Bệnh tự viêm autoinflammatory disease

McDermott dùng từ “tự viêm” –“autoinflammatory” vào cuối thế kỷ 20 để tả nhóm bệnh do rối loạn gen gây ra các đợt sốt và viêm mãn tính bất thường theo chu kỳĐỊNH NGHĨAJulia Zinngrebe et

NỘI DUNG

2 Inflammasome

HỆ MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN HỆ MIỄN DỊCH THÍCH ỨNG

Michael F McDermott dùng từ “tự viêm” –

“autoinflammatory” vào cuối thế kỷ 20 để tả nhóm

bệnh do rối loạn gen gây ra các đợt sốt và viêm mãn tính bất thường theo chu kỳ

ĐỊNH NGHĨA

Julia Zinngrebe et al., EMBO reports, 2013

▪ Trong bệnh tự viêm, hệ miễn dịch tự nhiên đóng vai trò chính

▪ Trong bệnh tự miễn, hệ miễn dịch thích ứng đóng vai trò chính

Inflammasome hoạt hóa giúp kết nối giữa hệ miễn dịch tự nhiên và hệ miễn dịch thích ứng.

▪ Phức hợp các protein của hệ miễn

dịch tự nhiên, hoạt hóa cysteine

proteasecaspase-1 (enzyme

▪ Vận hành IL-1β và IL-18 → vai trò biệt hóa Th thành Th1 hay Th17

INFLAMMASOME

Ceren Ciraci et al., Physiology and Pathology of Immunology, 2009

Thomas Scrambler et al., British Society for Immunology, 2012

Đơn gen Đa gen

Hỗn hợp

Phổ bệnh tự viêm/ tự miễn và cơ chế miễn dịch

TRAPS: TNF receptor associated periodic syndrome, FCAS: Familial cold autoinflammatory syndrome, HIDS:

Hyperimmunoglobulinemia D syndrome, IPEX: immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome.

Bệnh tự viêm liên quan gen điều hòa hoạt động của IL-1

Bệnh tự viêm có thể liên quan kiểm soát sản xuất IL-1ᵦ

Bệnh tự viêm do gen không liên quan tới

IL -1

Rối loạn qua trung gian IL-1β

▪ Hội chứng tăng immunoglobulin D (HIDS): đột biến gen tổng hợpmevalonate kinase (MVK) :sốt, hạch cổ, hồng ban/ lòng bàn chân, tay.IgD↑ không phải là tiêu chuẩn đặc hiệu.

▪ Hội chứng liên quan thụ thể yếu tố hoại tử u chu kỳ (TRAPS): phátban/một chi, đau cơ , viêm kết mạc, phù nề quanh hốc mắt.

▪ Hôichứng liên quan cryopyrin chu kỳ (CAPS): 3kiểu hình

✓ Hội chứng tự viêm liên quan nhiệt độ lạnh thể gia đình(FCAS): sốt <24h, đau khớp, mề đay/ thay đổi nhiệt độ

✓ Hội chứng Muckle Wells (MWS) : sốt, mề đay, viêm màng não

vô trùng

✓ Rối loạn viêm da hệ thống khởi phát từ sơ sinh (NOMID): sốt,

mề đay/ sau sinh, viêm màng não vô trùng → phù gai, teo dâythần kinh thị

▪ Rối loạn tự viêm liên quan NLRP12 (cóbiểu hiện lâm sàng CAPSvà cóđột biến NLRP khác NLRP3):

▪ Thiếu chất đối kháng thụ thể IL1 (DIRA)

▪ Hội chứng viêm khớp, viêm da hoại tử, mụn trứng cá chu kỳ(PAPA)

▪ Hội chứng Blau ( u hạt, viêm khớp và viêm màng bồ đào)

Donato Rigante et al., Elsevier, 2014

Hội chứngĐặc điểm lâm sàngThời gian đợt viêmKiểu di truyềnGen Điều trị Nguycơ thoái

Di truyền trộiNLRP3Ức chế IL1+

ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ BỆNH TỰ VIÊM ĐƠN GEN

CYTOKIN VIÊM IL-1β

▪ Là cytokin cảm ứng, thường không biểu hiện ở tế bào hay mô bình thường.

