Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và hiệu quả điều trị của phác đồ tdf,3ct,lpv,r và tdf,3ct,dtg trên bệnh nhân hiv aids tại bvđk tỉnh quảng ninh (2020 2022)

LƯƠNG XUÂN KIÊN

ĐẶC ĐIÉM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIÈU TRỊ CỦA PHÁC ĐÕ

em xin được gừi lời cám ơn đến TS Trần Van Giang, người thầy hướng dẩn đã cho em những ý kiến, kinh nghiệm vỏ giã trong quá trình học tập và nghiên cửu đê hoàn thiện luận văn này.

Em xin bày lò lòng biết ơn tới Ban Giám hiệu, Bộ môn Truyền Nhiễm và càc bệnh nhiệt dới, Phòng Dào tạo Sau (lại học và các Bộ môn, khoa phòng chức năng cùa Trường Dại học Y Hà Nội, nơi em đang theo học, dà

tạo mọi diều kiện tốt nhất cho em trong quá trình học tập tại trường.

Tôi xin dược gừi lời câm ơn tới Ban Giâm dốc, Phòng Kể hoạch tổng hợp, tập thế cán bộ y bác sỹ, diều dường, hộ lý Bệnh viện da khoa tinh Quàng Ninh dã giúp dờ và tạo mọi diều kiện dể lôi có thế dược thu thập số liệu, làm việc và học tập tại Bệnh viện một cách thuận lợi nhát.

Em xin dược bày tô lòng kính trọng và tri ân sáu sac dền các nhà khoa học trong Hội dồng dề cương dã hướng dấn, chi hào chuyên môn cùng như góp ý, nhận xét, sừa chừa de luận vân dược hoàn thiện như ngày hôm nay.

Xin dược bày tò sự biết ơn sâu sẳc các bệnh nhân dà tham gia nghiên cứu và dóng góp một phần không nhò vào luận vãn bảo cào.

Xin dược gừi lời càm ơn sâu sắc dẻn anh chị em dồng nghiệp - nơi tôi dang công lác, gia dinh, hạn hè dà giúp dờ, lạo mọi diều kiện tốt nhất dế tôi có cơ hội dược học tập và trau dồi chuyền môn.

Xin trân trọng càm ơn.

Lương Xuân Kiên

Tôi là Lương Xuân Kiên, Học viên lớp chuyên khoa II chuyên ngành Truyền nhiễm và Các bệnh nhiệt đới, khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

I Đây là luận vân do bàn thân (ôi trực licp thực hiện dưới sự hướng dần khoa học cùa TS Trằn Văn Giang.

2 Công trình này không tràng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác dà dược công bố tại Việt Nam.

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, tiling thực và khách quan, dà dược xác nhận và chấp thuận cùa cơ sờ nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật VC những cam kết này.

Hà Nội, ngày 30 ihủng 09 năm 2022

Ngưòí viết cam đoan

^K. -Luong Xuân Kiên

ABC Abacavir Thuốc kháng virus HIV AIDS Acquired immune deficiency Hội chứng suy giảm miền

syndrome dịch mac phải

ATV/r Atazanavir/ritonavir Thuốc kháng virus H1V ARV Antiretroviral therapy Điều trị kháng retrovirus BMI Body Mas Index Chi sổ khối cơ the

DRV/r Darunavir/ritonavir Thuốc kháng virus HIV DTG Dolutegravir Thuốc kháng virus Hl V EFV Efavirenz Thuổc kháng virus HIV FTC Emtricitabinc Thuốc kháng virus HIV HAART Highly active antiretroviral Liệu pháp kháng retrovirus

therapy hoạt tính cao HBV Hepatitis B virus Virus viêm gan B HCV Hepatitis B virus Virus viêm gan c

HIV Human immunodeficiency Vi rút gây suy giâm mien vims dịch ờ người

HIVKT HI V kháng thuốc LPV/r Lopiravir/ritonavir Thuốc kháng virus HIV MSM Men who have sex with men Nam quan hệ tình dục đong

giới

NNRTIs Non-nucleoside reverse - Thuốc ức chế men sao transcriptase inhibitors chép ngược non - nucleoside NTCH Nhiễm trùng cơ hội

NVP Nevirapine Thuốc kháng virus HIV Pls Protease Inhibitor u'c chế Protease

PCR Polymerase chain reaction Chuỗi hồn họp polymerase TDF Tenofovir disoproxil fumarate Kháng virus

TLVR Tài lượng virus

UNAIDS The Joint United Nations Chương trình phối hợp của Programme on H1V/AIDS liên hợp quốc VC H1V/AIDS VAS Visual Analog Scale Thang do tương quan VL Viral load Tài lượng virus

ZDV Zidovudine Thuốc kháng virus HIV WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

Chương 1 TỚNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tình hình nhiễm H1V/AIDS trên thể giới và Việt Nam 3

1.1.1 Tình hỉnh nhiễm HIV/AIDS trên thế giới 3

1.1.2 Tinh hình nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam 4

1.2 Điều trị kháng vi rút ARV 6

1.2.1 Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV 6

1.2.2 Các phác đồ diều trị ARV 7

1.2.3 Tình hình diều trị ARV tại Việt Nam 9

1.3 Thất bại diều trị ARV và Hl V kháng thuốc 10

1.3.1 Thất bại diều trị ARV 10

1.3.2 HIV kháng thuốc 15

1.4 Các nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam 19

1.5 Tình hình HI V/A1DS ờ Quảng Ninh 22

Chương 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 25

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.3.1 Thiết kể nghiên cứu 26

— 2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 26

2.3.2 Phương pháp thu thập sổ liệu 27

2.3.3 Biển sổ và chi sổ nghiên cứu 27

2.4 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 30

2.7 Dạo dức nghiên cứu 34

2.7.1 Đạo dức nghiên cứu 34

2.7.2 Nguy cơ 34

2.7.3 Lợi ích 34

2.7.4 Bào mật 34

2.8 Quy trình nghiên cứu 35

Chương 3 KÉT QUÁ NGHIÊN cứu 36

3.1 Dục diem chung của dổi tượng nghiên cứu 36

3.1.1 Đặc điềm giới 36

3.1.2 Dậc diem tuồi cùa bệnh nhân nghiên cứu 36

3.1.3 Đặc diem tình trọng hôn nhân cùa bệnh nhân nghiên cửu 37

3.1.4 Dặc điểm trình dộ van hóa 37

3.1.5 Đặc diem nghề nghiệp cùa bệnh nhân nghiên círu 38

3.1.6 Đặc điềm dường lây nhiễm HIV cùa bệnh nhân nghiên cứu 39

3.2 Đậc điềm lâm sàng và cận lâm sàng cùa bệnh nhân HIV/A1DS dược

3.3 Kết quà diều trị của hai phác dồ TDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG 46

3.3.1 Phân bố tỳ lệ làm xét nghiệm gcn kháng thuốc 46

3.3.2 Đặc điềm lâm sàng bệnh nhân sir dụng hai phác đồ TDF/3TC/ LPV/r, TDF/3TC/DTG tại các thời điềm 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng 47

TDF/3TC/DTG tại các thời điềm 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng 52

3.3.5 Phân bố tác dụng không mong muốn cùa bệnh nhân nghiên cứu 67

3.3.6 Ket quả tại thời điềm kct thúc thời diem ket thúc đánh giá 67

Chương 4 BÀN LUẬN 68

4.1 Đặc diem chung cùa bệnh nhân nghiên cứu 68

4.2 Đặc diem lâm sàng, cận lâm sàng cùa bệnh nhân HIV/AIDS dược diều

4.3.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân sử dụng hai phác dồ TDI73TC/ LPV/r, TDF/3TC/DTG tại các thời điểm 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng 84

4.3.3 Sự thay dổi dặc diem cận lâm sàng hai phác dồ TDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG tại các thời điềm 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng 85

4.3.4 Tuân thủ diều trị 88

4.3.5 Tác dụng không mong muốn 89

4.3.6 Kct quà tại thời diem kết thúc đánh giá 90

KÉT LUẬN 91

KIÉN NGHỊ 93TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bàng 1.1 Tinh hình nhiễm HIV trẽn the giới 2018 (UNAIDS) 3

Bâng 1.2 Các phác đồ điều trị ARV bậc 1 8

Bảng 1.3 Các phác đồ điều trị ARV bục 2 8

Bâng 1.4 Tiêu chuẩn chan đoán that bại diêu trị ARV 11

Bàng 2.1 Các chi sổ nghiên cửu 29

Bàng 2.2 Phân loại BMI 30

Bâng 2.3 Phân giai doạn Lâm sàng HIV/AIDS ờ người lớn 30

Bàng 2.4 Phân giai đoạn miễn dịch nhiễm H1V/AIDS ờ người lớn 32

Bàng 3.1 Phân bổ giới tính cùa bệnh nhân nghiên cứu 36

Bàng 3.2 Phân bố tuổi cùa bệnh nhân nghiên cứu 36

Bảng 3.3 Tỉnh trạng hôn nhân cùa bệnh nhân nghiên cứu 37

Bâng 3.4 Phân bố trình dộ vãn hóa cùa bệnh nhân nghiên cứu 37

Bâng 3.5 Đặc diem nghe nghiệp của bệnh nhân nghiên cứu 38

Bàng 3.6 Phân bố dường lây truyền H1V 39

Bâng 3.7 Phân bố giai đoạn lâm sàng cũa bệnh nhân HIV/AIDS dược điều trị TDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG 39

Bâng 3.8 Tần suất xuất hiện các bệnh nhiễm trùng cơ hội của của bệnh nhân HIV/AIDS dược điều trị TDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG 40

Bàng 3.9 Phân bổ chỉ số BMI của bệnh nhân H1V/AIDS dược điều trị TDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG 40

Bàng 3.10 Giá trị trung binh tải lượng vi rút HIV, te bào CD4 của bệnh nhân được điều trị TDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG 41

Báng 3.11 Phàn bố tải lượng vi rút HIV, tế bào CD4 của bệnh nhân dược điều trị phác đồ TDF/3TC/LPV/r và TDF/3TC/DTG 41

Bâng 3.16 Phân bố bệnh nhân có làm gcn kháng thuốc 46 Bâng 3.17 Sự thay dổi đặc diem lâm sàng của 2 nhỏm bệnh nhân sử dụng hai Bủng 3.23 Tần xuất xuất hiện các bệnh triệu chửng nhiễm trùng cơ hội của

cùa bệnh nhân HIV/AIDS dược diều trị TDF/3TC/LPV/r, TDF/ 3TC/ DTG sau 6 tháng diều trị 50 Bàng 3.24 Tần xuất xuất hiện các bệnh triệu chứng nhiễm trùng cơ hội của

của bệnh nhân HIV/A1DS dược điều trị TDF/3TC/LPV/r, TDF/ 3TC/DTG sau 12 tháng điều trị 51

3TC/DTG sau 18 tháng điều trị 52 Bàng 3.26 Sự thay dổi tải lượng vi rút HIV bệnh nhân của hai phác dồ TDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG tại các thời diêm 6 tháng 52 Bàng 3.27 Sự thay dổi tài lượng vi rút HIV bệnh nhân của hai phác dồ TDF/ 3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG tại các thời diem 12 tháng 53 Bàng 3.28 Sự thay dổi tâi lượng vi rút H1V bệnh nhân cùa hai phác đồ

TDF/ 3TC/ LPV/r, TDF/3TC/DTG tại các thời diem 18 tháng53 Bâng 3.29 Sự thay dổi số tế bào CD4 bệnh nhân của hai phác dồ TDI7

3TC/ LPV/r, TDF/3TC/DTG Lại các thời diem 6 tháng 54 Bảng 3.30 Sự thay dồi số tế bào CD4 bệnh nhân cùa hai phác dồ TDF/3TC/ LPV/r, TDF/3TC/DTG tại các thời diem 12 tháng 55 Bàng 3.31 Sự thay dổi số tế bào CD4 bệnh nhân của hai phác dồ TDF/

3TC/ LPV/r, TDF/3TC/DTG tại các thời diem 18 tháng 55 Bàng 3.32 Giá trị trung bình trong công thức máu của bệnh nhân sau điều

3TC/ LPV/r và TDF/3TC/DTG sau 6 tháng điều trị 63 Bâng 3.40 Giá trị trung binh trong các chi số hỏa sinh máu của bệnh nhân

tại thời diêm 12 tháng 64 Bàng 3.41 Phân bố một sổ chi số hóa sinh của bệnh nhân điều trị TDF/ 3TC/ LPV/r và TDF/3TC/DTG sau 12 tháng điều trị 65 Bàng 3.42 Giá trị trung bình trong các chi số hóa sinh máu cùa bệnh nhân

tại thời diem 18 tháng 65 Bàng 3.43 Phân bố một số chi số hóa sinh của bệnh nhân diều trị TDF/

3TC/ LPV/r và TDF/3TC/DTG sau 12 tháng diều trị 66 Bâng 3.44 Phân bố kết quà cùa quá trình diều trị 67

Chẩn đoán và xử tri thất bại diều trị ARV 22 Sơ dồ nghiên cứu 35

mạnh trong khu vực châu Á - Thái Bình Dương Theo báo cáo của Cục phòng, chổng H1V/A1DS Việt Nam (VAAC) tính đến cuối năm 2020, toàn quốc hiện cỏ 227.154 trường hợp báo cáo hiện nhiêm HIV trong dó sổ bệnh nhân chuyển sang giai đoạn AIDS là 85.194 và có 86.716 trường hợp người nhiễm HIV/AIDS tử vong, số người nhiễm H1V phát hiện mới khoảng 12.000 -14.000 ca mỏi năm'.

Việc dược tiếp cận rộng rài với thuốc ARV cho bệnh nhân dà góp phần hình thành một hướng di mới trong chiến lược phòng ngừa và diều trị HIV/AIDS, dồng thời Làm giảm nguy cơ lây nhicm H1V và cải thiện chất lượng cuộc sống cùa những bệnh nhân AIDS Điều này đà làm thay dồi quan niệm về HIV/AIDS thành một bệnh mạn tính có the quân lý dược2 Người nhiễm HIV phải diều trị ARV suốt dời, trong thời gian diều trị, bệnh nhân sỗ gặp phải nhiều các thách thức bao gồm tuân thủ diều trị, tác dụng phụ, tương tác thuốc, và cà tinh trạng kháng thuốc3,4'5'6 Khi gặp phải khàng thuốc dồng nghĩa với bệnh nhân se thất bại diều trị và phủi chuyển sang các phác dồ bậc cao hơn Chẩn đoán muộn thất bại diều trị ARV phác đồ bậc 1 dần đen việc trì hoãn chuyển sang diều trị phác dồ ARV bậc 2 SC gây nen tích lũy những dột biến kháng thuốc ảnh hường den điều trị, tăng ti lệ lan truyền các chùng I1IV kháng thuốc trong cộng đồng Báo cáo VC tình hình HIV kháng thuốc mắc phải ở một số quốc gia cho thấy kháng các thuốc nhỏm NRTIs thường gập nhất ở người có thất bại điều trị ARV, sau dó là NNRTIs và PIs3,7,8.

Tại Việt Nam, với nguồn lực hạn che, cùng với đó là sự cắt giâm viện trợ trong giai đoạn sắp tới, thất bại diều trị bậc 1 và chuyền sang phác đồ bậc 2 cỏ the làm gia tăng dáng ke các gánh nặng kinh te do các phác dồ ARV bậc

cao có chi phí cao hơn Hơn thể nữa, khi tiếp tục thất bại diều trị ở bậc 2, bệnh nhân sẽ dối diện với nguy cơ tử vong do các phác dồ bậc cao hơn bậc 2 tại Việt Nam còn rất hạn chế và gần như không thể tiếp cận.

Bệnh viện Đa khoa tinh Quãng Ninh là cơ sở điều trị ARV cho người nhicm HIV/A1DS lớn nhất trên dịa bàn tinh Quáng Ninh với số lượng diều trị lùy (ích khoáng gần 2.000 bệnh nhân Tuy nhiên, tại thời điềm hiện lại, các nghiên cứu VC chăm sóc diều trị H1V trên địa bàn tinh chi chù yểu tập trung mô tà về đặc diem lâm sàng, chăm sóc và quàn lý bệnh nhân HIV/AIDS Các kết quà này chưa dề cập den việc đánh giá hiệu quà của phác dồ ARV bậc 2 và theo dôi tìm hiểu tính kháng thuốc cùa vi rút Do dó, các khuyến cáo cho các bác sỳ lâm sàng phát hiện và chẩn đoán sớm các trường hợp thất bại diều trị giúp cho việc lựa chọn phác dồ ARV mới chưa dược tối ưu Trong bối cành hiện nay, việc nghiên cửu dóng góp thêm các bằng chứng khoa học về dậc điềm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quà diều trị của thuốc ARV phác dồ bậc 2, nhằm cung cấp các thông tin nhằm xây dựng các chiến lược châm sóc và diều trị HIV/AIDS toàn diện rất cần thiết Vì vậy, chủng tỏi tiến hành nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quà điều trị của phác dồ TDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG trên bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh viện da khoa tình Quảng Ninh 2020 - 2022” vói các mục tiêu sau:

/ Đặc điềm lâm sòng, cận lâm sàng của bệnh nhân H1V/AIDS được điều trịTDF/3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG tại Bệnh viện (la khoa tinh Quảng Ninh 2020 - 2022”.

