Đang tải... (xem toàn văn)
ĐỒ ĐỰNG BẰNG THỦY TINH DÙNG CHO CHẾ PHẨM DƯỢC Đồ đựng bằng thủy tinh dùng cho chế phẩm dược là vật dụng mà mặt trong của chúng tiếp xúc trực tiếp với thuốc, nên tùy vào bản chất của thuố
Bài ĐỒ ĐỰNG DÙNG CHO CHẾ PHẨM DƯỢC VÀ TUỔI THỌ Mục tiêu - Trình bày số loại đồ đựng dung cho chế phẩm Dược, tầm quan trọng đồ đựng ảnh hưởng đến tuổi thọ thuốc Dàn Đại cương Đồ đựng thủy tinh dùng cho chế phẩm dược Đồ đựng kim loại cho thuốc mỡ tra mắt Đồ đựng nút chất dẽo Dụng cụ tiêm truyền tiệt khuẩn Nút cao su dùng cho chai đựng thuốc tiêm thuốc tiêm truyền Bơm tiêm vô khuẩn chất dẽo sử dụng lần Dầu silicon dùng bôi trơn Kết luận Nội dung ĐẠI CƯƠNG Nói chung thuốc bao gồm hay nhiều dược chất bào chế thành dạng dược phẩm thích hợp Trước đưa vào lưu thông thuốc phải đựng đồ đựng thích hợp Đồ đựng phương tiện để bảo quản thuốc, yêu cầu đồ đựng bao gồm phần hợp thành nút hay nắp Các đồ đựng phải kín, khơng làm ảnh hưởng đến chất lượng thuốc đựng bên trong, khơng cho mơi trường bên ngồi tác động ảnh hưởng đến chất lượng Ba phận có quan hệ trực tiếp lên độ bền vững thuốc : Dược phẩm– Đồ đựng – Môi trường Đồ đựng dụng cụ dùng để đựng dược phẩm, trực tiếp tiếp xúc với dược phẩm Do đồ đựng có ảnh hưởng định tích cực hay tiêu cực lên chất lượng dược phẩm Thông qua đồ đựng, dược phẩm chịu tác động độ ẩm, oxygen từ không khí, môi trường bên thấm qua đồ đựng nh sáng chiếu xuyên qua đồ đựng dẫn đến sựï hóa phân, quang phân dược chất Các dược phẩm khác có xu hướng bị bốc dung dịch cồn, cồn thuốc thuốc nước đựng đồ đựng không kín Không dung dịch mà thuốc rửa vết thương (lotion) kem bị hư hỏng không đựng đồ đựng thích hợp Chỉ có việc thông qua lựa chọn vật liệu đồ đựng thích hợp thỏa mãn tuổi thọ thuốc đồ đựng Có thể nói điều kiện vi khí hậøu thích hợp cho tuổi thọ phải đảm bảo bên đồ đựng Bản thân đồ đựng chịu thay đổi khí hậu gây Tuổi thọ đồ đựng phải quan tâm trước tiên so với thuốc chứa Hơn đồ đựng phải trơ với thuốc đựng bên Do đồ đựng phải không phóng thích chất lạ vào thuốc hay hấp thụ chất từ thuốc Tất nhiên có yêu cầu tuyệt đối thực theo đòi hỏi thực nghiệm Việc bảo vệ khỏi ảnh hưởng bên tất đòi hỏi tính trơ phải nghiêm ngặt cho chuẩn mức xếp vào độ an toàn không gây hại cho thuốc Việc lựa chọn đồ đựng có dáng vẻ riêng biệt phải đánh giá có quan hệ với tuổi thọ thuốc cách toàn diện Trong trình phát triển chế phẩm mới, việc lựa chọn thử nghiệm đồ đựng thích hợp phải tiến hành thời điểm khảo sát công thức thích hợp thử độ bền dài hạn (long term) Sẽ tốn để xây dựng công thức thuốc tất đồ đựng luân phiên khảo sát Nói cách khác tiến hành thử độ bền vững dài hạn “công thức cuối cùng” “đồ đựng cuối cùng”với khoảng kỳ hạn sớm Đó lý ta thường hay dùng phương pháp già hóa cấp tốc (accelerated testing) Các sở khác hiểu biết lý hóa tính thuốc quan tâm trình xây dựng công thức thuốc thực nghiệm chung Do lựa chọn vật liệu đồ đựng đặc trưng dự đoán đáng kể phải xác nhận thời hạn dài (long term) Nếu thuốc không bền thử nghiệm phải tiến hành để xác nhận nguyên nhân nên kiến thức thuốc phải luôn cập nhật Những thuật ngữ thường dùng theo tính chất đồ đựng: - Đồ đựng đơn liều (single dose container) - Đồ đựng đa liều (multidose container) - Đồ đựng đóng kín (well-closed container) - Đồ đựng chống thấm (airtight container) - Đồ đựng hàn kín (sealed container) Hai lọai đồ đựng đóng kín đồ đựng chống thấm hay dùng Đồ đựng đóng kín để bảo vệ dược phẩm tiếp xúc với môi trường vật thể bên tránh cho dược phẩm không bị hoạt lực trình tồn trữ lưu thông Đồ đựng chống thấm giữ cho sản phẩm khỏi bị ô nhiễm từ môi trường bên , không bị hút ẩm, không bị đóng vón hay đông cứng, không bị chảy nước hay bay không làm hiệu lực thuốc Khi dược phẩm đựng đồ đựng có ghi rõ đóng kín hay chống thấm cần phải tiến hành thử nghiệm tiêu kiểm tra chất lượng đồ đựng lựa chọn Bài cung cấp thông tin cần thiết cung cấp tiêu chuẩn cần đáp ứng nguyên liệu thủy tinh chất dẻo dùng để chế tạo đồ đựng thuốc ĐỒ ĐỰNG BẰNG THỦY TINH DÙNG CHO CHẾ PHẨM DƯỢC Đồ đựng thủy tinh dùng cho chế phẩm dược vật dụng mà mặt chúng tiếp xúc trực tiếp với thuốc, nên tùy vào chất thuốc mà chọn loại thủy tinh thích hợp để chế tạo đồ đựng Trước đóng thuốc, đồ đựng phải xử lý đạt độ theo yêu cầu dạng thuốc giới hạn hạt bụi vi sinh vật … Đồ đựng thủy tinh đồng chất ống tiêm, với chai lọ phải có nắp, nút thích hợp thủy tinh vật liệu khác, cao su, chất dẻo…Nhóm đồ dựng chế tạo từ thủy tinh có nhiều loại như: Chai, lọ, ống, bơm tiêm 2.1 Chai, lọ đựng thuốc Chai, lọ đựng thuốc loại đồ đựng có thành tương đối dày đóng kín loại nắp, nút phụ tùng thích hợp Nút thủy tinh, cao su chất dẻo Những chất đựng chai, lọ lấy dùng lần (đồ đựng đơn liều) nhiều lần (đồ đựng đa liều) Chai lọ in, khắc vạch đánh dấu thể tích Riêng với chai đựng thuốc tiêm truyền chế phẩm tương tự phải khắc vạch đánh dấu thể tích từ hướng lên xuống theo chiều cao chai Chai lọ đựng thuốc tiêm phải dùng loại thủy tinh trung tính phù hợp, suốt, khơng màu trường hợp thủy tinh có xử lý đặc biệt làm thủy tinh mờ phải giữ mức suốt đủ để quan sát thuốc đựng bên Chai lọ thủy tinh để đựng thuốc đặc biệt khí dung áp suất cao phải chế tạo đặc biệt để chịu áp lực cao khí đẩy an tồn độ dày bao bọc chai lọ nhựa 2.2 Chai, lọ đựng máu chế phẩm máu Là đồ đựng hình trụ, có thành dày thích hợp đáp ứng yêu