Nghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen kras trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn ii iii

HA NOIJ»» ««^HOÀNG MINH CƯƠNGNGHIÊN CÚT MÔI LIÊN QUAN LẤM SÀNG VÀ ẢNH HƯỞNG SÓNG THÊM CỦAGEN KRAS TRONG UNG THU ĐẠI TRÀNG KHÔNG POLYP GIAI ĐOẠN II-III’huyên ngành: ưng thư... dột biêngcn

HOÀNG MINH CƯƠNG

NGHIÊN CỬU MÓI LIÊN QUAN LẤM SÃNG VÀ ẢNH HƯỞNG SÓNG THÊM CỦAGEN KRAS TRONG ƯNG THƯ ĐẠI TRÀNG

KHÔNG POLYP GIAI ĐOẠN H-HI

LUẬN ÁN TIẾN Sỉ Y HỌC

HÀ NỘI 2023

HA NOI

J»» ««^

HOÀNG MINH CƯƠNG

NGHIÊN CÚT MÔI LIÊN QUAN LẤM SÀNG VÀ ẢNH HƯỞNG SÓNG THÊM CỦAGEN KRAS TRONG UNG THU ĐẠI TRÀNG

KHÔNG POLYP GIAI ĐOẠN II-III

(’huyên ngành: ưng thư

ơn tớiPGS.TS.VũHồng Thùng - Phòtrương ììộ mònƯng thư và TS lĩùiThị ThuHương -Trường Dại học Y Dược Thái Nguyên,hai thây côđã tận tinhhườngdanvà giúp dờem trongquàtrìnhthựchiện dề tài nghiêncừuvà hoàn

thành luận àn.

Emxin bây ló lòng biet ơnlới các thầycô irong Hộidongdàchoemnhưng nhận xét và ỷ kiên dóng góịì quý bàu dè hoàn thiện Ituin(ìn này.Em xinbàyto lòng biết ơn lới:

- Ban Giâm hiệu TrườngDạihọcY HàNỘI.

- Phòng Dào lạo sau Dạihọe TrườngDại họcY Hà NỘI.• Bộmôn Ưngthư,TrườngDại học YHà NỘI.

-PhòngKehoạchTònghọp cua Bệnh viện K Bệnhviện Việt Dữc, BệnhviênBạchMai.

■Khoa NỘI -ỉ Bệnhviện K

- KhoaDiều trị theoyẻu cầu BênhviỹnK.-KhoaƯngbướu,Bênh việnViệt Dữc.

-Trungtàm Y học hụt nhân vàƯngbướu.BênhviệnBạchMai.-BộmònƯngthư TrườngDụihọc Y DượcThái Nguyên

Cuoi cùng, lòi xin Irântrọng cám ơn: các bạn bè dồng nghiệp,những người thân trong gia dinh dã dộng viênkhíchlệ tôi trongsuôtquátrìnhthựchiện luận ủn này.

Xin trân trọng cam ơn!

Hà Nội,ngày tháng năm

Túc giãluận án

Hoàng Minh Cương

Tôi là Hoàng Minh Cương, nghiên cứu sinh khỏa 37, Trường Dại học Y Hà Nội chuyên ngành Ungthư.xin cam đoan:

1 Dây là luận án do ban thân lôi trực tiếp thực hiện dưới sựhướng dần cùa Thầy PGS.TS Vũ Hồng Thảng vàTS Bùi Thị Thu Hương.

2 Công trinh này không trùng lụp với bầl kỳ nghiên cửu não khác dã dượccôngbốlạiViệtNam.

3 Các so liệu vã thòng tin trong nghiên cứu lã hoàn toán chính xác trungthực và kháchquan, dã được xác nhận và chấp thuậncua cơ sớ nơinghiên cứu vã thông qua Hộidồngđạođức trong nghiên cứu sinh y học.

Tòixinhoãnloànchịu trách nhiệm trước pháp luật về nhừngcamkếtnãy.

Hà Nội ngày tháng nàm

Ngườivict earn đoan

Hoàng Minh Cương

Chữ Viết tắt TiếngAnh Tiếng việt AJCC American Joint Committee on

CME Complete mesocolic excision Phẫu thuật cát dạitrángkèm toànbộmạc treo đụi tràng

MAPK Mitogen-activated protein kinase Con đường tín hiệu MAPK

MSI Microsatellite instability Mấtổn định vi vệ tinh MSI-H High microsatellite instability Mấtồn định vi vệ tinh múc