2 Đánh giá hiệu quả (liều trị cùa haỉ phác đồ trên.

Chương 1

TÔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 'rình hình nhiễm HIV/AIDS trên thế giói và Việt Nam

ĩ ỉ ì Tình hình nhiễm ÌỈỈV/AIDS hên thể giời

Theo sổ liệu cùa UNAIDS, tinh đen tháng 7/2019, the giới cỏ khoáng 37,9 triệu người (32,7 triệu - 44,0 triệu) sống chung với H1V Trong đó, tính riêng năm 2018, có 1,7 triệu người nhiêm mới U1V và 770.000 người tử vong do AIDS, khoáng 36,2 triệu - 42 triệu người lớn và trò vị thành niên từ 15 tuổi dang sống chung vói HIV và khoảng 1,7 triệu (1,3 triệu - 2,2 triệu) trỏ em < 15 tuồi9 Khu vực tiều vùng Sahara cùa Châu Phi vần bị ảnh hường nặng nề nhất khi chiếm trên 50% số người sống chung với HIV trên toàn the giới.

Tại Châu Á, Đông Nam Á là nơi có tỷ lệ hiện nhiễm HIV cao nhất, với nhiều xu hướng dịch khác nhau Tỳ lộ hiện nhiễm tại Campuchia, Myanmar và Thái Lan có dấu hiệu giảm Indonesia Lại dang có xu hướng gia lãng trong thời gian 5 nãm trờ lại dây.

Trên thế giới mồi ngày có khoảng 4500 người mới nhiễm IIIV, trong dó có 47% tập trung ờ liều vùng Sahara cùa Cháu Phi Số lượng các ca nhiễm mới trên dối tượng trc cm dưới 15 tuồi ước tính khoảng 160.000 trường hợp, chiếm khoáng 10% các ca nhiễm mới trên toàn cầu9.

Bàng 1.1 Tình hình nhiễm mv trên thế giói 2018 (UNAIDS)

Toàn cầu 37,9 triệu (100%) 1,7 triệu 770,000 Đông vâ Nam Phi 20,6 triệu (54%) 800,000 310,000 Tây và Trung Phi 5 triệu (13%) 280,000 160,000 Châu Á - TBD 5,9 triệu (16%) 310,000 200,000 Bắc Mỹ 2,2 triệu (6%) 68,000 13,000

Khu vựcTì lệ %Nhiễm móiTử vong

Châu Mỹ la tinh 1,9 triệu (5%) 100,000 35,000 Đông Âu và Trung à 1,7 triệu (4%) 150,000 38,000 Vùng Caribe 340,000 (<1%) 16,000 6,700 Trung Đông và Bắc Phi 240,000(<l%) 20,000 8,500

Châu Á - Thái Bình Dương là khu vực có dịch H1V tiến triển nhanh trên toàn cầu Ước tinh Châu Á - Thái Bình Dương chiếm 16% tỷ lệ hiện nhiễm HIV trên toàn cầu trong nãm 2018, tâng 2% so với 14% năm 2016 Các ca nhiễm mới HIV có xu hướng giảm theo các năm trờ lại dây, năm 2001 số lượng là 450.000 người, 2009 là 360.000 người đến năm 2016 số lượng này là 270.000 người Tuy nhicn den 2018, số lượng ca nhiễm mới lại tăng lên 280,000 Dịch HIV ờ Châu Á - Thái Binh Dương vẫn tập trung ở nhóm người tiêm chích ma tủy, mọi dâm và khách hàng của họ, nam giới có quan hệ dồng tính (MSM) Trong dó, nhỏm MSM dang là nhóm có sự gia tăng dáng ke nhất khi tì lệ mới mắc cùa nhóm này chiếm tới 32% tổng số người nhiễm mới IỈ1V trên toàn khu vực9.

J ỉ.2 Tình hình nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam

Theo số liệu Cục phòng chống HIV/AIDS (VAAC) năm 2019, con số tích lũy người nhiễm HIV được phát hiện (còn sổng) là 210.450 người, sổ bệnh nhân AIDS còn sổng là 102.448 bệnh nhân, số nhiễm HIV dà từ vong lũy tích là 93.990 trường hợp1 Năm 2019, số nhiễm niv dược phát hiện là 10.453 trường hợp, số bệnh nhân được diều trị ARV là 135.055 (chiếm 64% tồng số người hiện nhiễm H1V)1 Trong số những người được xét nghiệm mới phát hiện nhiễm H1V thì tỷ lệ nhiễm cùa nam nhiều hơn nữ Điều này có liên quan den hành vi, lối sống, dường lây truyền của HIV khác nhau giừa nam giới và nữ giới và sự gia lãng các ca mới mắc trên nhóm MSM* Nhìn chung số liệu

phát hiện người nhiễm niv tại Việt Nam nhùng năm gần đày có xu hướng giâm so các nãm trước đó, tuy nhiên số liệu phát hiện phụ thuộc vào nhiều yểu tố trong dó có yếu tổ triển khai công tác hr vấn xét nghiệm.

Biểu đồ 1.1 Số liệu mới mắc HIV/AIDS 2017 so vói cùng kỳ năm 2016

(Nguồn: Cục phòng chống HỈVỈAỈDS^}

Hiện nay, tại các tinh thành trong cả nước, công tác tư vẩn xét nghiệm đà phát hiện được nhiều người nhicm HIV Tuy nhiên, tại các tinh thành có tỷ lệ dáng ke người nhiem HIV dược phát hiện tình cờ từ hệ thống bệnh viện trong đó chủ yếu câc bệnh nhân dã chuyển sang giai đoạn AIDS, mắc các bệnh liên quan đến suy giâm miền dịch: lao, nhiễm khuẩn dường sinh dục Một số tinh có tỷ lệ người nhiễm HIV là phụ nừ có thai 10% là do xét nghiệm phát hiện sớm nhiễm HIV hạn chế1.

Phân bổ nhiễm HIV theo địa dư, dịch HIV tiếp tục lan rộng theo địa dư, thời gian xuất hiện dịch HIV tại các địa phương của Việt Nam có sự khác biệt

dáng kc HIV xuất hiện đầu tiên ờ thành phổ Hồ Chí Minh và một sổ tình biên giới giáp Campuchia, các tinh cực Nam Trung bộ, sau đó lan ra thành phố lớn và các tinh vùng biển Đông Bắc Dịch HIV không chi xây ra khu vực thành thị mà còn xảy ra ớ các khu vực nông thôn, miền núi cao, vùng sâu, vùng xa, vùng dồng bào dân tộc thiểu số, dà cỏ 100% các tinh, thành phổ báo cáo có người nhiễm HIV/A1DS10.

Nhiễm HIV phàn bố theo nhóm tuổi: nhiễm HIV chù yếu tập trung trong nhóm tuổi lao dộng chính từ 20 - 39 tuổi, có 40% người nhiễm H1V mới phát hiện trong năm 2017 có độ tuổi từ 30 - 39, độ tuổi từ 20 - 29 chiếm tỳ lệ là 30%; nhóm tuổi từ 14 - 19 tuổi chiêm 3% vâ nhóm tre em tuổi từ 0-13 tuồi là 2%’° Trong nhưng năm đầu tiên cùa vụ dịch, chù yếu người nhiễm HIV là nhóm tuồi 30 - 39 tuỗi, sau những nâm cùa the kỳ 20 người nhiêm HI V ngày càng dược tre hỏa từ nhỏm tuồi 20 - 39 tuổi.

về hành vi nguy CO’ trong các nhóm dối tượng nguy cơ cao, sự gia tăng dáng ke tỷ lệ các dối tượng MSM khi quan hệ tinh dục với nhau ít sừ dụng bao cao su và phụ nừ bán dâm (PNBD) khi quan hộ tình dục với các khách hàng thường xuyên không sừ dụng bao cao su Điều này phàn ánh rõ ràng qua việc gia tăng tỳ lệ lây truyền HIV qua dường tinh dục trong các năm vừa qua10 Nhìn chung số liệu cho thấy dịch HIV ừ Việt Nam vần là dịch tập trung ở một số nhôm đổi tượng nguy cơ cao như nghiện chích ma túy, PNBD và nhóm đồng tính nam, trong dó nguy cơ nhiem Hl V có xu hướng lãng ở nhóm dông lính nam.

1.2 Diều trị kháng vi rút ARV

1.2.1 Mục lỉich và nguyên tắc điều trị ARỉ7- Mục dich diều trị thuốc ARV:

+ ức chế sự nhân lên cùa vi rút, kìm hãm lượng vi rút ờ trong máu ờ mức thấp nhất.

+ Phục hồi hệ thống miễn dịch thông qua sự phục hồi VC số lượng tế bào CD4, giâm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội.