cầu độ bền điều kiện sử dụng, có dung tích khác thủy tinh trung tính, trong, khơng màu 2.3 Ống tiêm rỗng Là ống có thành mỏng, đầu miệng ống thn nhỏ cổ bồng miệng loe, miệng ống để hở hàn kín sau đóng đủ thuốc Thuốc ống thường lấy dùng lần Ống đựng thuốc tiêm phải dùng loại thủy tinh trung tính phù hợp Cũng sản xuất ống tiêm rỗng đạt độ theo u cầu hàn kín Khi đóng thuốc, ống đưa vào máy tự động đốt cắt làm hở miệng ống đóng thuốc, hàn kín 2.4 Bơm tiêm đựng thuốc thủy tinh Bơm tiêm thủy tinh để đựng thuốc gặp thực tế, theo thuốc đóng bơm tiêm cung cấp liền với kim tiêm phụ tùng khác Đó loại đồ đựng đặc biệt dùng cho số loại thuốc tiêm phân liều, thuờng dạng lỏng đóng gói kín, vơ trùng, dùng lần 2.5 Chất lượng thủy tinh Thủy tinh muối silicat natri silicat, calci silicat,… chế tạo cách nấu chảy hỗn hợp silic oxyd (SiO2 ) chất phụ gia Thủy tinh thường suốt, không màu.Thủy tinh màu có thêm lượng nhỏ oxyd kim loại mà lựa chọn tùy thuộc vào hấp thụ quang phổ người ta mong muốn Thủy tinh trung tính chứa lượng đáng kể bor oxyd, nhơm oxyd thay cho phần oxyd kim loại kiềm Do thành phần khác biệt chúng nên thủy tinh trung tính có độ bền với nhiệt cao độ bền với nước cao Thủy tinh kiềm chứa oxyd kim loại kiềm, chủ yếu natri oxyd oxyd kim loại kiềm thổ, chủ yếu calci oxyd Với thành phần nên thủy tinh kiềm có đồ bền với nước vừa phải Độ bền hóa học đồ đựng thủy tinh thuốc biểu thị độ bền với nước điều kiện quy định thử nghiệm Khi tiếp xúc với nước, thủy tinh giải phóng, hịa tan chất gốc kim loại từ cấu trúc phân tử thủy tinh ion natri ion kim loại kiềm, kiềm thổ tạo dịch có tính kiềm nhiều Định lượng độ kiềm đánh giá độ bền với nước thủy tinh, qua phân loại chọn loại đồ đựng thủy tinh phù hợp với dạng thuốc Khi thử nghiệm cách cho nước tiếp xúc với mặt đồ đựng điều kiện quy định, sau định lượng độ kiềm dịch, kết gọi độ kiềm hay độ bền bề mặt đồ đựng Khi thử nghiệm cách đập vỡ đồ đựng thủy tinh lấy lượng xác, tán bột cho tiếp xúc với nước điều kiện quy định, sau định lượng độ kiềm dịch, kết gọi độ kiềm hay độ bền tổng cộng vật liệu làm đồ đựng Độ bền bề mặt với nước đồ đựng thủy tinh đánh giá cách chuẩn độ kiềm giải phóng điều kiện xác định Tùy theo độ bền bề mặt với nước mà đồ đựng thủy tinh phân loại theo cấp sau: - Đồ đựng thủy tinh cấp I: Là thủy tinh trung tính có độ bền với nước cao thành phần hóa học thủy tinh - Đồ đựng thủy tinh cấp II : Thường thủy tinh kiềm xử lý bề mặt thích hợp nên có độ bền với nước cao - Đồ đựng thủy tinh cấp III: Thường thủy tinh kiềm, có độ bền với nước vừa phải - Đồ đựng thủy tinh cấp IV: Thường thủy tinh kiềm, có độ bền với nước mức thấp Nhà sản xuất thuốc phải chịu trách