MSI-L Lou microsatellite instability Matổn định vi vệ tinh mức độthấp

MSS Microsatellite stable ón định vi vệ tinh

NMAC NonMucinousadenocarcinoma Khôngpháiung thư biền mỏ tuyền chế nhầy

PCR Polymerase-Chain-Reaction Kỳ thuật phánứng chuỗi

PTEN Phosphataseandtensinhomolog Gen PTEN

RAS Ratsarcoma Gia dinh gen RAS

TGTD Thin giantheo dỏi

TNM Tumour-Node-Metastasis Hệ thong phângiaiđoạn TNM

ƯTĐTT ưng thu đại trựctràng WHO World health organization Tố chức Ytểthe giới

DẠTVÁN DÈ 1

Chương 1.TÔNG QUAN 3

1.1 Giaiphẫu vã mô học đại tràng 3

1.1.1 Giaiphầu đại tràng 3

1.1.2.Phôi thai học đại tràng vã cầu tạo mò học thành dại tràng 4

1.1.3.Phànchiađạitràngphái - dạitràngtrái 4

1.2 Chân đoán và điểutrị ung thưdạitràng 5

1.2.1.Triệu chúng làmsàng 5

1.2.2 Độc diem cận lâmsàng ung thưdạitrânggiaiđoạnII- III 6

1.2.3 Xét nghiệmmôbệnhhọc 9

1.2.4 Chân đoánxác định 11

1.2.5 Phàn loại TNM và giaidoạn ung thưdạitrâng 11

1.2.6.Điềutrịungthưdạitrànggiaiđoạn II-III 12

1.3 Mộtsỗ con đường tin hiệuliênquandengen RAS 16

1.3.1 Con đường tin hiệutừEGFR 16

1.3.2 Con đường tín hiệu MAPK 17

1.4.ĐộtbicngenKRAS trong ung thư dại trâng 18

1.5 Co chế bệnh sinh ung thưdạitràngliênquan đẩl gen KRAS 19

1.6 Mộtsỗkỳ thuật pháthiện đột bicngenKRAS 20

1.6.1 Kỳ thuật giai trinh tự gen 20

1.6.2.Kỳ thuật PCR và Real-time PCR 21

1.6.3 So sánh một số phương pháp phô biển phát hiện dột biến gen KRAS « '22

1.7 Nghiên cứu gen KRAStrong ung thưdại trực tràng vàmộtsổ vần de tồntại cần nghiêncứu 23

1.7.1.Liênquantới một sỗ triệu chúng làmsàng 24

1.7.2 Liênquan đến tuổi 25

1.7.3.Liênquan đến giới 26

1.7.4.Liênquan dền vị tri khối u 27

1.7.5.Liênquan đến thê mỏ bệnh học 27

1.7.6 Liênquanđen tinh trụngu di cảnhạchvàgiaiđoạn bệnh 28

1.7.9 Tống họpmột sổ nghiên cứutrong nước và quổc tc VC gen KRAS

trong ung thư dại trực trâng 32

1.7.10 Một số vẩn dề tồn tạicằnnghiên cứu 35

Chương 2 DÔITƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cút’ 37

2.1 Đoi tượng vã thòi gian nghiên cứu 37

2.1.1 Tiêu chuàn lira chọn 37

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 37

2.1.3 Thin giantiền hanh 38

2.2.Phươngphápnghiên cửu 38

2.2.1 Tliict ke nghiêncứu 38

2.2.2 Cờ mẫu trong nghiêncửu 38

2.3 Cácbướctiếnhành 38

2.3.1 Lirachọnbệnhnhãn ung thư dại trànggiaiđoạn 11-111 dượcđiềutrị triệt cân 38

2.3.2 Theo dõi sau diều trị 45

2.3.3 Thu thậpcác tièu chuẩn đảnhgiá 45

2.3.4 Các biến số và chi số nghiên cửu 16

2.4 Cách thu thậpchitiêu nghiên cini 49

2.5 Xư lý số liệu 51

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 51

Chương 3 KÉT QUÀ NGHIÊN cứt’ 53

3.1.Đặc diêm nhỏmbệnhnhãnnghiêncúu 53

3.1.1 Phân bốtheo nhóm tuồi 53

3.1.2 Triệu chủng vào viện 54

3.1.3.Triệuchứng trước phẫuthuật 54

3.1.4 Biển chứng trướcphẫu thuật 55

3.1.5 Tinh trạngđộtbicngenKRAS và cácdạng đột biển 55

3.1.6 Phươngphápphẫu thuật và phác dồ hóa trịbố trợ 57

3.2 Liênquan giìra một số dặc diêm lâm sàng, cậnlâmsàng với tinh trạng genKRAS 57

3.2.1.Liênquangiữatuối.giớiVin tinh trạng genKRAS 57

3.2.3.Liênquan giùa lìnhtrọng mó cấp cứu với tinh trạng gen KRAS 59

3.2.4 Liênquangiũa vị tn khối u và thế mò bệnhhọc với tinhtrạng gen KRAS

3.2.5 Liênquangiừagiaiđoạnbệnh với tinh trạnggcn KRAS 60

3.2.6 Phân tíchhoiquy logistic đa biển 61

3.3 Sổng thèm liênquan tinh trạnggenKRAS 61

3.3.1 Thời gian sống thêm vã lien quancũađột biếngenKRASvớithin gian sổng thêm nói chung 62

3.3.2 Liênquancùa tinh trạnggcn KRAS vớisồngthèm theo nhóm tuồi 63

3.3.3.Liênquancua tinh trạnggen KRAS với sồng thèm theo giới 65

3.3.4.Liênquan cùa tinhtrạnggenKRAS với sống thêm theo vị tri u 67

3.3.5 Liên quan cua tinh trạng gen KRAS với sồng thêm trong nhóm bệnhnhảnungthưbiếumòtuyến 70

3.3.6 Liên quan cuatinh trạng gen KRASvóisổng thêm theo giai đoạn bệnh 71

3.3.7 Liênquan cua tinh trạnggenKRASvới sổng thèm theo sự xâmlấn cùa u 74

3.4 Mộtsố yen tốanhhưởngden thòi gian sổng thêm trênbệnhnhân có đột biengenKRAS. 76

3.4.1 Thờigian sồng thêm 76

3.4.2 Thin gian sống thèm vã một sổyểutồliênquan 77

Chương 4 BÀN LUẬN 81

4.1 Một số đặc diêm chung 81

4.1.1 Độc diem về tuồi, giới 81

4.1.2 Lý do vào viện và cáctriệu chứng trước phẫuthuật 82

4.1.3 Độtbiềngen KRAS 84

4.2 Moi liênquangiừa đặc diem lâm sàng, cận lâm sàngvớitinhtrạng gen KK4S ? 87

4.2.1.Liênquangiữa tuồi mắcbệnh với tinh trạnggenKRAS 87

4.2.2Liênquangiừagiới với tinh trạnggen KRAS 89

4.2.3 Liên quan giữa một sổ triệu chứng làm sàng với tình trạng gen KRAS 90

4.2.5 Liênquangiừa vị trí khối u với tinhtrạng gen KRAS 93

4.2.6 Liênquangiũatile mõ bệnhhọc với tỉnhtrạnggenKRAS 94

4.2.7 Liên quangiừađộxâm lấn cua u (pT) với tinh trạnggenKRAS 96

4.2.S.Liênquangiừatinhtrạng hạch vùng với tinh trạnggcnKRAS 98

4.2.9 Liênquangiừagiaiđoạnbệnh với tinhtrạng gen KRAS 100

4.2.10 Phân tíchhồiquy logistic đa biến 100

4.3 Sống thêm liênquantinhtrạnggenKRAS 101

4.3.1.Thờigian sống thêm và anh hướng cua đột bicngen KRAS vói thời

4.3.4 Anhhường cua tìnhtrạnggenKRAS với sống thêm theovịtrí11107 4.3.5 Anh hường cua tinh trạng gen KRAS với sống thêm trongnhóm ung thưbiểu mò tuyến 110

4.3.6 Anh hường cuatinh trạng gen KRAS với sổng thêm theo mức độ xâmlấn cua u 111

4.3.7 Anh hườngcùa tinh trạnggen KRAS với sống thèmtheogiaiđoạn bệnh 112

4.4.Một sổ yếu tốanhhương đấi thòigian sống thêm trên nhómbệnhnhản ung thưđạitràng không polypgiaiđoạnII-IIIcó đột biếngenKRAS 115

4.4.1.Đặc điếm bệnh nhân 115

4.4.2 Tilth gian sồng thêm và cãc yếu tốliên quan 116

4.4.3 Sổng thêm liênquan với vị trí dột biến trên Exon 2 118

4.5 Hạn checualuận án 119

KỂTLUẬN 120

KHUYẾN NGHỊ 122TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BíUig 1.1 Phânđộ mỏ họctheoWHO2010 9

Bang 1.2 Sosànhmột số phươngpháppháthiện dột biếngen 23

Báng 2.1 Các biến số vã chi số nghiêncún 46

Báng 3.1 Lý do vào viện 54

Bang 3.2 Triệuchứng trước phẫuthuật 54

Bang 3.3 Các dụng dột biếngenKRAS 56

Bíuig 3.4 Phươngphápphẫu thuật và phác đồhóatrị bốtrợ 57

Bang 3.5 Tuổi, gun với tinh trạnggenKRAS 57

Bang 3.6 Triệuchửng trước phầu thuật với tinh trạnggenKRAS 58

Bảng 3.7 Tinh trụng mò cấp cứu với tinh trạnggenKRAS 59

Băng 3.8 Vị tri khối uvà thê mõ bệnhhọc với tinh hạng gen KRAS 59

Đảng 3.9 Tinh trạnggenKRASvới giaiđoạn bệnh 60

Bang 3.10 Mỗiliênquan giũa một số yếu tố vớidộtbiếngenKRAS 61

Bang 3.11 Mỗiliênquan của một số yen tố liên lượng với tái phát 69

Bang 3.12 Mối liên quan cua một sỗyểutổ tiên luting vói tái phát và tư vong 72

Bang 3.13: Thờigian sồng thèm và một sổ yếu tốliên quan 77

Báng 3.14 Thờigian sổng thêm và giaiđoạnbệnh 78

Báng3.15 Nguycơtáiphát, tư vongtrongphàntích da biến hồiquiCOX 79

Bicu đỗ3.1: Phân bốtheo tuổi 53

Biêu đồ3.2: Biến chứng trướcphầnthuật 55

Biêu dồ3.3: Tinh trụng đột biếngenKRAS 55

Biêu dồ3.4: STKB liênquan tinh trạnggenKRAS 62

Biêu dỗ3.5: STTB liênquan tinh trạnggenKRAS 62

Biêu dồ3.6: STKB liênquan den tinh trạnggenKRASlBN<50 ttiôt) 63

Biêu đồ3.7: STTB liênquan dẻn tình trạng gen KRASfBN<50 tuôn 63

Biêu dồ3.8: STKB liênquan đến tình trạnggenKRAS (BN>50 tuốt) 64

Biêu dồ3.9: STTB liênquan dền tinh trạng gen KRAS(BN> 50 tuôn 64

Biêu dồ 3.10: STKB liênquanđến tinh trạnggenKR.4S(gtỡtnamỉ 65

Biêu đồ 3.11: STTB liênquan den tinh trạnggen KRAS (giới nam) 65

Biêu đồ 3.12: STKB liênquan den tinh trạnggenKRAS (gtởtnữ) 66

Biêu đồ3.13: STTB liênquan đến tinh trạng gen KRAS (giát nừ) 66

Biêu dồ3.14: STKB liênquanden tình trạnggenKR.4S (đạt nàng phai).67 Biêu dồ3.15: STTB liênquan den tinh trạnggenKRAS (đạtnàngphai) 67 Biểu đồ3.16: STKB liênquan đến tinh trạnggenKRAS (đạt nàngnát) 68

Biêu dồ3.17: STTB liênquan dền tinh trạng gen KRAS(đạtnàngnát) 68

Biêu dồ3.18: STKB liên quanđến tinh trạng gen KRAS(the mỏ bệnh họcUngthư biếumỏtuyền) 70

Biêu đồ3.19: STTB liên quanđen tinh trạnggenKRAS(thếmỏ bệnhhọcUngthư biếnmõtuyổi) 70

Biểu dồ3.20: STKB liênquanđến tình trạnggenKRAS (giai doụn II) 71

Biêu dồ3.21: STTB liênquan đển tình trạng gen KRAS (giai đoạnII) 71

Biêu dồ 3.22: STKB liênquanđentinhtrạnggenKR.4S (giai doạn III) 73

Biểu dồ 3.23: STTB lienquan den tinh trạng gen KRAS (giai doựnIII) 73

Biêu đồ3.26: STKB liênquan đen tinh trạnggenKRAS (pT4) 75 Biêu đồ3.27: STTB liênquan đến tinh trạnggenKRAS(pT4) 75 Biêu đồ3.28: Thàigian STKB (BN cà đột biềngenKRAS) 76 Biêu đồ3.29:

Biêu dỗ3.30:

ThờigianSTTB (BNcó độtbiềngenKRAS) 76 STKB với vị tri dột biến gen KRAS so Biêu đồ3.31: STTB với vị trí dột biếngenKRAS so

Hùih 1.1 Giái phầu dại tràng 3

Hĩnh 1.2 Tốn thương dày(hànhdại tràng, không xâmlấn xung quanh 8

Hĩnh 1.3 Tônthươngdụitràng ngang, khối u phá vờ thanh mạc 8

Hình1.4 Phần thuật CMEvới ung thư dại tràng 12

Hình 1.5 Con dường tin hiệuEGFR 16

Hinh 1.6 Con dường tin hiệu ERK-MAPK 17

Hỉnh 1.7 VỊtri gen Ẫ7ỈJS 18

Hinh 1.8 Trinh tựAdenoma - Carcinoma 20

Hình 2.1 Một sốkếtquàpháthiệndộtbiếngenKRASbằng phương pháp PCR kết hợp lai đầudô đặc hiệu 43

DẬTVÁN DÈ

Ung thưđại trâng (UTĐT) lãmột trong nhùng loại ung thư mẳc hãng đầu ờ Việt Namcũng nhưtrên thếgiới.TheoGlobocan 2020 tại Việt Nam sỗ ca mắc ƯTDTđúng thử 6 và số catư vong đúng thử 8/ Phần thuật lã phương phápdiều trị chínhđồi với UTĐT giai đoạn II vã III? ’ Điều trị hóa chấtbố trợ chì định cho giai đoạn III và giai đoạn II cõ yểu tố nguy cư cao hoặc pT3N0M0 cómất ổn đinh vi vệ tinh mứcđộthấp(MSI-L) hoặc ổnđịnh vi vệ tinh (MSS).4 Nhiều yen tố ảnh hương đến thơi gian sổng thêm cúa UTĐT giaiđoạn II-Ill đà dược thừa nhận nhưgiai đoạnbệnh, mò bệnh học vị tri u sự xâmlẳn di cânhạch Đỗi với táiphát, dục diêm sinh họcnhưtinh hạng MSI gen RAS BRAF giúp lựa chọnBNdiều trị đich, miền dịch và liên lượngbệnh z