+ Tăng sức dồ kháng của cơ the và kéo dài tuồi thọ.

- Nguyên tấc, liêu chu ấn điều trị \’à các thuốc điều trị ARV:

+ Điều trị ARV là một phần trong tồng the các dịch vụ châm sóc hồ trợ về y tế, tâm lý và xà hội cho người nhiễm HIV/A1DS Điều trị ARV chừ ycu Là diều trị ngoại trú và được chi định khi người bệnh hoàn toàn tự nguyện săn sàng diều trị.

+ Người nhiem HIV dược diều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp dự phòng lây nhiễm vi rút cho người khác Người nhiễm HIV dược diều trị ARV khi tình trạng mien dịch chưa phục hồi cần ticp tục diều trị dự phòng các bệnh nhiễm trùng cơ hội.

+ Điều trị ARV phái phối hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, diều trị liên tục, suốt đời và tuân thủ diều trị tốt mới có tác dụng ức che vi rút phát triển, không gây kháng thuốc.

Ị 2.2 Các phác dồ diều trị ARV

Theo “Hướng dần điều trị và chàm sóc HIV/AIDS”, ban hành kèm theo Quyết định số 5456/QĐ-BYT ngày 20/11/2019 cùa Bộ Y tế, các phác dồ ARV dang dược cung cấp tại Việt Nam như sau:

hoặckhông cỏ phác đồ ưu

tiên hay thàythố)

Trêsơ sinh(trẻdưới 4 tuần tuồi)

(hoặc ATV/r hoặc DRV/r)Trẻ dưới 10tuồiABC + 3TC+ DTGAZT+ 3TC ♦ LPV/r

ỉ.2.3 Tinh hình điều trị A RV tại Việt Nam

Ớ Việt nam, đã có Hướng dần quốc gia chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS do Bộ Y tể phát hành nâm 2000 dà khuyến cáo phác đồ điều trị gồm 3 thuốc ARV Tính đen 2018, toàn quốc đã có 436 cơ sờ điều trị ARV, cung cẩp điều trị cho khoảng 138.000 người nhiễm HIV, đáp ứng diều trị cho trên 50% người nhiễm trên toàn quốc11.

SỐ phòng khám điều trị HIV/AIDS

Biểu đồ 1.2 Số lưựng phòng khám HIV/AIDS 2012 - 2018

{Nguồn: UNAIDS, UNAIDS Data 2018)

WHO khuyến cáo sử dụng phác đồ chứa TDF là phác đồ ưu tiên trong điều trị HIV14 Tại Việt Nam, phác đồ TDF đã được thay thể từ năm 2011 trong Quyết định 4139/ỌĐ - BYT ngày 02/11/2011 VC vịộc sửa dổi, bổ sung một số nội dung trong “Hướng dần chẩn đoán và điều trị HỈV/AIDS”.

Biểu dồ 1.3 Số lượng điều trị ARV và số tử vong tương ứng từ 2004-2018

(Nguồn: UNAIDS UNAIDS Data 2018)

1.3 Thất bại điều tri ARV và HIV kháng thuốc

1.8 ĩ Thất bại điều trị ARV

Thất bại điều trị xuất hiện khi HIV không còn nhạy cám với thuốc ARV do nồng độ thuốc không đủ ức chế vi rút tiếp tục nhân bản và sàn sinh các đột biến kháng thuốc Thời gian vi rút nhân bàn khi đã kháng thuốc càng kéo dài thì số đột biến kháng thuốc và tính kháng thuốc càng tâng.

Hiện nay trong diều kiện cho phép, phần lớn bệnh nhân HIV sẽ dược làm các xét nghiệm theo dõi CD4, do tài lượng vi Hít 6 tháng một lần Trong vòng 5 nam vừa qua, nhiều nước trên the giới việc đem tài lượng vi rút chù yếu dựa vào phân ứng khuếch dại gen PCR cho phép xác định được số lượng bàn sao HIV den mức 20 vi rút/ml.

Theo hướng dần chẩn doán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y te ban hành năm 2019, một bệnh nhân được coi là thất bại điều trị ARV khi đà uổng ARV đúng phác đồ 3 thuốc trong ít nhất 6 tháng, người bệnh tuân thủ tổt mà lâm sàng, miền dịch và vi rút học có những dien biến như sau:

Bàng 1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán thất bại điều trị ARV

Cãc loại thắt bạiTiêu chuán chán đoán

Thắt bại lăm sang

Người lờn vã trê trẻn 10 tuổi: xuấthiệnmới hoặc tái phảt các bệnhlý giaiđoạn tóm sàng 4 sau điẾu trị ARV ft nhát 6thăng.

Trỏ em dưới 10 tuồi: xuát hiện móihoặc tảiphát các bệnh lý giaiđoạn lôm sàng 3và 4 sau đièutrị ARVitnhất 6 tháng.

Thắtbại miễn dịch

Người lớn và trỏ trên 10tuổi: CD4 giâm 5 250 tế bào/mmJ vã thất bại

lâm sồng hoặc CD4 liên tục dưới 100 tế bào/mm3 ờhai lần xét nghiệm

liên tiếp(cách nhau 6 tháng) vàkhôngcó cân nguyên nhiẻm trùng gần

đây gảy giám CD4.

Trêtừ 5tuổi - 10 tuổi: CD4 liẽnlục dưới 100 tế bão/mm3 ờ hailầnxétnghiệmHên tiếp(cách nhau6 thảng) và không có càn nguyên nhiễmtrùng gàn đày gảy giảm CD4.

Trẻ dưới 5 tuổi: CD4liên tụcdưới 200tế bào/mm3ờ hai lằnxétnghiệm liên tiếp (cách nhau 6 tháng) vả khốngcỏ cản nguyên nhiễmtrúng gần đây gây giảmCD4.

Thắt bạivi rút học

Người bệnhớièutrị ARVít nhắt6thảng vã cỏ tài lượng HIV từ 1000 bànsao/ml trờlẻnờ hai lần xétnghiệm liên tiếp cách nhau 3 tháng

saukhi đã được tư ván tangcườngtuân thù điều trj.

Khi HIV không còn nhạy câm với thuốc ARV, vi rút nhân bàn với cấp số nhân dần den gây giâm sổ lượng tể bào CD4 gây nên thất bại VC mien dịch và trên lâm sàng bệnh nhân tiến triển xẩu di, xuất hiện các bệnh nhiễm (rùng cơ hội mới- dần đen thất bại về lâm sàng Theo trình tự thời gian thất bại VC vi rút hục xây ra sớm nhất tiếp theo sau là that bại VC miền dịch học và cuối cùng là thất bại về lâm sàng .Một số bệnh lý giai đoạn 4 như lao hạch, lao màng phổi, nấm candida thực quản, viêm phổi tái phát không dược coi là chi diem thất bại điều trị Điều trị các bệnh lý này nếu đáp ứng tốt tiếp tục phác dồ bậc 1,5.

Một số bệnh lý giai đoạn lâm sàng 3 (như lao phổi, nhiêm vi khuần nặng) cỏ thể là chi diem cùa thất bại diều trị Lao xuất hiện sau 6 tháng diều trị ARV dược coi là thất bại điều trị khi đi kem với thất bại VC miễn dịch học hoặc thất bại VC vi rút học Neu không thực hiện được các xét nghiệm này, xem xét thất bại điều trị nếu người bệnh cô các bệnh lý khác thuộc giai đoạn

3, 4, hoặc người bệnh bị lao lan tỏa Một số bệnh lý kèm theo thường làm giảm tạm thời sổ CD4; do vậy cần điều trị các bệnh lý này trước, làm lại xét nghiệm CD4 khi tình trạng người bệnh dã ổn định16.

Khi thất bại lâm sàng dược xác định muộn sê dần den hậu quả bệnh nhàn có nguy cơ bệnh tật và tử vong cao, vi rút có thề kháng với nhiêu loại thuốc ARV và việc diều trị phác dổ bậc 2 sê khó khăn Mặt khác, thực té làm sàng cho thấy trong nhiêu trường hợp bệnh nhân được xác định thất bại về miền dịch là không chinh xác vì nhiều bệnh nhân có CD4 thấp không tăng sau diều trị dần đến việc bệnh nhân phái dổi phác dồ không cần thiết Đo tài lượng vi rút thường xuyên là xét nghiệm chính xác nhắt dề phát hiện sớm nhất thất bại diều trị hoặc loại trừ thất bại diều trị Trong trường hợp tốt nhất là di kèm với xét nghiệm gcn kháng thuốc khi có thất bại về vi rút học16.

Các nguyên nhân chính dẫn den thất bại diều trị cỏ the do nồng độ thuốc không đạt tối ưu, bệnh nhàn không tuân thù uống thuốc, chuyển hóa thuốc kém và dột biến cùa vi rút17.