nhiệm chọn đồ đựng thích hợp cho loại thuốc khác Đồ đựng thủy tinh cấp I nói chung thích hợp với tất chế phẩm tiêm, máu sản phẩm máu Đồ đựng thủy tinh cấp II nói chung thích hợp cho chế phẩm có tính acid hay trung tính dùng để tiêm Đồ đựng thủy tinh cấp III nói chung thích hợp cho chế phẩm khơng có nước hay thuốc dung môi dầu dùng để tiêm, bột dùng để tiêm chế phẩm dùng đường tiêm Đồ dùng thủy tinh cấp IV hay gọi thủy tinh thuờng, dùng cho chế phẩm không dùng để tiêm Có thể dùng thủy tinh màu hay khơng màu cho chế phẩm không dùng để tiêm Các thuốc tiêm thường đóng đồ đựng thủy tinh khơng màu Đồ đựng thủy tinh màu dùng cho thuốc tiêm chứa hoạt chất nhạy cảm với ánh sáng Những đồ đựng thủy tinh cho chế phẩm để tiêm dù dạng lỏng bột phải đảm bảo cho việc quan sát kiểm tra tính chất cảm quan thuốc đựng bên Với đồ đựng thủy tinh thường phải ý tới khả chống ánh sáng thủy tinh Trong công tác bảo quản dược phẩm yêu cầu điều kiện : ” ĐỂ NƠI KHÔ MÁT TRÁNH ÁNH SÁNG” hay nhãn phụ có ghi “STORE PROTECTED TROM LIGHT” Hình minh họa phụ thuộc độ truyền quang thủy tinh theo bước sóng ánh sáng chiếu tới: Hình Đường cong hấp thụ nhiều loại thủy tinh Đồ thị đường cong hấp thụ nhiều loại thủy tinh nâu (nâu sẫm, nâu nhạt) khảo sát dư lượng ánh sáng qua nằm vùng có họat tính quang hóa (340 – 370 nm) điều Dược điển chấp nhận độ dung sai (USP XXXII : Tmax=10%) Lý thủy tinh hoàn toàn hấp thụ vùng không đủ cần thiết để kiểm tra tiểu phân lạ có dung dịch dùng uống (Độ trong) Dù cho dùng thủy tinh màu loại I cần thiết phải có thêm nhãn phụ: “Bảo quản chống ánh sáng” Việc kéo dài hạn dùng dược só phân phối, bác só kê đơn hay bệnh nhân chấp nhận với thủy tinh nâu chắn bảo vệ hoàn toàn với ánh sáng Trong đa số dược điển mô tả màu sắc thủy tinh thuật ngữ chung, Dược điển Nhật Hàn Quốc đưa giá trị độï tối thiểu Giá trị đặc trưng 600 nm dãy có hoạt tính quang hóa Thực tế giá trị tối thiểu gặp với thủy tinh nâu nhạt hay thủy tinh màu mật ong Do Dược điển cho phép độ truyền quang cao cho ánh sáng vùng có hoạt tính quang hóa chấp nhận tác dụng bảo vệ chống sáng giảm Điều không nghi ngờ giúp cho việc phát hạt sợi Theo Dược điển Châu u, thủy tinh nâu không nên dùng cho thuốc có xu hướng bị màu Đó dựa sở phải kiểm tra lượng chứa bên quan sát Thực tế biến đổi màu xảy trình tồn trữ không khảo sát chất lượng cho dược sỉ khâu phân phối cho bác só phòng mạch họ có chuẩn đối chứng thích hợp Cũng theo Dược điển Châu u thủy tinh nâu dùng dung dịch thuốc nhạy với ánh sáng Thuật ngữ “cực nhạy với ánh sáng” chưa xác định cách đặc hiệu điều không thật cần thiết Một công thức thuốc xếp vào loại nhạy cảm với ánh sáng bị hỏng cho tiếp xúc