Gen KRAS màhóachoprotein KRAS, là chấttruyền tin hiệu xuôi dòng cua EGFR Khigen KRAS dột biếnsẽgiừ phân tưprotein KRAS ư trạng thãi gan ATP liêntục.hậuqua lá các phânlưtruyền tín hiệu xuôi dòng luôn hoạt động dê duytri tin hiệutảng sinhtế bào 9 Trên cư sờ sinh học đột biền gen

KRASlã một yếu tổ tiên lượngxẩu do protein nãy luôn quá múc kích thích con dườngtin hiệu xuôi dông thúc dấyquá trinh phân chia tề bào.10u Bên cạnh dó dột biêngcn này còn thúc dây sự táng sinh lân mạch, thúcdây quả trinh tiền triênung thư.*2 Độtbicn gen KRAS dượcpháthiệntừ30%đến50% cáctrường hợp UTĐT nói chung.1; 11 Điều trị ức che EGFR được chứng minh cỏ hiệu qua trên UTĐTT táiphát di cản không có dột biếngen KRAS giúp kẽo dãi thời gian sống them’ Đối với ƯTĐT giai đoạn II-III giá trị cua gen

KRASvàn dang liếp tục được ngỉũêncửu.16 Gần đày linh trạng genKRAS

dược dê cập dền doi với nhũng tòn thươngpolyptạidụi tràng và dột biến gen

KRAS được coi lá một yếu tốliênquan đến ung thư hỏa.* 1SCư chế sinh bệnh cùa UTDT vần chưa dược làmrỏ tuy nhiên liênquan cua độtbiểngen KRAS

diêm xuất hiện dột biển gen KRAS trong quá trinh ung thưhóa có thê khác nhau Trong quả trinh nãy dột bicn gen KRAS lại thường xuất hiện ờ giai đoạn sau và cõ tần suấtthấphơn trong ƯTĐT không liênquan polyp so với (sv) nhóm phát triền trên nonpolyp.19 21 Tim hiên về tinhtrạngdộtbiến gen

KRAS trên BN ƯTĐT không polypkèmtheo có thè cungcắp nhưng thòngtin mới về cơ chế bệnhsinhliênquandengennáy.

Nghiên cứu cho thấy cỏ khoáng 40% các trường hợp UTĐTT cỏ tôn thương polyp kẽmtheotrònnộisoi Dối với những BN ƯTĐTcópolypkèm theo, việc điều trị ung thư cần di kèm vói xư lý hoặc theo dỗi những tôn thương polyp, donhũngtôn thương nãy có nguy cơ ung thư hóa Do vậy, nhỏm ung thưđạitràng không có polypkèm theo có thê có những dộc diem riêng về đặc diem bệnh hục cùng như kết qua dien trị khi so với UTDT nói chung Bơi vìsự thúcđây cùa dột biềngenKRAS dốivới xâm lấn vã di cân cua UTDTT,nhiều nghiêncửu trên thegiới dà coiđột biển gen KRAS là một yếutổtiên lượng xấu dồi với sổng them/’Tuy nhiên có ít nghiên cứu về dột biếngenKRAS trên BN UTĐT ơ Việt Nam và chưa cỏ nghiêncứunáo dề cập đếntinhtrạnggennàyớBN UTĐT không có polyp kẽm theo Do vậy, chúng tòi ticnhãnhnghiên cứu nãyvớihaimụctiêu:

1 Xíótamột số dộcdiêmlàmsàng,cộnlãm sàng theo tình trụng dộtbiếngen

KRAS củabệnh nhãn ungthư dại tràng không polypgiaidoụn II-ỈỈI dượcdiều trị bằngphẫuthuậttriệt càn vàhóachầtbotrợ.

2 Phàn tích mơi liên quan giữa dột biềngenKRASvớt rhởt gian sống thèm

cua nhómbệnhnhânn ên.

Chương I TÔNG QVAN

1.1 Giai phẫu và mô hục (lại tràng

1 í I Giãi phẫu dụi tràng

Dại tràng là một phẩn cua ống tiêu hóa nối giũa hồi tràng và trực trâng, chiêu dãi tử 1.2mđến 1.6m.

Hin It1.1.Giãi phẫu dụi trùng ".Xguồn: Setter"^

Dạitràng gồm manh tràng, dại tràng lên đạitrâng ngang, dại trâng xuống và dại tràng xich-ma Dạitrângphaicó4nhóm bạch huyết dạitràng: nhóm nằm sát đại trâng,nhómnamdọctheocung dộng mạch,nhóm trung giandọctheo các dộng mạch vã nhóm chỉnhnamờ gốc các dộng mạch Dạitràngtrái cỏ 2 nhóm bạch huyết: nhôm trên theodộngmạch đụi trâng trái đi về chuồi hạch chmh gầngốc dộng mạchmạc treo tràngdưới Nhõm dưới di theotĩnh mạch mạc treo tràng dưới và đi vềcác hạch sau tụy.

1.1.2 Phôi thai học dại tràng vàcâtttạo mô họcthành dại tràng

-Phôithaihọc đại tràng: Đạitràngđược hĩnh thành từmột nguyên thúy Ruột nguyên thúy là một ổngkin haiđầu gốm ba đoạntheo hướng dẩu-đuôi là: ruột trước, một giữa và mộtsau Manhtràng, đại tràng lên dại trànggóc ganvã 2/3 bẽnphai cùa dại trâng ngangcó nguồn gốc từ một giữa 1/3 bên trái cua dại tràngngang, dại tràng góc lách, dại tràngxuống và dại tràng xich-ma cỏ nguồn gổc từ ruộtsau?5

-Cấutạo mỏ học thành dại trâng: Thành đạitrâng nhìn chung cỏ 4 lóp: + Lóp thanh mạc tạo bói látạng cua phúcmạc có túithừamạcnối + Lóp dưới thanhmạc: Lớpngoài làcơdọc tập chung thành3 đai cơ Phần giừa cácdai cơ dọc thành dại trâng rất mong Lớp trong lã cơ vông Nằmgiừa lớp cơ vòng và cơ dọc lã mạng thần kinh Auerbach.

+ Lớpdưới niêm mạc: làtơchúc liên kết có nhiều mạch máu và thần kinh NÀm trong lớp dưới niêm mạc lã mạng thần kinh Meissner.

+ Lớp niêm mạc: Niêm mạc dụi trâng không có nhung mao như một non Bẽ mặt cúa lòng dại tràngphàngcó nhiều hốcdạngồngthăng.

I.Ị.Ỉ Phânchia dại tràng phai - dại tràng trái

Đại tràng bao gom: manh trâng, dại tràng len dại tràng gõc gan đại tràng ngang, dại trâng góc lách, đại tràng xuống và dại tràng xich-ma Cách phân loại dại trângphai (DTP) vá đại tràngtrãi (DTT) khác nhau ỡ một số tác giá Neu chia theo giai phảu, DTP từ manh tràngđểu 1/3 phai cùa đại tràng ngang(phẩncố định cua đạitràng ngang).ĐTT gồm 2/3 cỏn lại cua đại trâng ngang (phần didộng), đại tràng xuống và dại tràngxich-ma Neu phân theo nguồn gốc phôi thai DTP linh lừ manh tràng đen 2/3 phai cùa đại tràng ngang ĐTT từ 1/3 còn lạiđen dại tràng xích-ma?5 Do việc phân dại tràng ngang thanh cácphan khác nhau dõi khi khá mơ hỗ nên trong một số nghiên cứu về UTĐT có lácgia coi DTP tinh lừ manh tràngđếnhếtđạitràngngang DTT bao gồm dại tràng góc láchđến het đạitrâng xich-ma?62?Mộtsốtác giá

khác xác định D Pbao gồm từ manh tràng đến dụi tràng góc gan ĐTT bao bao gồm từ dụitràng góc lách dền hết dạitrâng xich-ma (u đại tràngngang bị loại khói nghiên cứu).:s Tuy nhiêndùphânchia ra sao thi giữa DTP và ĐTT cũng có những sự khác biệt VC giai phần (mạch nuôi, dần lưu bạch huyết) và nguồn gốc phôi thai DTP phát triẽn phẩn lớntừ đoạn một giữa ĐTT phát triềnphầnlỏntừđoạn ruột sau cua óng tiêu hóanguyên thủy Do vậy khối u ở vị trí khác nhaucóthè có những đặc điềm về lảm sàng, cận làmsàng.Trong nghiên cửu nảy DTP dược tinh từmanhtràngtớihet dại tràng ngang DTT tinh từ dạitrâng góc lách tớihetđụitràng xich-ma.