Mặc dù tầm quan trọng cùa tuân thủ diều trị không cần phái bàn căi nữa, nhưng số lần quên thuốc cần thiết đe dẫn den thất bại vi nit lại chưa rõ ràng Một nghiên cứu trên bệnh nhân dược diều trị với Pls của tác già Paterson ket luận rằng thất bại vi rút thường gặp ờ bệnh nhàn tuân thủ dưới 80% và ít gặp ờ bệnh nhân tuân thù trên 95%1S Các kcl quà này rất đáng lo ngại, vì phần lớn các nghiên cứu tuân thú trên quần thể thấy ti lệ tuân thú trung binh chi là 70% và ngoài ra có tới một nửa sổ bệnh nhân không tuân thù giở uống thuốc Tuy nhiên ngay cả khi bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt cùng không ngăn ngừa dược sự tích lũy kháng thuốc Già định rằng không có đột biến kháng thuốc trong nhóm ức che dược vi rút ờ mức < 50 bàn sao /ml thì trong nhóm tuân thủ 92-100% có 23% xuất hiện đột biến dề kháng và ti lộ này là 50% trong nhóm tuân thủ 79-100% Nhưng dữ liệu gần dày cỏn cho thấy

các phác đồ diều trị có tương quan tuân thù - dề kháng thuốc khác nhau Tương quan tuân thủ - de kháng còn bị ảnh hường bời diều trị ngát quãng (do thời gian bán thài khác biệt) và yeu to di truyền của vật chủ (làm thay đổi chuyên hóa và phân bổ thuốc)10 Bangsbcrg và cộng sự cùng thấy rằng tuân thủ thắp ânh hưởng tới tích lũy dề kháng thuốc nhóm NNRTIs nhiều hơn so với nhóm Pls (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05)''\

Trường hợp bệnh nhân tuân thủ tốt có thề vần thất bại diều trị do sự khác biệt về chuyển hóa thuốc giữa các bệnh nhân gây ra nồng dộ đáy cùa thuốc thấp hơn sè làm các vi rút kháng thuốc trội lén Durant J và cộng sự theo dõi nồng dộ thuốc PIs trong 12 tháng ở 81 bệnh nhân và kết luận nồng dộ thấp dưới mức tối ưu cùa Pls trong huyết tương có ảnh hưởng den tâi lượng vi rút (có ý nghĩa thống kê với P=O,OI7) làm hạn chế kết quả diều trị21 Marzolini c theo dõi nồng dộ Efavirenz huyết tương sau uổng thuốc 14 giờ ờ 130 bệnh nhân diều trị phác dồ ba thuốc có chửa Efavirenz nhận thấy ti lệ thất bại vi rút lên tới 50% trong số bệnh nhân có nồng dộ Efavirenz thấp (<1000 pg/1) trong khi chì là 22% và 18% ờ nhùng bệnh nhân có nồng độ Efavirenz lừ 1000 - 4000 Ịig/I và > 4000 pg/l Tác giâ cùng nhận thấy ti lệ tác dụng phụ gập trên hộ thần kinh trung ương của Efavirenz ở nhóm có nồng độ thuốc > 4000 ụg/l cao gẳp ba lần nhóm còn lại22.

Ngoài ra hàng rào máu - nào và các hàng rào mô khác cũng gây ngăn càn sự phân bổ của thuốc dần den vi rút vần ticp tục nhân lên Awccka và cộng sự xét nghiệm dịch não tủy của bệnh nhân được diều trị với Nefilnavir dà không phát hiện dtrợc nồng dộ Neíĩlnavir tại dây22 Solas và cộng sự do nồng độ các thuốc PIs là Indinavir, Nclfinavir và Lopinavir-ritonavir (Lopinavir/r) trong huyết tương, dịch nào tùy, tinh dịch và các mẫu sinh thiết hạch ở 41 bệnh nhân dtrợc diều trị HAART có PIs và nhận thấy rằng trong ba thuốc nhóm Pls nói trên chi có Indinavir có phát hiện dược trong dịch nào tùy

với nồng độ băng 0,17 lần so với nồng độ thuốc trong huyết tương Hai thuốc còn Lại không ngấm được vào dịch nào tùy Nồng dộ thuốc trong hạch lympho so với trong huyết tương cùng chi dạt được 0,08 lần với Nclíĩnavir và 0,07 lần với Lopinavir/r24.

Phần lớn các nghiên cứu đều cho rằng số lượng tể bảo CD4 thấp trước diều trị và tài lượng vi rút cao trước điều trị có liên quan với nguy cơ thất bại vi rút cao hơn có the do liên quan tới thiếu miễn dịch dặc hiệu với H1V-1 hoặc sự da dạng vi rút lớn hơn25 Một nguyên nhân dẫn đến thất bại diều trị khác là do phác dồ diều trị không hiệu quà, dặc biệt là tiền sir bệnh nhân dùng phác dồ ARV trước dày không tối ưu, dùng phác dồ 1 thuốc hoặc 2 thuốc ARV, dùng thuốc diều trị không dủ liều hoặc tương tác thuốc khi diều trị cùng các thuốc khác (thuốc lao, thuốc nam ) Mặt khác, dù dã tuân thủ diều trị tốt nhưng bệnh nhân có thể nhiễm loại vi rút dà kháng với các thuốc của phác dồ bậc 1 hoặc theo thời gian mặc dù bệnh nhân dược uống thuốc ARV đúng phác dồ, dúng lieu diều trị nhưng theo thời gian vi rút cùng dột biến và xuất hiện các chùng kháng thuốc Hậu quả của việc duy trì một phác dồ khi đà có thất bại về vi rút sè dẫn den kháng thuốc và bệnh nhân SC có nguy cơ dối mặt với tử vong.

Trước khi quyết định chuyền doi phác do điều trị bộc 2 cho bệnh nhân cần phủi dánh giá Lại sự tuân thủ diều trị ARV của bệnh nhân Tuân thủ điều trị ARV là uổng đúng, dù liều thuốc dược chì định và uổng đúng giờ Tuân thù diều trị có tầm quan trọng cao trong dâm bào hiệu quà diều trị ARV Khi tuân thủ diều trị kem SC làm cho nồng độ thuốc trong máu không đạt mức tối tru Lạo diều kiện cho chủng vi rút kháng thuốc trội len dưới áp lực chọn lọc của thuốc26 Tuân thù kem lien quan tới thất bại điều trị và ti lệ de kháng thuốc cao hơn Trong quá trình diều trị ARV người bệnh luôn luôn đtrợc tư van, đánh giá và hỗ trợ giúp cho việc tuân thủ điều trị của người bệnh tốt hơn.

Neu người bệnh có biểu hiện kém tuân thủ cằn tiến hành các biện pháp tăng cường tư vấn và hỗ trợ, xem xét lại tiêu chuẩn thất bại diều trị sau khi người bệnh dà tuân thủ tốt26 Bên cạnh dó, cần xem xét và đánh giá Lại các điểm sau trước khi có quyết dinh thay dổi phác dồ diều trị:

- Đánh giá lọi tiền sừ diều trị ARV cùa người bệnh dề xem liệu người bệnh có bao giờ dùng phác dồ không dũng (liêu không dủ, phác do 1 thuốc, 2 thuốc ).

- Kiểm tra phác đồ hiện tại xcm có tương tác gì với thuốc nhiễm trùng cơ hội (như bệnh nhân dang diều trị lao, nấm), thuốc dự phòng hay các thuốc uống kèm khác.

- Đánh giá các nhiễm trùng cơ hội các bệnh kèm theo dề diều trị kịp thời - Khi có thất bại lâm sàng và miền dịch học tốt nhất do tài lượng vi rút và nếu số lượng vi rút >1000 bản sao/ml thì nên làm xét nghiệm gen kháng thuốc (nếu có diều kiện) dề quyết dịnh chuyển phác dồ bậc 2.

- Tiến hành hội chẩn khi chần doán thất bụi diều trị và chuyển phác dồ bậc 2.

Quyết định chuyển phác dồ điều trị bậc 2 dựa trên cơ sở đánh giá các tiêu chuẩn thất bại diều trị về lâm sàng, mien dịch, vi rút học Neu bệnh nhàn có tiền sử diều trị ARV đã sử dụng nhiều loại thuốc trong phác dồ bậc 1, vi rút có thể dà kháng với các thuốc trong phác đồ bậc 2 khi cỏ diều kiện nên làm xét nghiệm gcn kháng thuốc đề có thể lựa chọn phác đồ tối ưu cho người bệnh.

