Đang tải... (xem toàn văn)
Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynaseĐánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosin kynase
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - ĐỖ MAI LINH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC 1 UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ĐỘT BIẾN EGFR BẰNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - ĐỖ MAI LINH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC 1 UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ĐỘT BIẾN EGFR BẰNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Chuyên ngành : Ung thư Mã số 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1 GS.TS Trần Huy Thịnh 2 PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học cùng các Thầy, Cô trong Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Ban Lãnh đạo khoa Nội 1, các Thầy, Cô, anh chị em đồng nghiệp tại Bệnh viện K nơi tôi công tác đã luôn động viên, hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi nhất trong quá trình tôi thực hiện luận văn này Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới GS.TS Trần Huy Thịnh, PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, những người Thầy đáng kính và tận tâm đã luôn động viên, hướng dẫn, tận tình chỉ dạy tôi trong toàn bộ quá trình nghiên cứu Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau, sự mất mát mà người bệnh và người nhà họ đã và đang phải trải qua Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến bố mẹ kính yêu, chồng con và những người thân trong gia đình, những người thân yêu nhất đã luôn kiên trì ủng hộ, động viên tôi học tập, phấn đấu, những người đã luôn bên tôi, là chỗ dựa vững chắc nhất để tôi có được ngày hôm nay Xin trân trọng cảm ơn! Nghiên cứu sinh Đỗ Mai Linh LỜI CAM ĐOAN Tôi là Đỗ Mai Linh, nghiên cứu sinh khóa 37, chuyên ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Trần Huy Thịnh và PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu 2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Người viết cam đoan Đỗ Mai Linh DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết Tiếng Anh Tiếng Việt tắt American Joint Committee on Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ AJCC Cancer Anaplastic Lymphoma Kinase Chỉ số khối cơ thể ALK Body Mass Index Bệnh nhân BMI Kháng nguyên biểu mô phôi BN Carcinoma Embryonic Antigen Cộng sự CEA Chụp cắt lớp vi tính CS Computerised Tomography Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng CT Common Terminology Criteria phụ CTCAE for Adverse Events Nhóm hợp tác ung thư phía Eastern Cooperative Oncology Đông ECOG Group Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì Epidermal Growth Factor Receptor Hiệp hội nội khoa ung bướu EGFR European Society for Medical Châu Âu ESMO Oncology Cục quản lý thực phẩm và dược Food and Drug Administration phẩm Mỹ FDA Thụ thể yếu tố phát triển biểu Human Epidermal Growth Factor bìngười HER Receptor Bệnh phổi kẽ Interstitial Lung Disease Chụp cộng hưởng từ ILD Magnetic Resonance Imaging Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ MRI National Comprehensive Cancer NCCN Network ORR Overall Response Rate Tỷ lệ đáp ứng chung OS Overall Survival Sống thêm toàn bộ PET/CT Positron emission tomography Chụp cắt lớp bằng bức xạ computed tomography positronkết hợp chụp cắt lớp vi tính PFS Progression-free survival Sống thêm bệnh không tiến triển RECIST Response Evaluation Criteria in Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng Solid Tumors trên khối u đặc STKTT Sống thêm không tiến triển STTB Tyrosine Kinase Inhibitors Sống thêm toàn bộ THA Tăng huyết áp TKIs World Health Organization Các chất ức chế tyrosine kinase UTBM Ung thư biểu mô UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ WHO Tổ chức Y tế thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi .3 1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 4 1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 5 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 5 1.3.2 Các phương pháp cận lâm sàng 8 1.4 Chẩn đoán ung thư phổi 