1.2 Chấn đoán vàdiều trị ung thư dại tràng

1.2.1.Triệu chúng lú III sàng

1.2.1.1.Trtệu chứng toàn thân

-Toàntrạnggiam:gầy yếu sũt cân do tiêu hóa kẽm dodau mất máu - Thiều mảu: Hay gậphơn ờkhổi uDTP thiều máu nhược sắc

1.2.1.2.Triệu chững cơ nàng

Thaydôi thói quen dạitiện: Thay dôi thói quendụi tiện nhưphân lúc táo lúc long mà không rò nguyên nhân, di ngoài cam giác không het phân, khuôn phânthunho, thay dổi hĩnh dạng khuôn VỊ tri cuakhối u anh hương trựctiếp đến triệuchứngthay dối thói quen đại tiện, Tại Bệnh việnK.nghiên cứu trên 94 BN(51% UTĐT phai 49%ƯTĐTtrãi) ghi nhận ti lệtiêu chay, tãobón táo long xen kẽ.thay dõi thóiquendạitiện cua UTDTphaivãtráilần lượt lã: 29.17% vã6.52% 10.42% và 30.43% 10.42% vã 10.87% 25%và

32.61%.'-Thiều máu: Thiểumáu thiếu sắtxay ra khi BN bị chay máu âm i trong thờigiandài Thiếu máu thiểu sẳt là triệu chủng haygậpỡBN ƯTĐT phai?0 Lượngmáu mất trung binh ớ ung thư ơ vị tri manh trảng và đại tràng lên là 9.3 mỉ/ngày, 1.5 ml/ngảy ờ vị trí dại tràng ngang, dụi tràng xuống vã 1.9 ml/ngày ờđạitràng xich-ma?1

Dau bụng: Dau bụng có thexay ra ờtất cacác vị tri cua đại tràng (lo khối uphát triển to lẽn một số trường hợp gâychíthẹplôngđạitrânggâybán tấc ruột hoặc tác một Dau bụngcỏ hên quanchật chẽ vói giaiđoạn ƯTĐT Trongmộtnghiên cứu trẽn BNUTĐTgiai đoạn MII triệu chứng đau bụng gậpnhiềunhất khi u ờ vị tri đại trâng ngang(55.6%) sau đó den dại tràng xuống (42%), thẳp nhất ờ dại tràng lẻn (13.6%) Trong tôngsổ BN có triệu chữngđau bụng 64% ũ giaiđoạnIII và giai đoạnIIlà36%ờgiaiđoạn II.;”

Phân cỏ lầnmáu: Phân cỏ lầnmâu lãlũệntượng cỏhồng cầu hoặc sán phẩm thoái hóa của hồngcầu trong phân Bedir và cộng sự khi tim hiếu về sự liênquan cùa niệu chửng đi ngoài phânđenvới giaiđoạn vã vị triu trên BN ƯTĐT giai đoạn I-II1 thấy rangtrong các BN cỏ triệu chứng di ngoài phản đen:95%ưgiaiđoạn III và 5% ờ giaiđoạn II: 35.6% các trưởng hợp uờdại trâng lên có di ngoài phán đen 11.1%các trườnghợpuđại tràng ngang có triệuchúngnãy.':

L2J.3 Triệuchúngthircthế

Ở giaiđoạnsớm triệu chủng thục thêmò nhạt, khóphát hiện hoặc cỏ the không có triệuchúng, ớ giai đoạn muộn hơn có thề cókhâm phát hiện một vãitriệuchúng như: Sờ thấy khối u qua khám bụng, hộichúngtác ruột / bân tắc biếnchúng viêm phúcmạc.

1.2.2.Dặc diêmcậnlâm sàng ung thư dại tràng giaiđoạn/ỉ-IIIỉ.2.2.1.NỘISOI toàn bộdạitrâng

Nội soidược chì định de chắn đoánvàtheo dõi táiphát sau điềutrịcùa UTĐT giai doạn II-III Thông qua nội soi đánh giálòn thương,sinh thict u phát hiện nhùng tôn thươngdồng thời Kỳ thuậtnội soi có giá trị cao trong chẩn đoán tốn thương UTDT Doi với nhùng trường hợp cỏ triệu chúng, độ nhạy cùa xét nghiệm lã 94.7% tilộ bòsót tốn thương5.3%.”Tồn thương u quansáttrẽn nội soi dụi trângthường có dạng polyp (lồi vào lòng một), có thê kèmtheo cháy máu chạm vào mún nát Một số ít trường hợp u không códạng polyp,ukháphảng hoặc lỏm.5 *

Một số tiến bộ cùa hộ thống nội soi ãp dụngtại Việt Namnhư nội soi nhuộm màu nộisoi khuếch đại lúnh ãnh nội soi dai tẩn hẹpNBI (Narrow Banding Imaging), nội soi áo(Virtualcolonoscopy),capsule colonoscopy.

-Nội soi phóng dạivà nộisoi độphân giai cao: Cóthê phóng dại tòn thương gấp 150 lằn Độphângiaicao ƯD, ƯHD.

- Nội soi phỏng dại nhuộmmàu: Phươngphápnộisoi phóng dại nhuộm mâu giúp tâng cường mứcdộtươngphàngiữa cầu trúc niêm mụcbất thường/ bình thường Nội soi phóng dại nhuộm mầu bao gồm nhuộm màu thật và nhuộm màu ao (Flexible spectral Imaging Colour Enhancement - FICE) hai phươngphápnày giúp quansát tổl hem dặc diem hĩnh thãi lỗ niêm mạc và cấu trúcmạchmâu niêm mạc tônthương ỡ thành dạitràng Điều nãy chophépdự đoánkétquàmòbệnhhọc với dộ chinh xác cao hỗ trợ lira chọn phương pháp diềutrịphù họp/ 56

-Nộisoiao: là kỳ thuật sư dụng máychụpcấtlớp vi tinh, mỏ phổng hình anh dại tràngdodỏ cho phép phát hiện các tôn thươngtronglòngdại trángmã khôngcằnsư dụng cácphươngphápnội soi đạitràngtruyền thõng.'

ỉ.2.2.2 ChụpcằtlớpVI tinh ó bụng

Chụp cắt lớp vi tinh ốbụngcho hìnhanh khối u đại trâng,dãnh giá sự xâmlấn cua khổi u vào cáctô chức xung quanh.vị tri, sổ lượng u tinh trạng di cản hạch, cho phépphát hiện những di cânơ gan và các vị tri khác Đây lả phươngphápcậnlãmsàngrấtquan trọng dối với UTĐT giaiđoạnII-III.giúp xác định tốn thương, đánh giã tốn thương, lập kề hoạch phẫu thuật dặc biệt trênnhùngBN có biếnchứngtácmột không chấp nhận hoặc chốngchiđinh nội soi dụi trực tràng Một tống hợp cua 13 nghiên cứu cho thầydộnhạy,độ dặc hiệu cua chụp CLVT ố bụng trong đánh giá sự xâm lấn cuakhối u qua thành dại tràng (T3- T4) lần lượttừ83%- 95% vã 62% 75% Vai trò cùa chụp CLVT hoặc MRI ốbụng đốivới chần đoán di cãn hạch ớ ƯTĐTTgiai

đoạnsinn vin cònnhiềutranhcải về kíchthướchạch.Choi vã cộng sự đưa ra tiêuchi kích thước dường kính ngắn > 4.1 nun là tối imchođánh giá hạch di càncua ƯTĐTT giaiđoạn sóm với độnhạy 78,6%.dộ dậc hiệu75%/8

Hình 1.2 Tổn thương dàythànhHình 1.3 Tồn thương dụi tràngdạitràng,khôngxâm lấn xung ngang, khối u phá vỡthanh mạc

quanhNguồn: Horton"'9 (chắn doán pT4) “Nguồn: Smith"19

1.2.2.3.Xèt nghiệm chấtchidiemIICEA

CEA (Carcino Embryonic Antigen) là kháng nguyên ung thir biếu mô phôi, làchấtchi điểm khói u chinh cua UTDT.Trong một phântích tông hợp, độnhạy cua CEA dối với chắn doán UTDTT là 46%(95% Cl: 44.8-47,4%) dộ dặc hiệu lã 89.2% (95% CI: 88.2-90.2%) Không cỏ xét nghiệm chắt chi diêm nào có độnhạy cao hem trong chân đoánUTĐTT, bao gồm caCA 19-9 độ nhụy cuaCA 19-9 trong chân đoản là 30%/' Hiệphội ung thư lâmsàng Hoa Ki(ASCO) khuyến cáo không nên sử đụng CEA, cùngnhưcác chất chi diem khác, bao gồm ca CA19-9 trong sànglọchoặc chân đoán UTf)n41

1.2.2.4 ChụpPET/CT

ứngdụng cùa chụp PET/CT với ungthư đạit trànggiai đoạn II-II1 vần chưa đượcthốngnhất : : Theomộtnghiên cúu trẽn 342 BN UTDTgiaidoạn III Kết quachụp PET/CT trước mô đầnđểnthay dôi kế hoạchđiềutrị của 46 BN(chiếm 13.4%): 37 BN (10.8%) phát hiện di cân xa 9 BN(2.6%) phát hiện tôn thương dồng thời ỡ dụi tràng Đốivới37BN chân đoán di cânxa 14 BN(37.8%)dược diet! trị triệt cân và 9/14 BN dạt STKB (theo dỗi trung binh 83.8 tháng).43

1.2.3 Xét nghiệm mô bệnhhọc

ỉ.2.3.1 Phán loại mò bệnh học theo WHO(2OỈ9)i:

- ƯTBM tuyên “không phai dạng dạc biộf’ (AdenocarcinomaNOS -not otherwise specified)

+ UTBM rang cưa(Serratedadenocarcinoma)

+ UTBM tuyến giốngu tuyển (AdenomaHikeadenocarcinoma) * UTBM vi nhũ(Micropapillary carcinoma)

+UTBM tuyến che nhay (Mucinous adenocarcinoma) + UTBM kémket dinh (Poorly cohesive carcinoma) + UTBM tểbàonhẫn (Signet ring carcinoma) + UTBM the tuy (Medullary carcinoma)

+u IBM tc bào tuyến vay (Adenosquamous cell carcinoma) + UTBM không biộthóa (Undifferentiated carcinoma NOS)

+ UTBM với thánh phần dạng sarcoma (Carcinoma with sarcomatoid component).