J.3.2 tỉ ì V khủng thnồc

HIV có khả nàng nhân lên rất nhanh có thề đạt den 10 tỷ bân sao mới trong một ngày trên người nhiễm HI V không dược diều trị và các bân sao này có ti lệ dột biến rất cao Vì vậy, trong quá trình diều trị ARV các chùng đột

biến HIV kháng thuốc (HIVKT) có thể xuất hiện trong vòng vài ngày nếu như nồng độ thuốc không dù dề ức chế sự nhân lên của HI V.

IIIV kháng thuốc là các trường hợp đang diều trị ARV nhưng có tài lượng HIV trên 1000 bàn sao/ml và có dột biến HIV kháng thuốc Các dột bicn HIV kháng thuốc là đột biển cỏ liên quan đen việc kháng một hoặc nhiều loại thuốc ARV Kháng thuốc dược định nghĩa là khả năng của HIV đột biến và nhân lên so với chủng HIV hoang dại nhạy câm với thuốc dưới sự có mặt của thuốc kháng vi rút trong máu Đó là những đột biến xày ra ở các gcn mã hóa cho các phân tử dích mà thuốc ARV tác động Dưới áp lực chọn lọc cùa thuốc ARV, HIV mang các dột biển kháng thuốc dần dần chiếm ưu the lấn át các chùng vi rút nhạy câm với thuốc và dẫn tói sự tồn tại các chùng HIV dột biến kháng thuốc ARV Các dột biến rất hay gặp ờ H1V vi vi rút này có khá nũng tái bân rất nhanh và không có các protein cần thiết de sừa chừa những lồi sao chép trong quá trình dó Vì vậy kháng thuốc ARV vần sê xây ra ớ những người dà dược tiếp cận diều trị sớm, thậm chí cà khi họ dược diều trị bằng phác dồ phù hợp và tuân thù tốt.

- Sự hình thành kháng thuốc:

+ Kháng thuốc dược hình thành bởi áp lực chọn lọc và sự lây truyền + Tốc dộ vi rút nhân lên rất cao, có khoảng 10 tỷ bân sao vi rút sinh ra mỏi ngày.

+ Men sao mà ngược cùa HIV thiếu khả nâng dọc sửa nen rất de gây lồi và dần dển dột biến.

+ HIV dột biến xuất hiện tự nhiên khi vi rút nhân lên cho dù người nhiêm có đang dược diều trị thuốc kháng vi rút hay không.

+ Đột biến cùa vi rút có thể gây ra de kháng nhưng không phải mọi đột biến đều gày ra dề kháng thuốc.

+ HIV de kháng với một thuốc, vi rút vần nhân lên trong khi bệnh nhẫn đang dùng thuốc dó.

+ Dưới áp lực chọn lọc cùa thuốc kháng vi rút một đột biến ngầu nhiên có thể làm HIV nhân lên de hơn so với chủng hoang dại.

+ Một khi gen kháng thuốc xuất hiện nó tiếp tục nhân lên và lan truyền trong cộng dồng dần đen phác dồ thuốc diêu trị hiện tại của bệnh nhân không còn hiệu quả.

+ Một dột biến có the đề kháng với nhiều loại thuốc.

+ Lũy tích gen kháng thuốc làm cho việc diều trị thất bại dần den lien triên bệnh trên lâm sàng xấu và bệnh nhân có thể tử vong.

+ Các xét nghiệm dế xác định kháng thuốc chì phát hiện dược gen kháng thuốc khi nó xuất hiện ờ trên 20% quần thể vi rút.

HIV kháng thuốc dược phàn làm 2 loại là HIV kháng thuốc lây truyền (TDR: transmitted drug resistance) và HIV kháng thuốc mắc phâi (ADR: acquired drug resistance).

- HIV kháng thuốc lây truyền là tinh trạng HIV kháng thuốc dược xác định ờ những người mới nhiễm HIV xày ra trên những bệnh nhân chưa diều trị ARV nhưng lại bị nhiêm bời chùng HIV kháng thuốc Đối với các bệnh nhân chưa diều trị ARV này HIV kháng thuốc lây truyền có thề xuất hiện trong nhiều tháng hoặc nhiều năm khi không có áp lực chọn lọc của thuốc ARV do bệnh nhân chưa dù tiêu chuẩn diều trị ARV, nó có the dã chuyền thành dạng hoang dại hoặc ờ “dạng ngủ” Chi sau 6 năm ke từ ngày AZT dược dưa vào diều trị cho bệnh nhân HIV dà có những bệnh nhàn được phát hiện de kháng với AZT do ờ những bệnh nhân nãy đà nhiễm chùng HIV kháng thuốc từ những bệnh nhân có kháng thuốc do diều trị ARV27 Mật khác cùng có một số chùng HIV đề kháng tự nhiên với một sổ thuốc ARV như sự dề kháng tự nhiên với NNRTs cùa HIV-2 hay sự kem nhạy câm với các PIs,

W VIỆN • TRUÔNG OẠI HỌC Y HÀ NÒI

NNRTIs của một số phân type HIV-1 so với phân type B thường gặp ở Mỳ và các nước Châu Âu Tỉ lệ kháng thuốc tiên phát rất khác nhau giữa các cộng đồng nhưng có xu hướng ngày càng tăng do việc mờ rộng diều trị ARV như trong nghiên cứu cùa Lan NT và cộng sự tại Việt Nam trên 200 bệnh nhân nhiễm H1V chưa dược diều trị ờ thành phố Hồ Chí Minh phát hiện có 6,5% có đột biến gen đề kháng với ARV trong đó có 4,5% kháng nhóm NRTIs, NNRTIs và 2% kháng nhóm Pis'*.

- HIV kháng thuốc mắc phải Là HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân dang diều trị ARV bậc một.

Là tình trạng xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc dưới áp lực chọn lọc cùa thuốc ARV trên quần thể người bệnh dang diều trị ARV bậc một Kháng thuốc cũa HIV mắc phái chủ yếu do tuân thủ diều trị kém, gián đoạn điểu trị, nồng dộ thuốc trong huyết thanh không đù hoặc str dụng các phối hợp thuốc hoặc các phác dồ thuốc không lối ưu HIV có dặc trưng là sự sàn xuất và thay thế vi rút ờ mức rất cao Với các bệnh nhân không dược điều trị ARV số lượng các tế bào nhiễm HIV dược nhân lên ờ trong các mô lympho vào khoáng 107 đen 108 tể bào29 Do dời sống cùa các te bào nhiễm vi rút rất ngắn (một den hai ngày) nen đòi hòi vi rút phải gây nhiễm các tế bào mới với tốc độ rất nhanh theo cấp số nhân Mặt khác quần thề vi rút trong một cá thề bị nhiễm thường không dồng nhất, dặc biệt sự sao chép ngược từ RNA sang DNA của vi rút rất de sai lệch gây ra trung bỉnh một dột biến cho mỗi lần sao chép genome của vi rút Tốc độ sàn xuất vi rút cao kểl hợp với ti lệ đột biến tâng trong mỗi chu kỳ sinh trường làm cho mỗi bệnh nhân đều chứa một phức hợp nhiều biến chùng (quasispecie) khác nhau được tạo nên bời một hay nhiều đột biển.

1.4 Các nghiên cứu trên thế giói và Việt Nam

Nghiên cứu cùa tác giã May Myat Win năm 2011 tại Thái Lan trên 95 bệnh nhân điểu trị ARV phác đồ bậc 2 cho thấy tụi thời điểm 6, 12, 24 và 36 tháng có 67% 62%, 84% và 90% bệnh nhân đạt được tài lượng vi rút ở dưới ngưỡng phát hiện (<50 bàn sao/ml); trung vị CD4 của bệnh nhãn tăng dần từ 258, 366, 444 và 522 tế bào/mm33Ồ Kct quả nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có dáp ứng về miễn dịch và vi rót tốt với diều trị.

Theo nghiên cứu cùa Hicks và cộng sự năm 2003 tại Nam Carolina- Hoa Kỳ trên 100 người nhiễm HIV chưa diều trị thuốc kháng vi rút và dược diều trị với Lopinavir/ritonavir, Stavudinc và Lamivudinc Kết quà cho thấy: ớ tuần diều trị thứ 204 sau 4 năm, 72 bệnh nhân vẫn tiếp tục diều trị và tham gia nghiên cứu (trong dó 70 bệnh nhân có HIV-1 ARN < 50 bân sao/ml) chi có 28 bệnh nhàn phải dừng diều trị trước tuần 204 vi tác dụng phụ và không có dột biến kháng thuốc trong nhỏm ức chế Pls số lượng tể bào CD4 tâng trung bình từ 281 den 721 te bào/mm3 Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là các triệu chứng tiêu hỏa như chán ăn, rối loạn tiêu hóa và tâng lipid máu31.

