Upper GI Yes No 2005 APPROVe58 2006 Rofecoxib Diclofenac No air) APC’ 2006 Celecoxib Placebo Cancer PreSAP8 Celecoxib 2006 Placebo Cancer Yes AT ADAPT? Celecoxib Placebo Cancer Yes No NPlaapcreobxoen, Adlizsheeaismeer's Yes No 1 BombardierC et al., N Engl J Med 2000;343(21):1520-1528 2 Silverstein FE, et al JAMA 2000;284(10):1247-1255 3 Hawkey CJ et al Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 51-6 4 Farkouh ME et al Lancet 2004 Aug 21-27;364(9435):675-84 5 Bresalier RS et al., EnglJ Med 2005;352(11):1092-1102 6 Baron JA et al., Lancet 2008; 372: 1756-64 7 Bertagnolli MM et al., N Engl J Med 2006;355(9):873-884 8 Arber N et Phân tích tổng hợp của FDA 3.5 ¬ P=0.03 = 5 3.00 ( 1.09-8.31 ) à` 3.0 w a Š 2.5 P=0.09 © 1.60 3 so P=0.03 P=0.01 (0.92-2.79) 5 1.: 13 1.0-6-1.59 2 >&@ 184 1.14 (0.8a9e-1.71) (1.01-1.27) (1.00-1.30) ee 1.00 0.84 4.47 > = | (reference) (0.67-1.04) (096 ) TS lo —~- 50 tuổi, OA, dùng aspirin (24% BN) Kết quả: An toàn TM tương đương ns-NSAID dù có dùng ASA; HR,1.14 10-2629 [0-78—1-66], p=0-51 - sau do bị cú: khi thị trường Châu Âu do độc tính trên gan, không được FDA phê duyệt MEDAL* Thiết kế: tập hợp nghiên cứu RCT, Etoricoxib 60 & 90 mg vs diclofenac (etoricoxib) KCTM: biến cố huyết khối, phân tích theo đề cương NC (PP) Dân số: 34,071, >50 tuổi, OA/RA, dùng aspirin (37% BN) Bắt đầu năm Kết quả: An toàn TM tương đương diclofenac, HR, 0.95 (0-81—1.11) as2004 * Diclofenac sau đó được chứng minh làm tăng ~ 40% nguy cơ TM so với giả dược; x ¢ FDA ra thuvn thông báois từ chối phê duyệt3 etoricoxib TdTo quan ngại tim mạch liên quan đến huyết áp theo dữ liệu của MEDAL (ref) *MEDAL program, is a pooled analysis of the MEDAL trial with primary CV endpoints and the EDGEs trials with primary Gl and secondary CV endpoints Farkouh ME et al Lancet 2004; 364: 675-84; Cannon Lancet 2006; 368: 1771-81; McGettigan et al PLoS Med 201 1;8(9):e1001098 Nghiên cứu về tim mạch trước PRECISION ACCEPT - Thiết kế: NC quan sát tiến cứu, celecoxib 200 mg vs nsNSAIDs (Nhat Ban) (34% loxoprofen, 23% etodolac, 17% meloxicam) Bắt đầu năm Phân tích sơ bộ theo PBNN ban đâu; mỗi mô thức cũng được phân tích - Kết cục: Phức hợp I - NMCT, đau TN, suy tim, đột quy; Phức hợp II — tất cả 2007 BCTM ° Bệnh nhân: 10,529 BN OA /RA được kê toa NSAIDs trong 1,084 BV/ phòng khám - Kết quả: Celecoxib tương đương nsNSAIDs; HR của 2 phức hợp 60 tuổi, OA /RA, không có bệnh TM, đang dùng ns-NSAIDs - Kết quả: Celecoxib không thua kém hơn ns-NSAIDs HR,1.12, (0.81—1.55), P =0.50 ‹ TUY NHIÊN, nghiên cứu nhãn mở, không có thời gian theo dõi * SCOT - Standard care vs Celecoxib Outcome Trial was initially mandated by EMA (European Agency) [TT —Intention-to-treat; OT — On-treatment analysis; Ml — Myocardial infarctiom; HF — Heart failure; PROBE - Prospective, Randomized, Open label, Blinded Endpoint; ACS — Acute coronary syndrome; Hyrayama A et al CircJ 2014;78:194-205 McDonald TM et al European Heart Journal (2016)0,1—9 Biến cố tỉm mạch chủ yếu CNT: Phân tích gộp của các thử nghiệm lâm sang ngẫu nhiên Parameters Rate Ratio (95% Cl) Individual NSAID comparisons Celecoxib? vs Placebo e 1.36 (1.00 - 1.84) (1.12-1.78) Diclofenac vs Placebo ° 1.41 (0.89 - 2.33) Ibuprofen vs Placebo © 1.44 (0.69 - 1.27) Naproxen vs Placebo © 0.93 (0.54 - 1.63) (0.48 - 2.13) Celecoxib comparison (0.46 - 1.88) Celecoxib? vs Diclofenac 0.94 Celecoxib? vs Ibuprofen> 9 1.01 Celecoxib? vs Naproxen> ° 0.93 Favors test drug - Favors comparator Bhala N et al Lancet 2013;382:769-779 and Supplement Note: MACE includes major vascular events; 2Any dose; °Any dose included, but almost all doses were maximum prescription: diclofenac 150 mg daily (“rarely 100 mg”); ibuprofen 2400 Câu hỏi đặt ra ở cuộc trưng cầu của FDA Liệu bằng chứng từ phân tích gộp CNT có đủ dé khuyến cáo naproxen là NSAID an toàn nhất trên tim mạch? Có nên chấm dứt nghiên cứu PRECISION? FDA kết luận rằng bằng chứng tốt nhất phải đến từ một thử nghiệm lâm sàng lớn, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng và được thiết kế tốt, không phải từ các phân tích gộp hay nghiên cứu quan sát PRECISION là một nghiên cứu quan trọng và phải được tiêp tục tiên hành như kê hoạch