11 1.4.1 Chẩn đoán mô bệnh học 11 1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn 12 1.5 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ .14 1.5.1 Các phương pháp điều trị 14 1.5.2 Điều trị UTPKTBN theo giai đoạn 17 1.6 Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô EGFR 18 1.6.1 Đột biến EGFR .18 1.6.2 Khác nhau giữa đột biến Del19 và đột biến thay thế L858R exon 21 20 1.6.3 Đột biến T790M 22 1.6.4 Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR-TKIs 23 1.6.5 Các phương pháp phát hiện đột biến .24 1.7 Hiệu quả các thuốc EGFR-TKIs trong điều trị bước 1 UTPKTBN 26 1.7.1 Các thuốc EGFR-TKIs thế hệ 1 26 1.7.2 Thuốc EGFR-TKIs thế hệ 2 29 1.7.3 Thuốc EGFR-TKI thế hệ 3 30 1.7.4 Tình trạng đề kháng EGFR-TKIs và nguyên nhân 32 1.8 Kết quả một số nghiên cứu hiệu quả erlotinib trong nước 33 1.9 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 35 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 40 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .40 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 40 2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu .41 2.3 Phương pháp nghiên cứu .41 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 41 2.3.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu 41 2.3.3 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu .41 2.4 Biến số, chỉ số nghiên cứu 41 2.5 Quy trình nghiên cứu 45 2.5.1 Khám lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 45 2.5.2 Điều trị 47 2.5.3 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn .49 2.6 Phương pháp thu thập số liệu 56 2.7 Phương pháp xử lý số liệu 56 2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 57 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đánh giá kết quả điều trị .59 3.1.1 Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 59 3.1.2 Đáp ứng điều trị 68 3.1.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .71 3.1.4 Sống thêm toàn bộ 78 3.2 Tác dụng không mong muốn .84 3.2.1 Tác dụng không mong muốn trên da .84 3.2.2 Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 85 3.2.3 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học .85 3.3.4 Tác dụng không mong muốn trên gan, thận 86 3.2.5 Phân bố các tác dụng không mong muốn 86 3.2.6 Các trường hợp giảm liều và ngừng điều trị 87 Chương 4: BÀN LUẬN .88 4.1 Đánh giá kết quả điều trị .88 4.1.1 Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 88 4.1.2 Kết quả điều trị .99 4.2 Tác dụng không mong muốn .112 4.2.1 Tác dụng không mong muốn trên da .112 4.2.2 Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 115 4.2.3 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học .117 4.2.4 Tác dụng không mong muốn trên gan, thận 118 4.2.5 Các tác dụng không mong muốn khác 119 KẾT LUẬN 120 KHUYẾN NGHỊ 121 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .122 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo AJCC phiên bản 8 23 14 Bảng 1.2 Tần suất xuất hiện đột biến kép 33-38 22 Bảng 1.3 Một số thử nghiệm lâm sàng pha III so sánh hiệu quả các thuốc TKIs so với hóa trị trong điều trị UTPKTBN7 31 Bảng 1.4 Bảng 1.5 Một số nghiên cứu erlotinib trong nước 35 Tỷ lệ các tác dụng không mong muốn độ 3, 4 khi điều trị bằng Bảng 2.1 EGFR-TKIs qua một số nghiên cứu59 .39 Bảng 2.2 Bảng 2.3 Đánh giá các tổn thương đích 51 Bảng 2.4 Đánh giá các tổn thương không phải đích 51 Bảng 2.5 Đánh giá đáp ứng tổng thể 51 Bảng 2.6 Phân độ tác dụng không mong muốn trên da 53 Bảng 2.7 Điều trị tác dụng không mong muốn trên da 54 Bảng 2.8 Phân độ tác dụng không mong muốn tiêu chảy 54 Bảng 3.1 Xử trí tác dụng không mong muốn tiêu chảy 55 Bảng 3.2 Phân độ tác dụng không mong muốn trên gan 55 Bảng 3.3 Đặc điểm tiền sử hút thuốc .60 Bảng 3.4 Tiền sử mắc bệnh nội khoa .60 Bảng 3.5 Chỉ số khối cơ thể (BMI) 61 Bảng 3.6 Lý do vào viện 62 Bảng 3.7 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp .63 Bảng 3.8 Phân bố kích thước và vị trí u nguyên phát 63 Bảng 3.9 Vị trí di căn .64 Bảng 3.10 Số lượng cơ quan di căn 64 Xét nghiệm đột biến gen EGFR 65 Tình trạng xuất hiện đột biến thứ phát T790M .65