▪ Nhanh chóng sản xuất trong tế bào khi thụ thể nhận dạng mẫu (PRRs) bị hoạt hóa do tác nhân gây bệnh hay yếu tố phóng thích

De Mooij et al., Blood, 2017

HỌ CYTOKIN IL1

Kiểm soát được/ điều hòa được/ viêm cấp tính

Bảo vệ đáp ứng miễn dịchGiới hạn mô tổn thươngCân bằng nội mô trong mô

Không kiểm soát được/ không điều hòa được/ viêm mạn tính

Đáp ứng miễn dịch có hại Cân bằng nội mô trong mô

Tổn thương mô quá mức

Đáp ứng viêm được kiểm soát

kiểm soát nhiễm trùngBảo tồn và sữa chữa mô

Miễn dịch kháng ung thưTạo máu

Không kiểm soát được đáp ứng viêm → sốtBiến chứng liên quan nhiễm trùng → nhiễm trùng huyết

Tổn thương môUng thư

Kiệt sản tủy

Charles A Dinarello J Exp Med 2005;201:1355-1359

BIẾN CHỨNG HỆ THỐNG CỦA IL-1β

▪ Tăng các phản ứng viêm: protein C phản ứng (CRP), tốc độ

máu lắng (VS) và amyloid A huyết thanh (SAA) trong đợt viêm

cấp tính và bình thường giữa các đợt

▪ Cận lâm sàng không đặc hiệu: thiếu máu, tăng bạch cầu và tăng tiểu cầu

▪ Giải phẫu bệnh: sang thương da trong bệnh tự viêm cho hình ảnh thâm nhiễm tế bào viêm, bạch cầu đa nhân trung tính .

▪ Giải trình tự gen: giúp chẩn đoán xác đinh. 30% - 40% bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn phân loại bệnh tự viêm nhưng không tìm thấy đột biến gen phù hợp.

CẬN LÂM SÀNG

ĐIỀU TRỊ

http://saidsupport.org/how-to-use-the-comparison-chart-of-systemic-autoinflammatory-diseases-diagnostic-chart/

Sequence variants of MEFV gene (NM_000243.2) The 10 exons on chromosome 16p13.3 are shown, with the sequence variant usual names MEFV encodes a 781 amino acid (86kDa) protein (pyrin or marenostrin) In FMF, pyrin function is

dysregulated with abnormal transcription of intranuclear peptides involvedin inflammation

▪ MEFV mã hóa protein gồm 781 amino acid (pyrin hay marenostrin): đóng vai trò chính trong hệ miễn

tương neutrophils, eosinophils, tế bào đuôi gai, tế bào đơn nhân trưởng thành, nguyên bào sợi thanh dịch và hoạt dịch…

▪ Đột biến thay đổi pyrin → mất điều hòa inflammasome → mất điều hòa sản xuất IL-1β → tăng tiết cytokin gây viêm.

SỐT ĐỊA TRUNG HẢI

FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER (FMF)

MRCP revision, 2011

Tiêu chuẩn chính Tiêu chuẩn phụ

Sốt tái diễn kem theo viêm thanh mạc (viêm phúc mạc, viêm màng hoạt dịch hay viêm màng phổi)

Nhiều đợt sốt tái đi tái lại Thoái hóa tinh bột của thể amyloid A mà không có bệnh trước đó Hồng ban dạng sẩn

Chẩn đoán khi có: 2 chínhhoặc 1 chính và 2 phụ Chẩn đoán có thể: 1 chính và 1 phụ.

ĐIỀU TRỊ FMF

Ức chế IL-1

ĐIỀU TRỊ FMF

Eldad Ben-Chetrit et al., The Lancet, 1998

•Chúruộtmất sớm không rõ lý do lúc 8 tháng tuổi.•Anh trai 2tuổi khoẻ

Cá nhân

•PARA 2002 Cânnặng lúc sinh: 2800gr.