- uthản kinh nội tict (TKNT) NOS:

u TKNT đội I (Carcinoid Tumor): uTKNTđộII (Atypical Carcinoid Tumor): Ư TKNT độIII (Neuroendocrine Carcinoma)

Te bão lỏn; Tố bàonho - uhỗnhọp(Tuyển và TKNT)

1.2.3.2 Phànđộ mỏ học

Hang 1.1: Phân độmờhọc theoWHO 2010:*'

(Dộ ác tính) > 95% hình thái tuyến Biệthóacao 1 Dợthấp 50-95% hình thái tuyển Biệt hóa vừa 2 •• Độ thấp >0 - 49% hình thái tuyên Kémbiệt hóa 3 Dộcao

Độ4 : Không biột hóa dùng cho ƯTBMkhôngcóthánh phàn tuyến, chếnhầy,tếbàonhản, hoặc thần kinh nội tiết, vayhaydạng sarcoma

1.2.3.3.Xét nghi ('in tinh trạng MSI/MMR gen

Xét nghiệm để đánh giã tinh trạngMSI

- Xét nghiệm hóa mỏ miền dịch (HMMD): có thê giúp xác định tinh trạng sny giâm hoạt dộng cua cãc gen chi phối quá trinh stra lỏi ghép cặp ADN (MMR) giántiếpqua việc pháthiệnhiệntượng giam bộc lộ các protein tương ứng bao gồm MLH1 MSH2 MSI 16 và PMS2?

- Xét nghiệm gen: Từ nảm 1998 BAT25 và BAT26(đoạn mỗi gồm2 mononucleotides) và D2S123 D5S346 DI6S250 (đoạn mồi dãi hơngồm 3 dinucleotides) được viện ung thưquốc gia Hoa Kỳ khuyển cáo sứ dụng trẽn thựchànhlâm sàng/

- Hai phương pháp xét nghiệm có độ tương đồng cao về kềt qua Xác định sự mấtbiêuhiện protein MSIbang HMMD được chúng minh là phùhọp vón cácxét nghiệm MSI bang PCR với độnhạy cao (>90%) và độ đặc hiệu gằnnhư tuyệt đỗi (xấp XI 100%).Ji 49

Vai trỏcuaxétnghiệmMSI với ungthưđụitrànggiaiđoạn II-UI

-Anh hương cùa MSI-11denquyết định diềutrịbô trợ ungthư dại tràng pT3N0M0: ƯTĐT giai đoạn pT3N0M0 không có yếu tổ nguy cơ cao và MSI-H hoặc dMMR không có chi định hóa chấtbốtrợ Ngược lại ƯTĐTgiai đoạn pT3N0M0 không cõ yếu tổ nguy cơ cao vá có MSI-L hoặc MSS có chi dinh hóa trịbỏtrợ.

- Tinh trạng MSI-II dMMRdược coi lã yếu tổ tiên lượng tốt dổi vói ung thư đại trục tràng Một phântíchgộptừ32nghiên cứu với 1.277 bệnhnhàn MSLdMMR trẽn 7.642 bệnhnhân UTĐTT giaiđoạn I-1V Tiên lượng tốt hơn dược ghi nhận ờ nhóm bệnh nhân MSI/dMMR so với nhóm MSS MS1- L/pMMR HR dối vớiOS lá0.65 ung hộnhóm bệnh nhân MSI/dMMR Kết qua trên cũngdượccung cỗ khi phân tíchtrẽn nhũng bệnh nhân ungthưdạt livetrànggiaiđoạn n - III.

- Tinh trạng MSI-Hcòn cho phépdự báo kha năngđáp úng kém với cãc phácdồhóatrịnềntang 5FU Phần lớn các nghiên cứuchothấyhỏatrịbốtrợ phác đỗ cỏ 5FU không mang lại lợi ich cho nhómbệnhnhàn MS1-H sovói nhómMSS.dovậynều có độtbiếnMSI-H/ dMMK dồi với ungthưdạitrâng giaiđoạn II có chi định hóatrịbótrợ muốn có lợi ích diều trịphaisữ dụng phác dỗ có Oxaliplatin.51525Ỉ

1 2.4 Chán doàn xúc (lịnh

Cótốn thương tại dại trâng trên hình ảnh nội soi dại tràng ổng mềm và/hoậc trên chẩn doán hình anh như chụp cắt lóp vi tinh hoặc chụpcộng hườngtừó bụng Giáiphẫubệnh la tiêu chuân vàng trong chân đoán ung thư dạitrâng, mành sinh thiết cỏ thê thu dược qua bấm sinh thiết dưới hướngdần nội soi dạitràng hoặc bệnhphẩm thu được sau phẫu thuậtcải botốnthương dưới nội soi.

1 2.5 Phân loại TNM vàgiaidoạn ung thư dại tràngỉ.2.5.1 Phân loại TNMcua AJCCphiênbàns-2017(phụlụcừ1.2.5.2.Chùnđoàngiai đoạn theoTNM

-Giaiđoạn 0: Tis NO MO - GiaiđoạnI:Tl.T2N0M0

• Giaiđoạn II: Ila:T3N0M0;Ilb:T4aN0M0;IIc:T4bNOMO -Giaiđoạn III:

nia: T1-T2 NT/N1C MO TIN2a MO

Illb:T3-T4aNl/NlcMO.T2-T3N2aMO.T1-T2N2bMO IIIc: T4a N2a MO.T3-T4aN2b MO T4b N1-N2 MO -Giaiđoạn IV:

IVa: BắtkỳT Bất kỳN Mia: IVB: BấtkỳTBất kỳN Mlb IVC: Bấtkỳ T Bất kỳNMlc

1 2.6 Diềuírị ung thưđại tràng giai(loạn ỉl-ỉỉỉ

1.2.6.1 Phẫu thuậtn lệt càn

Phẫu thuật triệt cán ƯTDT phaidam bao diệncầt ảm tinh (diện cắt trẽn -diện cất dưới ớ hai dầu đoạnđại tràng bị cắt bocùng u diện cắt cách bờ u tương úng tối thiêu 6 cni diện cất chu vi với nhừng đoạn đụi trâng không đượcphú thanh nục) và cất rộng mạctreo ruột de lấy hạch lymphonằmdọc theo cãc mạch mâu nuôi dưỡng doụn ruột mang u.kẽm theo cằt bóphần CƯ quan bị xâmlần (thánh bụng, mộtnon.gan.lách );54

Phẫu thuật cắt đại tràng kèm toàn bộ mạc treo dại tràng, vét hạch (Complete Mesocolic Excision - CME): Kỹ thuật nãygiói thiệu nảm 2009 và được xem là tiêuchuán cat ƯTĐT tiến Hiên Theo Hohenberger phản thuật CMElàm giam ti lộ táipháttại chỗ và tăng thời gian STTB Vói việcáp dụng phương pháp phẫu thuật CME dã giam ti lệ tái phát tỊÚ chồ sau 5 năm tữ 6.5% trong khoáng thời gian 1978 - 1984 xuống còn 3.6% trong giai đoạn

1995 - 2002 Cùng so sánh trong 2 mốcthingiantrẽn,tilệ STTB 5 nàm ỡ BN phần thuật triệt càn có cãi thiện, từ 82.1% tánglên89,1%.

Hinh1.4: Phẫu thuật CMEvới ung thư dại trùng “Nguồn: lìertclsen"'6

A: Cắt dụt tràng phai, ỉỉ: cắt dại trâng phai mơrụng C: cắt gần toàn bụdụitràng D: cất toàn bộdụitràng.E: cắt dạitràngtrái F: cắt dụi n ànggỏc

lách G:Cắt đại tràngxich-nưi

Hiệntại áp dụng đồng thín một số phươngphápphàn thuật khác nhau vớiungthưdụitràng, bao gồm phẫu thuật mổ mờ dưỡng bụng, phẫu thuật nội soi và phẫu thuật robot Thưnghiệm làm sàng COST ; CLASSICC ' và nghiên cứu của Leung 60 ghi nhận ti lệ STTB và ti lệtáiphải là lươngdương nhaugiừahainhómphẫu thuật mơ bụng và phẫu thuật nộisoi.

ỉ 2.6.2 Diều trị hóachắtbố trợ

Thời gianthích hụp hóa trị sau phẫu thuật

Mộtphântíchgộp cùa 10 nghiên cứu trên 15.410BN nhằm xác đinh ảnh hương cúa thờigian chờ hóa trị sauphẫu thuật đềnkềt qua điều trị Kếtqua cua phàn tích gộpnàychi ra mói 4tuầntrihoànhóatrịdẫn den giâm 14%VC tì lệSTTB.61 Từ dớkết luận, then gian chờ hóa chất sau mô càng làu dẫn sẽ ành hường đenthờigian sổng thêm cùa BN ƯTĐT giaiđoạnII-III.