Một nghiên cứu khác dược thực hiện tại Nigeria trong 2 năm từ 2008 den 2009 cùa tác già Olukemi Osinusi-Adckanmbi chi ra rằng trong 73 bệnh nhân tham gia nghiên cứu thì ti lệ bệnh nhân có tài lượng vi nít ờ dưới ngưỡng phát hiện sau 6 tháng và 9 tháng là 72,6% vả 88,3% Phác dồ bậc II dược sử dụng trong nghiên cứu là LPV/r32.

Tại Nam Phi năm 2010, Matthew p Fox dà nghiên cứu trên 328 bệnh nhàn H1V/AIDS thắt bại diều trị với phác dồ ARV bậc 1 và dược chuyển sang diều trị bằng phác dồ ARV bậc 2 với Zidovudine, Didanosinc và Lopinavir/ ritonavir Tác già nhận thấy sau I năm chuyển sang diều trị phác dồ ARV bậc 2 có 243/313 (78%) bệnh nhân còn sống và 203/262 (77%) bệnh nhân cỏ tải

lượng vi rút dưới ngưỡng phát hiện Kết quà về miền dịch với số lượng tế bào CD4 trung bình khi bát dầu diều trị phác dồ ARV bậc 2 là 203 tể bào/ mm3 sau 6 tháng diều trị dà tăng lèn 266 tế bào/ mm3 và 318 te bào/ mm3sau 1 năm diều trị Nhóm dạt dược sự ức chế vi rút có số lượng te bào CD4 tăng cao hơn nhóm không đạt dược ức chế vi rút (129 tế bào/ mm’ so với 44 tế bào/ mm3)M

Một nghiên cứu khác của Nikoloz Chkhartishvili thực hiện từ năm 2010 đến cuối nãm 2011 tại Georgia với số bệnh nhân tham gia điều trị bậc 2 là 84 bệnh nhân Kết quà cho thấy, tại thời diem kết thúc nghiên cứu có 9 bệnh nhân từ vong và ti lệ bệnh nhân đáp ứng tốt với diều trị là 90% Tì lệ bệnh nhân đạt dược ức chế vi rút từ 6 tháng den 36 tháng là 79% den 83% '■’.

Trong nghiên cứu cùa Laurent Fenadini năm 2010 tại Phnom Penh- Campuchia ờ trên 70 bệnh nhân H1V/A1DS bắt dầu diều trị bằng phác dồ HA ART bậc 2 có LPV/r Kct quà trong 70 bệnh nhân cỏ 2 bệnh nhân bị mẩt dấu, 3 bệnh nhân lử vong và 65 người (92,8%) vần liếp tục diều trị phác dồ ARV bậc 2 sau 24 tháng theo dõi Khi chuyển phác đồ ARV bậc 2, số lượng tế bào CD4 trung bình cùa bềnh nhân là 106 tế bào/ mn? và tài lượng vi rút trung binh 4,7 loglO bân sao/ml Kct quả sau 24 tháng diều trị sổ lượng tế bào CD4 trung bình dạt dược là 258 tế bào/mn? (n - 63) và có 92.3% (60/65) bệnh nhân có tài lượng vi rút dưới ngưỡng VL< 250 bân sao/ml35.

Năm 2011, Pitrak và cộng sự dã nghiên cứu 20 bệnh nhân HIV/AIDS được diều trị bằng HAART có dáp ứng miễn dịch một phần hoặc không mặc dù vẫn dang được điều trị ARV Chọn ngầu nhiên 10 bệnh nhân vần duy trì phác dồ hiện tại cùa họ và ngẫu nhicn 10 bệnh nhân dược chuyển sang phác dồ có Lopinavir/ritonavir Kcl quà theo dõi sau 6 tháng diều trị thấy sự tăng có ý nghĩa số lượng te bào CD4 là 116 te bào/mm3 ờ nhóm dùng LPV/r so với tăng 32 tế bào/mm3 ờ nhóm vẫn duy tri phác đồ cù số lượng bệnh nhân cỏ

mức rông số lượng tế bào CD4 > 50 tế bào/mm' cũng nhiều hơn ờ nhóm dùng LPV/r*.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu về điều trị ARV phác dồ bậc 2 còn khá hạn chế Quá trình lổng hợp y văn cho thấy tới thời điểm hiện tại mới có một vài nghiên cứu đánh giá kết quả diều trị ARV bậc 2 dược thực hiện Nghiên cứu của tác già Nguyễn Danh Đức thực hiện vào năm 2012 trên 69 bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/LPV/r chi ra rằng ti lệ bệnh nhân duy tri điều trị sau 2 năm dạt tới 95,5% Sau 1 năm điều trị có 5,1% bệnh nhân thất bại điều trị, sau 2 năm diều trị có 4,5% bệnh nhân tử vong và 9,1% bệnh nhân thất bại diều trị Số lượng te bào CD4 tâng rõ rệt trong 30 tháng dầu điều trị (từ 117 ± 1 18 lên 450 ± 202 tế bào/mm3) sau dó duy trì ờ mức trên 350 tế bào/mm\ Tài lượng HIV giảm nhanh trong I năm đầu sau diều trị (từ 129.000 ± 279.300 xuống 3.944 ± 18.610 bản sao/ml), dặc biệt là trong 6 tháng dầu sau dó có xu hướng duy trì ờ mức dưới ngưỡng phát hiện Sau 2 năm diều trị ti lệ bệnh nhân cỏ VL < 1.000 bán sao/ml là 90,5% trong dó 57,1% có VL < 40 bân sao/ml37 Nghiên cứu trên 59 bệnh nhân đang điều trị phác dồ ARV bậc 2 TDF/3TC/LPV/r từ tháng 1/2008 đen 6/2012 tại bệnh viện Đổng da nhận thấy có 50 bệnh nhàn (87,7%) diều trị đù 12 tháng trong dó ti lệ bệnh nhân duy trì diều trị là 98,3%; ti lệ bệnh nhân từ vong (1,7%) Tại thời diem 18 tháng ti lệ bệnh nhân duy tri diều trị 100%, den tháng thứ 24 ti lệ duy tri diều trị cùa bệnh nhân là 96,6%, tì lộ tử vong là 3,4% Trong nghiên cứu cùa Võ Minh Quang năm 2012 tại thành phố Hồ Chí Minh, lác già theo dõi trong 6 năm với 437 bệnh nhân dang diều trị phác dồ ARV bậc 2 nhận thấy ti lệ bệnh nhân liếp lục điều trị là 89,25%; ti lệ bệnh nhân từ vong là 5,72%; ti lệ bệnh nhân bỏ trị 5,03%.

So' đồ 1.1 Chẩn đoán và xữ (rí thất bại diều trị ARV1.5 Tình hình HIV/AIDS ỏ Quãng Ninh

Từ trường hợp nhicm HIV dầu tiên được phát hiện vào nãm 1994 (là người ngoại tinh), số trường hợp nhiễm HIV dược xác định, số bệnh nhân từ vong do HIV/AIDS ghi nhận dược không ngừng gia lãng trên địa bân tinh qua các năm Tính đen 31/12/2020, toàn tinh Quàng Ninh có 11.419 người nhicm HIV, trong dó số bệnh nhân còn sổng là 5.769 người (Nam: 3.646, Nữ: 2.123), chuyển di tình ngoài 209, số có mặt trên địa bàn 5.560 người, 5.650

bệnh nhân dà tử vong do HIV/AIDS, 13/13 thành phổ/thị xă/lìuyện; 167/177 (94,3%) xà, phường trong toàn tinh có người nhiễm niv Trong dó sổ người nhiễm HIV còn sống có dịa chỉ xác định tập trung chủ yếu ờ Hạ Long (1.998 người), Cẩm Phà (1.411 người), Đông Triều (463 người), Vân Đồn (446 người), Móng Cái (387 người), Quàng Yên (373 người), Ưông Bí (359 người), Tien Yên (146 người) Người nhiễm HIV ớ nhóm tuổi 16-49 tuồi chiếm 84,5%, 63,2% lả nam giới.

Theo kết quả giám sát trọng diem hàng năm, tỳ lệ hiện nhiễm trong nhóm nghiện chích ma tủy (NCMT) giảm mạnh từ 75,2% năm 2002 den 46,7% năm 2007 còn 23,2% năm 2012, năm 2019 là 19,33% Tuy có chiều hướng giâm, nhưng tỳ lệ hiện nhiễm trong nhóm NCMT vần ớ mức cao so với ti lệ của toàn quốc là trên 10% Đối với nhóm phụ nữ bán dâm (PNBD), tỳ lệ hiện nhiễm qua các năm duy trì ở mức dưới 2,0 - 2,5% và có xu hướng lãng nhẹ năm 2020 là 3,0% Ve dường lây nhiễm HIV, lây theo dường tình dục tâng từ 21,91% nãm 2012 dển 54,48% năm 2016 và 64,2% năm 2020, năm 2020 tỷ lệ lây truyền HIV qua đường máu là 35,3% Tỳ lộ hiện nhiễm H1V trong cộng đồng dân cư tại Quàng Ninh là 0,41% vần cao hơn so với tỳ lệ hiện nhiem HIV chung cùa toàn quốc là dưới 0,3%.