•Thânnhiệt luôn luôn 37ᵒ3 đến 37ᵒ8không kèmnhiễm trùng•Sẹo BCG (+), không có phản ứng sau chích ngừa

•Pháttriển bình thường

KHÁM LÂM SÀNG

Cânnặng: 10kg, Chiều cao: 70 cm

Da xanhnhẹ, khôngxuất huyết

Khôngbất thường đầu mặt, cơ xương khớp.

Phổi: ran ẩm.

Gan lách không to

2 tháng tuổi9 tháng tuổi

➢ Cấy máu: âm tính

➢ Soi cấy đàm: Pneumocystis jirovecni)

➢ Bilan lao: âm tính

CẬN LÂM SÀNG LẦN ĐẦU NHẬP VIỆN

Nội soi: viêmnắp thanh môn

MRI: Dãn nhẹ não thất trên lều

CT scan: không thấy tuyến ức

Tủy đồ: mật độ tế bào trung bình, ba dòng phát triển tương đối bình

thường, hiện diện vài macrophage đang thực bào → Tủy đồ có hiệntượng thực bào máu

EBV DNA negative

EBV IgG (<10 u/mL)34.7 ↑

EBV IgM negative

Giải trình tự gen : PRF1 (-), STX11 (-), STXBP2 (-), UNC13D (-)Fish: không phát hiện mất 22q11.2

Nhiễm sắc thể đồ: bình thường

CẬN LÂM SÀNG TIẾP THEO

Temperature ©Basic Temperature ( C)

Ceftrixone→ Cefipim + Azi+ IVIG

Không có tuyến ức/ tuyến ức lạc chỗ Không có vùng chuyển hóa bất thường ngoại trừ xoang mũi sau (P)

Giải trình tự gen thế hệ mới (WES)

Đột biến gen MEFV: đồng hợp tử c.442G>C,

SAA (serum amyloid A)

Urine test ERY (+) → (++)

Siêu âm bụng: thận to, bệnh thận nội khoa độ II (hình ảnh ổn định hơn so với trước đây)

Sau 6 tháng

TPTNT: ERY (++)

Đái tháo nhạt do nguyên nhân tại thận

BÀN LUẬN

• BN có 1 tiêu chuẩn chính (sốt tái diễn) và 1 tiêu chuẩn phụ (hồng ban) (Tel Hashomer ) + đột biến

gen +tăng các phản ứng viêm (VS, SAA) và về bình thường khi bớt sốt → phù hợp với FMF.

• 5 đột biến FMF: 4 đột biến/ exon 10: M680I, M694V, M694I, and V726A và 1 đột biến/exon 2: E148Q

(đột biến tìm thấy trên bệnh nhân)

• Đột biến đồng hợp tử M694V thường liên quan biểu hiện lâm sàng sớm, nặng, nhiều biến chứng, đột biến E148Q thường liên quan biểu hiện nhẹ

• Mặc dù bệnh nhân mang đột biến E148Q thường liên quan kiểu hình nhẹ nhưng bệnh nhân được bắt đầu điều trị colchicine muộn ( đã có thiếu máu, thay đổi cấu trúc chủ mô thận) + Liều điều trị thấp

→ Kémđáp ứng với colchicine, phù hợp các báo cáo của Goldfinger, Mimouni và Sri.

LƯU Ý

Trong bệnh tự viêm, hệ miễn dịch tự nhiên thường tự phản ứng không có nguyên nhân Phản ứng sơ khởi của

hệ miễn dịch tự nhiên là SỐT

KẾT LUẬN

1 Galeazzi M, et al Autoinflammatory syndromes Clinical and Experimental Rheumatology 2006; 24 (40): 79 - 85.

2 Doria A, et al Autoinflammation and autoimmunity: Bridging the divide Autoimmunity Reviews 2012; 12 (1): 22 - 30.

3 Wang et al., Familial Mediterranean Fever: From Pathogenesis to Treatment, Journal of genetic syndromes and gene therapy 2014; 5:5

4 Latz E et al The inflammasomes: Mechanisms of activation and function Current Opinion in