Vai trò cua Oxaliplatin dối với hóa chất bô trợ UTĐT giai đoạn II có nguy cơ cao và giaiđoạn III dàđược mỏ ta trong nhiều nghiên cứu Phần lớn cácnghiên cứu lởn đểucõngnhậnvaitrô cua phácđồ hóa chất có Oxaliplatin và5 FU/LV mang lụi lợiich sống thêm so với phác đỗ không có Oxaliplatin dối với UTĐT giai doạn III Đối với giaiđoạn II lợi ích cua Oxaliplatin đổi VỚI sống thêm, dặc biệt lã STTB chưa dược rõ ràng, sổ liệu từthư nghiệm lãmsàng MOSAIC, tông sổ 2.246 BNngầu nhiên diềutrịbang LV5FU2 hoặc FOLFOX4 trong 6thăng Ket qua tilộ 5 nămSTKB lã 73.3% vã 67.4% lằn

lượt với nhóm FOLFOX4 và LV5FU2 (p=O.O23) Ti lộ 6nâm STTB là7S.5% và 76%lầnlượt với nhóm FOLFOX4 và LV5FU2 (p 0.046).6-'

Theo nguồn dừ liệu ACCENTghi nhận dừ liệu cua 12.233 BN UTĐT giai đoạn II-III có diều trị hóa chắt bó trợ Phác dỗ hóa chất có oxaliplatin (như FOLFOX4,XELOX ) lãm giam có ỷ nghĩa thốngkê nguy cơ tãi phát trong 14 tháng dầu sau kctthúcdiều trị với BN ungthưgiaiđoạn n và trong 4

nămđầu với BN UTĐT giai đoạn in Oxaliplatin cũng làm giam có ỷ nghĩa nguy cơ tử vongtừ 2 đền6nămdầu sau diềutrịchoBN UTĐTgiaidoạnIII Tuy nhiên Oxaliplatin không làm giam nguy cơ từ vong có ỷ nghĩa trong vòng 6năm dầu sau diều trị dối với giaiđoạn 11 63

Từ kết quá cùa Hội nghị Hiệp hội nội khoa ungthư châu âu nãm 2017 vấn de thòi gianhóatrị bố trợ tối ưu cho UTĐT dà dược dề cậpden nhiều Việc Hít ngánthengian hóa trịtứphácdồ6 tháng với Oxaliplatin (FOLFOX4 vãCAPOX)xuồng còn 3 tháng với ưu thế về mặt độc tính nhưng vần dam bao dược kết quađiều trị Thưnghiệm lâm sàng IDEA trên 12.834BN với 3.261 trưởng hợp tái phát, sự không thuakémcua phác dồ 3 tháng so với6 tháng không được khảng địnhtrong tất cácác nhõm nghiên cứu Sựkhông thuakémthêhiện ớphác đồCAPOX nhưng hạn chếvới phác dồFOLFOX Đối với nhómBNTl.T2.T3 và Nl phác đố 3 tháng không cótru thehơn 6 thăng,vớiti lệ sồngthêm3 năm không bệnh là 83.1% và 83.3% Với nhỏm BNT4, N2 hoặc cahai ti lệ STKB cuanhóm6 tháng cao lum so vớinhóm 3 tháng, lằn lượt là 64.4% và 62.7%.^

Lợi iclì sống thèm cùa dientrịhỏachấtbố trợ có Oxaliplatin dã đượcchi ra trong nhiều nghiên cứu dối với ƯTĐTgiaiđoạn II cónguy cơ cao và giai đoạn III Chưa cỏ thưnghiệm lâm sàng lớn não so sánh trực tiểp lợi ích VC sống thèm giữa hai phảc đồ XELOX (Capecitabine + Oxaliplatin) và FOLFOX4 (5-FU + Folinic Acid - Oxaliplatin),tuy nhiên trong các nghiên cứu đều thấy Sự cái thiện về thờigian sống themtươngtựnhau cúa hai phác

6:65.66 6? đôtrên.

1.2.6.3.Hỏa trị bồtrợirưức

Hóa trịbố trợ trước phần thuậttriệt cản vớinhữngtrưởng họp tiền triển tại vùng (lan trân hạch vũng hoặc T4b) dược xem như một lụa chọn theo hướng dẫn cua NCCN.4 Điều trị bố trợ trước giúp thu nho khối u do dó

lãm giam nguy cơ cắt không hết u và nguy cư "rco rac” tế bào ung thư trong phảu thuật Điều trị hóa chất bố trợ trước có thê bổi đầu sớm hơn nhiềutuần so vói hóa trị bố trợ sauphần thuật, nên có hiệu qua hơn trong việc loại bo các vi di căn.

Đỗi ung thư đại tràngđánhgiáT4btrên lâmsàng không có đột biếngen MMR (pMMR/MSS).hóa trị bỏ trự vớiphác đỗ FOLFOXlioặcXELOX có the được chi định trước phẫu thuật Thừ nghiệmlâm sàng FOxTROT nhầm đánh giá hiệuqua cua hóa trịbỏtrợ trước dổi vớiung thư đại tràng BNtrong nghiên cứu đượchóatrị 3 chukỳ trước phẫuthuật,kếtquachothấynhómBN hỏa trị trước có giám giai đoạn so với nhóm hóa trị sau phẫu thuật (p=0.04).w Kếtquatheo dỏi tiếptheo cùa thừ nghiệm FOXTROT ghi nhận trên 1.053BN nhómBN hóa trịbô trợ trước giam giaiđoạn u hạch vàđộmòhục (p<0.001) và phẫu thuật RO có ti lệcao hơn ớ nhỏm này (94% so với 89% p<0.001) Sauthời giantheo dòi2 nãm II lộ tháp hơn trong nhóm hóa chấtbỏ trợ trước cỏ tãi phát so với nhóm hóa chất sau phẫu thuật cõ tãi phát (16.9% so với 21.5%) Tuy nhiên, cộp nhật cuanghiêncửucũngchira cõ sự liênquangiữa tinh trạng mất ổn định vi vệ tinh với đãp ứng diều trị trong nhóm hóa trịbỏ trợ trước, phânnhóm UTĐT có dMMR dược hương lợiit hơn từ hóa chất bó trợ trước.6 ' Dốivới ung thư dại tràng cỏ dMMR/MSI-lI.diềutrị miễn dịchbô trợ trước dược nhắc đến như một lụachọn thay thế chohóa trị Nghiên cứu NICHE-2 (trẽn 112 BN được diều trị miền dịch bô trợ trước mô bang ipilimumab ket hợp nivolumab) chi ra ti lệ cao đápứng ve mật mõhọc Với thờigiantheo dòi trung vị 13 tháng, không trưởng hợp tái phátnàodược ghi nhận ° Diều trị mien dịch bô trợ trước được khuyển cáo sư dụng cho các trường họp ƯTĐT có dMMR/MSI-H.

1.3 Một sổ con(lưímg tin hiệu Hên quan đengenRAS

1.3.Ị Con dường fin hiệntừ EG/R

EGFR là một nhómproteincó chức nâng thụ thê mãng 0các tế bào Cácprotein nãycó vaitrò quan trọng trong việcđiều hóa các quá trinli sinh tnrờng phát triển, trao dôi chất vả sinhlỷ cuatếbão.BộclộquámứcEGFR thường gập trong nhiều loại khối u Dối với ƯTĐTT, bộc lộ quámức EGFR gặp ờ 60-80%các trường họp và là một yếu tốtiên lượng xẩu.

Đỗi với tế bào binh thưởng, khi EGF gắn với EGFR sè kich hoạt hoạt tinh Tyrosine Kinase nội bãocua thụ the CácTyrosine Kinase sc khơi động một dỏng thác tinh hiệu tác dộng lên nhiều quá trinh hóa sinh trong tế bào thúc đây quá trinh táiban cua DNAvàphàn chia te bão.Sựgiánđoạn cùa con dường tin hiệutừEGFRdiềuchinh sự tàng trường, lảng sinh,sổng sõt vã di căn cua ung thư Khitinhiệuphân bão được tiếp nhận ơ phẩn ngoài màngcủa EGFR Únhiệunày dượctruyền vào phầnbên trong mãng te bão cua thụ the Khiphần bẽn trong tể bào này dượchoạt hóa sèkhớidộngmộtdòngthác tin lúệulan loakhấp tebào gâykích hoạt: con đường PI3K/AKT sự tâng sinh mạch máu, di cản và ức che quá trinh chểt theo chương trinh, tin hiệu Ras/MAPK và các con dường dẫn truyền tinh hiệuphiênmả.

ỉ.3.2.Con đường fin hiện MAPK

Con đườngtin hiệu cua hộ thốngMAPK (Mitogen - activatedprotein kinase) bao gồm vài lộ trinh có chức nângdiều hòa một số quá trinh tềbào.

Hình 1.6.Con (lường tin hiện ERK-MAPK“Nguồn:(ìuo"1

Con dưỡng ERK/MAPK là một trongnhững con đường tin hiệuquan trọng nhắtcho sự pháttriềntể bào Con đường ERK/MAPK có thêdượchoạt hóaquaproteinRas Sự hoạt hóa con dường ERK/MAPK làyểutốquyết định nhắt đỗi với sự kích thích tâng sinh tểbàoung thư song song vói sự biềndỏi cuagenRAS GenKRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogenhomolog) và

BRAF (Murine sarcoma viral oncogen homolog Bl) mã hỏa cho protein KRAS vã BRAF dóng vai trò truyền tin hiệunộibão xuôi dòng tử EGFR Các protein nãy cõ hoạt tinh serine threonine với chức nâng truyềntin hiệu nội bào xuôi dòng tử cácthụ thế bể một tếbàotớicácmụctiêunội bão thôngqua cácdòngthác tín hiệu.