Tình hình diều trị ARV

Hiện nay, Quãng Ninh là một trong so lì các tinh trong toàn quốc có so bệnh nhân dược diều trị đạt mục liêu cùa WHO de ra, dó là 90% bệnh nhân nhiễm IIIV quàn lý được diều trị ARV, điều này có ý nghĩa rất lớn, bới bệnh nhân được điều trị sớm se giúp cài thiện dược lình trạng sức khỏe dồng thời ngăn chặn được sự nhân len cùa virus trong cơ the, do đó làm giâm khả năng lây nhiễm ra cộng dồng.

Nhằm dâm bão quá trình diều trị cho bệnh nhân không bị gián đoạn khi các tổ chức quốc te ngừng tài trợ, Sờ Y te dà chi dạo kiện toàn II cơ sở diet!

trị ARV trên cơ sờ lồng ghép hoạt động, nhiệm vụ cùa các Phòng khám ngoại trú do dự án hỗ trợ vào các khoa truyền nhiềm/khoa bệnh nhiệt đới hoặc khoa khám bệnh cùa các dơn vị, đồng thời chi dạo rà soát số bệnh nhân nhiễm H1V tham gia Bào hiểm Y tế, tiếp tục tăng cường truyên truyền về việc tham gia BHYT dối với người nhiễm I11V Tính đến ngày 31/12/2020, có 94,35% bệnh nhân ờ cộng dồng có thè Bào hiểm Y tế, có 1.220 bệnh nhân nhận thuốc nguồn Bảo hiểm Y tế Đổi với tie em bị nhiễm HIV, bị ành hường bời HIV/A1DS dược ngân sách tinh hồ trợ mua thè BHYT theo Quyết định số 292/20lố/QĐ-UBND ngày 01/02/2016 cùa ƯBND tinh và các hỗ trợ thuộc ngành Lao dộng - Thương binh & Xà hội thực hiện.

Trên địa bàn tình hiện đang triển khai 12 phòng khám ngoại trú tại 11 cơ sỡ diều trị ARV (Trong đó 01 PKNT dành cho tre em) tại 08 huyện/thị/ thành pho Từ năm 2014, mở rộng diều trị cho dối tượng là phạm nhân tại Trại giam (hiện có 141 bệnh nhân dang nhận thuốc).

Các phác dồ diều trị (phụ lục):

Tính den 31/12/2020 có 5.008 bệnh nhân Phác dồ người lớn: 14 phác dồ

Phác đồ tre em: 6 phác đồ

Bệnh nhân nhận thuốc lừ các nguồn: Bào hiềm Y tế (1.220 bệnh nhân) , Ngân sách nhà nước và dự án Quỹ Toàn cầu (3.788 bệnh nhân)

Chương 2

ĐỚI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHẤP NGHIÊN cưu2 1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nhiễm HIVAIDS bắt đầu điều trị ARV theo phác đồ (TDF/ 3TC/LPV/r, TDF/3TC/DTG) tại Bệnh viện Đa khoa tinh Quàng Ninh.

2 ì Ị Tiên chuẩn chọn hênh nhân

- Bệnh nhân trên 16 tuồi, không phân biệt giới tính - Được tập huấn VC tuân thủ diều trị.

- Bệnh nhân thoà màn các tiêu chẩn chấn đoán thất bại diều trị ARV theo QĐ 5456/QĐ-BYT ngày 20/11/2019 như sau:

(1) Thất bại làm sàng". Xuất hiện mới hoặc lái phát các bệnh lý giai đoạn lâm sàng 4 sau diều trị ARV ít nhất 6 tháng

(2) That bại mien dịch: CD4 giâm < 250 tế bào/mm3 và thất bại lâm sàng hoặc CD4 liên tục dưới 100 te bào/mm3 ờ hai lần xét nghiệm liên tiếp (cách nhau 6 tháng) và không có căn nguyên nhiêm trùng gần đây gây giâm CD4

(3) Thất bại vi rút: Có tài lượng HIV từ 1000 bàn sao/ml trở lên ờ hai lần xét nghiệm liên liếp cách nhau 3 tháng sau khi dà dược tư vắn lãng cường tuân thù điều trị.

- Sau khi dược khẳng định thất bại diều trị với phác đồ ARV bậc 1, bệnh nhàn dược cung cấp phác dồ ARV bậc 2 (TDF/3TC/LPV/r hoặc TDF/3TC/ DTG) và dược theo dõi lì nhất 6 tháng VC hiệu quà điều trị bằng lài lượng vi rúl H1V.

2 ỉ.2 Tiên ch nan loại trừ bệnh nhân

Bệnh án của bệnh nhản không đầy đù thông tin dể tiến hành đánh giá và nghiên cứu.

2.2 Thòi gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tír tháng 01/2020 đến tháng 06/2022 Dịa điểm nghiên cứu tại OPC - Khoa Bệnh Nhiệt đới, Bệnh viện Đa khoa tinh Quàng Ninh.

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cún

Nghiên cứu mô tà cắt ngang, hồi cứu, tiến cứu.

2.3.2 Cỡ mẫu và phương phấp chọn mẫu2.3 /.1 Cờ mẫn

Áp dụng công thức tính cừ mẫu cho một ti lệ Trong dó, giá trị p dược sử dụng là ti lệ thất bại diều trị ARV trên quần thề người nhicm I11V tại Việt Nam (14,8%), tham khảo từ nghiên cứu da tiling tâm cùa tác già Huỳnh Hoàng Khánh Thư diều trị bằng ARV phác dồ bậc I theo diều tra cắt ngang tại Thành phố Hồ Chí Minh năm 2009 - 2011 (P-7,4%)38.

Trong dó: Cừ mầu; z (1 -a/2) = 1,96; p = 0,074; 1 -P = 0,926; d=0,05.

Thay số vào công thức trên, cữ mẫu tối thiểu cần phài có đề thực hiện de tài là: n = 105 Tuy nhiên trên thực te, chúng tôi thu thập được 238 bệnh nhân nghiên cứu.

2.3 ì 2 Phương pháp chọn mần

Nghiên cứu sc tiến hành chọn mẫu thuận tiện với toàn bộ các bệnh án đủ tiêu chuẩn.

2.3.2 Phương pháp thII thập sổ liệu

- Mục tiêu 1: Tổng hợp số liệu báo cáo tháng, quý, năm cùa Phòng khám OPC khoa Bệnh nhiệt đới.

- Mục tiêu 2: Nghiên cứu viên tiến hành tổng hợp sổ liệu từ bệnh án điều trị cùa đoi tượng nghiên cứu dựa trên biểu mầu thu thập thông tin lâm sàng dược thict kể săn.

2.3.3 Biển sổ và chì sổ nghiên cứit

Tại thời diem 6, 12 và 18 tháng diều trị.

- Bệnh nhân diều trị ARV phác dồ bậc 2 được theo dõi định kỳ hàng tháng về lâm sàng, xét nghiệm, các tác dụng không mong muốn nếu cỏ, các bệnh lý nhiễm trùng cơ hội và dược ghi chóp vào hồ sơ bệnh án ngoại trú Bệnh nhân sè được khám bệnh và lấy mẫu máu dinh kỳ 6 tháng/lần.

- Các thông tin dược thu thập trong những lần khám tiếp theo bao gồm: 4- Những thay đồi ve lâm sảng và phác dồ điều trị trong 6 tháng qua, bao gồm các nhiêm trùng cơ hội, tác dụng không mong muốn cùa thuốc, lý do thay dổi diều trị ARV nếu cỏ, số lần hẹn khám và đen khảm, số lần hẹn lấy thuốc và đen lấy thuốc, số lần quên uổng thuốc, do cân nặng, chiều cao.

+ Lấy mảu máu thực hiện các xét nghiệm: Công thức máu, ALT, triglyceride, cholesterol toàn phần, đem tế bào CD4 trong máu ngoại vi, đo tài lượng virus HIV-1 trong huyết tương, phân tích gen (genotyping) để tìm dột biển gcn kháng thuốc cùa HIV-1 ncu VL > 1000 bàn sao/ml.

2.3.4 Thời íỉiềni kết thúc nghiên cứu:

+ Thời diem bệnh nhân ngừng điều trị ARV do được chuyền tới một cơ sờ diều trị ARV khác.

+ Thời diem bệnh nhân từ vong, bỏ điều trị.

+ Thời diem bệnh nhân đà lẩy mầu ở thời diem 18 tháng và vần tiếp tục diều trị ARV.