Ras-GTP sè tương tác với Raf dêkhới đầu dõng phosphoryl hóa cũa con dường ERK Ba thành phần cua con dưởng tín hiệunày(Raf-1 MEK 1/2 vã ERK 1/2) được sằpxếp trên bề mặt cua màng tếbào bời protein giã dừ KSR1 (Kinasesuppressor of Rasl) Dựa vàođiểm này tắt Cacác quá trinh chuyến tin đen xâyra ờ bề mặt màng tế bào vàbước chuyên thông tin tiếp theophụthuộcvàokhanàng khuếch tân cua cãc enzyme đà đượchoạthóa từ bề mật tế bão vào nhân Một khi bị phosphoryl hóa phospho-ERK 1/2 rời khóimàng tebào khuếchtân vào te bão chất và di vào nhân Tại dây nỏ sè phosphoryl hóa và hoạt hóa cácyentổ phiên mà ■ 5

1.4 DộtbiếngenKRAS trong ung thư(lại tràng

Gen KRAS mà hỏa cho protein K-Ras Gen KRAScó 45.691 đói base (bp) bắt đầu từ25.205.246bpđến 25.250.936 bp năm trên nhánhngầnnhiễm sắc thê số 12 vị tri 12.1 (12p 12.1) gồm có 6 Exon trong dó Exon 2.3.4 chứa thông tin đi truyền quy định đặc diêm tếbào.52 4

OiiMNMSBiAMu^

ỉỉinh 1.7: rị tri gen KRAS“Nguồn:Redir'^

Gen KRAS mãhóacho protein KRAS, dỏngvai trò truyền tin hiệunội bão xuôi dòng từ EGFR Protein nãy cỏ hoạt tinh senne threonine với chức nângtruyềntínhiệu nội bão xuôi dõngtừ cácthụthe bề mặtte bào tớicácmục tiêu nội bào thông qua các dòng thãc tin hiệu Trong tể bão protein RASdược giừ cân bẵng thôngquasự hìnhthành hai phức hợp tương úng với các trạng tháihoạt hóa và ứcche cùa proteinras: phứchọp Ras-GTP (protein rasdược hoạt hóa) vã phức hợp Ras-GDP (protein ras bị bắt hoạt) Protein ras đượchoạt hỏa nhờ yếu tổ chuyền nucleotide guanine (Guanine nucleotide exchange factors - GEFs) Việc truyền tin hiệu cuaprotein ras bị úc chế khi phức họp Ras-GTP bị thuy phân thành phức hợp Ras-GDPnhờmột loạiproteincóchức nâng hoạt hóa GTPasc(GAPs).Trongdiều kiện sinh lý binh thường,nồng độ Ras-GTP trong cơtheđược kiềm soát chậtchè nliờsựhoạt động nhịp nhãng cua 2 yen tổGEFs và GAPs?Khi gen KRAS bị đột biểnsê tạo ra nhũng protein Ras mới có kha năng chổng lại hoạt tinh GTPase cuaGAPs Protein Rasđột biển cỏthê gằn kết VỚI GAP nhưng không thê thúy phân GTP dà tạo ra cho protein Rasdột biển duy triđược tinhtrạnghoạt hóa trong một thờigiandài Khônggiống nhưcác protein RAS luôn bị bắt hoạt sau một khoángthengian rấtngắn.ProteinRAS đột biếnkíchhoạtvĩnhviễncác con đường tin hiệuxuôi dòngbất kê có sự hoạthỏa cua thụ the EGFR hay không.

Theo một số nghiên cừu tý lộ dộtbiến gen KRASgặp ờ khoang 37-40%cáctrường hợp ƯTDT Roth phàn tích gộp 4 thư nghiệm lâm sàng lớn trênBN UTĐT giaiđoạnII-III cỏ phầu thuật triệt cán 11 lệ dột bicn genKRAS

là 37%, 36% ờ giaiđoạn II và 37,5% ơ giai đoạn III Đột biến chu yếu là GGT -> GAT (GI2D) và (GGT -> GTT (G12V) ờ Codon 12 vã GGC -> GAC GI 3D ỡ Codon 13 Các dột biênkhác nhau dà đượcghinhận với tằn sổ tương đương ơgiaiđoạn II vã III với xu hướngtẩn sổ cao hơn cùa GGT -> GATớgiaiđoạnII vã cuaGGT-> GCT ớ giai đoạn III.16

1.5 Cơ chế bệnhsinh ung thư đại tràngliên quan đếngcnKRAS

Bệnh sinh cúa ƯTDTTvẫn chưa rò các biền dôi di truyền ờ UTDT chia thành 3 nhóm chinh: mất ổn định nhiễm sắc the (The Chromosomal Instability - CIN), mất ổn định vi vệ tinh (Microsatellite Instability- MSI) và nhữngthay dõi di truyền biêu sinh (Epigenetic Alterations).

Mat ỏn định nhicm sắc the(NST)gặp ơ 70%- 80% UTĐTT 5 6 Đột biểngen APC thúc dãy sựtiếntrien thành ung thư biêu mỏ thông qua CIN Mắt ỏn định NST da dạng:tâng, giám và chuyên đoạn, tạo ra cáckhuếchdại mất vã sắp xếp lụi gen dầntới thay dôi ca về sổ lượng vã cầu trúc NST về cấu trúc,việc cấu trúc NST bị thay dõi thegãyramất cân bằng alen thường dần tói kích hoạt dột biền gen KRAS và hiện tượng mắt dị họp tư (Loss of heterozygosity -LOH) gen ire chế khốiu p53 vâcác gen khác như gen A PC, genDDC '

CINtuântheo một tiến trinh cô thedựđoánđượccúa nhửng thay dõi về di truyền và cácđáp ừng mỏhọc Những thay dôi về di tniyềnbao gồm kích hoạt gen sinh ung thư KRAS và bất hoạt ít nhẩt ba gen ức chế sinh ung thư cụthe nhưAPC, TP53 và !8qLOH Bắt hoạt hoạtgenAPC xay radầu tiên, tiếp theodó là dột biếncãcgenKRAS vã TP53

Ngây câng có nhiều bangchứng úng hộ quan điểm hầu hết ƯTĐTT phát sinh từ các tôn thương tiền ung thư hoặc polyp tuyến Bệnh sinh cua ƯTĐT gồm nhiều giaiđoạn,bấtdầutirnhùng tốn thương loạn sản sớmnhắt (ố tuyến bất thưởngơniêm mạc đại tráng) den polyp tuyến, cuối cùng tạo thành ung thư xàmnhập.Ờ cắp độphântứ.Vogelstein và cộng sự đà chi ra sự ungthư hóa phụ thuộc vàosự tich lũy cua những thaydôi có lọi với sựphát triển cua khối u theo thin gian, cuối cũngdẫn dền một khối u ãc tinh Quá trinh đódược gọi là trinh lự Adenoma- Carcinoma '

ninhl.s Trình tựAdenoma - Carcinoma “Xguon: Eli Tsino\'oi”s

1.6 Một sổ kỷ thuật phát hiện dột biến genKRAS

ỉ.6.1 Kỹ thuật giãitrình tựgen

1.6.1.ỉ.Kỳ thuật giãi ninh tựn ực tiếp (Giai ninhtự Sanger)

Nguyên tăc cuakỳ thuật giai trinh tựtrục liếp là dùng một sợi DNA làm khuôn dètốnghợp sợi DNA bò sung Quá trinh tông họp sợi DNA bỏ sung dựa trên nguyên tắc cua kỳ thuật PCR kèm theo sự hiện diện cua nhữngdidcoxynuclcotidđượcdành dấu bẽncạnh các deoxynucleotid binh thường 9Trinh tựchuỗi DNA thu dược SC dượcchuyênvàomáy vi tinh dê phàn tích và so sánh với dừ liệu dược lưu trong các ngàn hàng dừ liệu gen (như GcneBank).sc S1

Trong các kỳ thuật xét nghiệm gen KRAS. kỳ thuật giai trinh tự được coi là tiêu chuẩn cơbân vì kỳ thuật nãychobiết trinh tự cãc nucleotid cua gen

KRAS vã có the xãc định đượctất cacácdạng dộtbiến,bao gồm cacácđột biến thaythề chén và xóa bocác nucleotid Tuy nhiên, phươngpháp nãy cỏ độnhạythấp vã mất nhiều thờigianthựchiện hơn.

Ló.ỉ 2 Phương phừpgĩứi trìnhtự genthể hệmởt tNGS)

Cãckỳ thuật giai trinh tựgcnhiệnnaybao gồm 4thểhệ.từphươngpháp giai trinh tự Sanger cuathehộthửnhất cỏ diêndến phương pháp giaitrinh tựtức thời dựa trẽn tin hiệu điện phân tưcua thể hộ thứ4 đang dược phát triển de hoàn thiện Các phươngpháp giai trinh tựgen từ thề hệ thứ2 trớ di đượcgọi chung làkỳ thuật giaitrinh tựgcn thế hệ mới Một sổ còngnghệ giai trình tự thề hệ mới hiện nay như: Giai trinh tự Illumina, giai trinh tự pyrosequencing 454 giái trinh tụ Ion Torrent PGM giai trinh tựtircthờidơn phântửSMRT-PacBio giài trinh tự tức thời dựa trẽn tin hiệudiệnphântư.s

1.6.2 Kỹ thuật PCR vù Real-time PCR 1.6.2 L Kỹ thuật PCR

Kỳ thuật PCR haycòn gọi là kỳ thuật khuếch dại gen lã kỳ thuật sinh học phân tứ cho phépnhãnbán một hay một vảiđoạnDNAdặchiệulênháng tý lần trong thin gianngấn.s?

Một số kỳ thuật PCRthườnggặp:s’

-Kỳ thuật PCR đơn mồi (SinglePCR): Lã kỳ thuật PCR kinh điển, chi sư dụng một cặp dặc hiệu đê khuếch dại một đoạnDNAđích.

• Kỳ thuật PCR da mỗi (Multiplex PCR): Là kỳ thuật PCR sưdụng nhiều hơn một cộp mồi dặchiệu đê nhàn lên các đoạnDNAđích đặc hiệudồng thời trong cũng một phan ủng, tiết kiệm thin gian, giâmthiêuchi phi Kỳ thuật PCR kết hợp lai dầu dòcóđộ nhạy: 98.9%: độ dộchiệu:96.2%.84

-Kỳ thuật Nested PCR (PCR lỗng): Làkỳ thuật sư dụng haicụp mồi và hai lần PCR liên tiếp.LầnPCR thứ nhất sư dụng cặp mỗingoài (PCR vòng ngoài) dê khuếchdụi một đoạn DNA trong dó có chứa đoạn trình tự con dặc hiệu muỗn nhân lên Lần PCR thửhai (PCR vòng trong) sưdụng cặp mỗi trong và DNA khuôn là sán phàm cua PCR vòng ngoài, nhân lênđoạn trinh tự năm trong san phẩmkhuếchdạicua vòng 1.

-Kỹ thuật RT-PCR(Reverse Transcriptase PCR): lã phương phápPCR mà acid nucleic dich cần phaiphathiện là RNA Đê thựchiệndượcphanứng PCR này thi trước het phân tứ RNA cần phái được phiên mà ngược thảnh cDNA Sau đó đoạn gen đích trên phân tứcDNA được khuếch đại với cặp mỗi dặchiệucho trinh tựnãy.

1.6.2.2 Kỹ thuậtReal-time PCR

Kỳ thuật real-time PCR sứ dụng còngnghệhuỳnhquangpháthiệncác san phàm cuaquá trinh PCR và dựa vâongưỡng phát hiệnhuỳnh quang má người làm thi nghiệmsẻ biết được sổ lượngDNAđích ban dẩn có trong phan ứng Cường độ huỳnh quang thu được phán ánh lượng san phàm có trong từng chukỳphan ứng.55Real-time PCR cho phép xác định sỗ lượng trinh tự dich ban dầu với dụ chinh xác vàđộ nhạy cao Kết qua cua phán ứng real­ time PCR có thế là dinh linh(xác định sự cõ mặt cua trình tựđích) hoặc định lượng(xác định sổ lượngbâncopycuaDNA).Ngoàira kết quacuaphànứng real-time PCR cõ thê dược đánh giá mà không cần điện di trên gel do dó giam thin gian thi nghiệm và táng lượng màu có thêphân tích.55

1.6.3.Sơ sủnh mộtsơphưưnịipháp phơ hiển phút hiện đột hiển gen KRAS

Hiệnnay có nhiềuphươngpháp khác nhau dê phát hiện dột biếngen nhưgiãi trinh tự gen (giai trinh tự Sanger hoặc pyrosequencing) Real Time PCR (Cobas Z480 - Rochc), lai đầu dờ (tiêu biểu lã kít StripAssay -ViennaLab).Dựa trêncáctiêu chi đánhgiã về độ nhụy, độdặchiệucùng như chiphi cho mỗixét nghiệm, các phươngpháp đều cô những ưu nhược diêm khác nhau.56

Báng ỉ.2 So sánh mộtsổphươngpháp phát hiện dột hiểngen6

ngày 2ngây ‘/ĩ ngày 1 ngày

Kha nângphát hiện

Yêu cầu thiết bị

1.7 Nghiên cứugen KRAS trong ung thư đại trực tràng và một sổ vấn đe tổn tại cần nghiên cứu

ĐộtbiếngcnKRAS lámột sự kiệnquan trọng cua quả trinh ung thưhóa ơ đại tràng Độtbiến gen KRAS là một yếu tốdự báo cho tinh trạng không đáp ủng với dientrịđích kháng EGER và có the là yếu tốtiên hrọngxấutheomột số nghiêncửu tuy nhiên không phái với tấtcábệnhnhàn.5 ■*' Vai trò cúa xét nghiệm gen KRAS đối với ƯTĐTT giai đoạn di càn dã đượcchứng minh, là chi định chodientrịđichkháng EGFR Dối với ƯTĐTTgiaiđoạn n-HI xét nghiệm gcn này không liênquan đen lựa chọndiềutrị cua BN.Tuy nhiên việc xác định tinh trạnggcnKR/\S o BN UTĐTTgiai đoạn III vãgiaiđoạn 11 có nguy co cao có giá trịtiên lượng trong một sốnghiên cứu vã giúp cho nhà lãm sàng có thê lựa chọn phương phápdiet! trị ngaykhi bệnh tiền triên hoặc tái

phát từ đódần tớiBN không bị trihoãnđiềutrị?1 Do vậynhiềunghiên cứu đà được tiến hãnh đe đánh giá mối liên quangiữa tình trạng đột biền gen

KRAS với cácdộc diem làmsàng và bệnhhọctrênƯTĐTT.

ỉ.7.I.Lien <111(111 tin một sổtriệuchứnglúm sàng

Sàng lọc ung thư đại trựctràng đà trơ nên phôbiến hơn nhưng cô tới 70-90% các trưởng hợp ung thư dại tràng dược chân đoản khi dà cỏ triệu chứngnhư dau bụng, thiêu màu thay đỗi thóiquendại tiện, phàn có lầnmáu ?'5 Tuy nhiên, không có triệuchứngnàođượccoi là dặc hiệu cua ung thư dại tràng Dộtbien gen KRAS chiêm ti lộ 30-50% cáctrường hợp ƯTĐTT nen việc tim hiênsựphù họp giữa tinh trọng genKRASvà một sổtriệu chúng lãm sảngcùng dà dược phàn tích trong một số nghiên cứu Yang phân tích trên nhóm54BN ƯTĐT có biếnchứng tắc ruộthoặcthungniột, glũ nhận đột biển genKRAS có ti lộcaohơn ơ nhỏm BN tắc ruột so với thung ruột (50% so với 37% p-0.222).9’ Một nghiên cửu trên BN UTĐTT giai đoạn ticn triền.đối vớinhùng BN cô dột biengenKRAS. 64.3% có biêuhiện trong tinhtrạngcắp cữu thung một hoặc tắc ruột.95 Ớ một góc nhìn khác liên quan den sựphát triển vi khuẩn ơ ruột trẽn BN UTĐTT,nhóm BN có dột biengen KRAS táng sự hiệndiện cua tụ cầu dovậysêlàm tâng nguy cơ viêm đường tiêuhóado vậysẽdầnđếntriệuchứng đau bụng và di ngoài phânlóng.96

Sideris phân tích mỗi liên quan giữa tinh trạng genBRAF KRASvới triệu chủng thiều mâu thiếu sắt trên UTĐTT BN ung thư DTP có mức Hb thấp hem so với ung thư ĐTT (p 0.017) và trực tràng (p=0.009) Mức Hb cùng thắp hem ớ nhóm códột biến gen BRAFV600E (p=0.009) tinh trạng genKRAS khống có liên quan den mức Hb (pX),05)? Một nghiên cứu tại Việt Nam cũng đánh giá mồi liên quan giũa thiểu máu và tinh trạng gen

KRAS.PhamThiNgoe Nga khôngthấy Sự khácbiệt có ý nghía thỗngkêgiữa dột biến gen KRAS Exon 2 với mức Hbtrước mổ (p -0.133) hoặc sau mò (p-0.612).9S

Một sốtriệu chúng khác cua ung thưđụi trâng như táo bón di ngoài phàn lông, đau bụng thườngliênquandếnvịtriu và hình dáng u Một nghiên chi ra tinh trạng gen KRAS không liên quan đen các dặc điềm cùa u trẽn CLVT như linh trạngdầy thành dạitràng,tinhtrạng viêm ruột, trục cua u hay chiều dài cuau, bờ cua u." Do vậy có lètinh trạng gen KRAS có lè it hên quan den các triệu chứng lâm sàng trên BN ung thư dại tràng Nhưng mật khác, một sổ nghiêncứu quan tâmdentinhtrạnggen K.RAS liệu có sự khác biệt giũa khối u phảng vã khối u dạng polyp Một số nghiên cứu ghi nhận khối u phảng tilệ dột biếngen KRAS thấphon Nhưngkếtquanày không có sự dồng nhất trong các nghiên cửu dã được công bổ.1001:1 Rasmy ghi nhận tròn360BN UTĐTT có di cân các triệu chửnglâmsàngđượcphân tích theo tinh trạng đột biến hay không đột biếngenKRAS.nhừng BN có dột biên gen

KRAS thưởng cỏ triệu chúng làm sàng so với nhóm không đột biển, cụ thê: Tẳc niột (38.6% so với 25.5%): thung ruột (25.7%so với 15.5%) trong khi dó triệu chủng tão bón lại cỏ ti lộ cao hon ớ nhóm BN không códột biến (22.9%so với 26.4%) (p=0.002).lc:

1.7.2 Liên quanđền tuổi

Tuồi cua bệnh nhân lã một yếu tố quan trọng trong việc lira chọn phương phápđiều trị và anh hương đến đáp ứng Tuy nhiên, tuổi cua bệnh nhân cỏ liênquan den dột biếngenKRAS trên ƯTĐT chưa đượclâmrỏ Mặc dù.độ tuổi mắc bệnh dang trehóa trên toàn thế giới, dặc biệtlả ungthư đại tràng trái Một phân tích trên 26.095 BN UTĐTT di cán có kết quá xẽt nghiệm gen KRAS từ 2010 - 2016 có Sự khác biệt về tinh trạnggen KRAS

theo nhỏm tuổi, ti lệBN trong nhỏm tuồi >70 tuồi trong nhóm có độtbiếngen

KRAScao hơn trong nhỏm không dột biến gen KRAS: 24% so với 22,4% Ngượclại.ớnhóm tuồi thấp hơn ti lệbệnhnhân trong nhóm có dột biến gen

KRAS cỏ tilộ thấphơn nhỏm không có đột biến:Nhóm < 50tuổi(21.1% so