với ánh sáng vài với cường độ sáng 600 lux Điều tương đương với độ sáng điều kiện làm việc bình thường Khi cần phải tiếp xúc với ánh sáng có cường đô cao nên thêm đồ đựng phụ hộp bao để bảo vệ cho chế phẩm nhạy với ánh sáng Kết hợp với việc dùng thủy tinh naâu Những đồ đựng thủy tinh cho chế phẩm tiêm không đem dùng lại, trừ đồ đựng thủy tinh cấp I, thường chai, lọ phải có quy định cụ thể cho vấn đề Những đồ đựng thủy tinh để đựng máu sản phẩm từ máu khơng dùng lại Mặt đồ đựng thủy tinh để đóng thuốc xử lý đặc biệt để cải thiện độ bền nước tạo tính khơng thấm nước… phải chứng minh tính an tồn biện pháp Mặt ngồi cűng xử lý để làm giảm độ ma sát tăng khả chống mài mịn, khơng để nhiễm bẩn mặt Khi đồ đựng thuốc thủy tinh có phận khơng phải thủy tinh áp dụng thử nghiệm phần thủy tinh đồ đựng 2.6 Độ bền nước mặt đồ đựng thủy tinh Phép thử đánh giá độ bền bề mặt đồ đựng thủy tinh nước áp dụng cho đồ đựng mới, chưa qua sử dụng Số lượng mẫu thử nghiệm thể tích dung dịch cần lấy để định lượng phụ thuộc vào dung tích đồ đựng, theo dẫn Bảng Bảng Số lượng mẫu thể tích dung dịch cần lấy để định lượng Dung tích quy định Số lượng mẫu Thể tích dung dịch để đồ đựng (ml) định lượng (ml) Đến Ít 10 50,0 Trên đến 30 Ít 50,0 Trên 30 Ít 100,0 2.6.1 Phương pháp thử Rửa mẫu trước thử nghiệm cách súc với nước cất khơng có carbon dioxyd lần Đổ rửa đóng nước cất khơng có khí carbon dioxyd vào đồ đựng với lượng quy định Với chai, lọ đậy kín miệng đĩa thủy tinh trung tính giấy nhơm mà trước rửa nước cất khơng có carbon dioxyd Với ống hàn kín đèn gas Đặt đồ đựng đóng đầy nước cất vào khay nồi hấp, khay không chạm vào nước nồi nước nồi hấp phải nước cất Đậy chặt nắp nồi hấp Điều chỉnh nhiệt độ nồi sau: Để 1000C 10 phút cho khí nồi thoát hết qua van xả Nâng nhiệt độ từ 1000C lên 1210C 20 phút Duy trì nhiệt độ 121 10C 60 phút Hạ nhiệt độ từ 1210C xuống 1000C khoảng 40 phút, thông để tránh chân không Lấy mẫu thử khỏi nồi hấp theo thao tác chung làm nguội nhanh mẫu nước thường Thời gian tiến hành định lượng vòng 60 phút sau lấy khỏi nồi hấp Lấy dung dịch khỏi đồ đựng trộn lẫn với Cho vào bình nón lượng dung dịch dẫn bảng Cho vào bình nón thứ lượng nước cất khơng có carbon dioxyd tương đương lượng dung dịch bình (mẫu trắng) Thêm vào bình 0,05ml dung dịch đỏ methyl tính cho 25 ml dung dịch thử Định lượng dung dịch acid hydrocloric 0,01M chuyển sang màu tương đương với màu mẫu trắng Số mililit dung dịch acid hydrocloric 0,01M dùng để trung hòa lượng kiềm đồ đựng thủy tinh nhả vào nước hiệu số kết mẫu thử mẫu trắng gọi độ bền nước mặt đồ đựng, quy định theo 100 ml dung dịch sau hấp đem định lượng Giới hạn quy định cho thử độ bền nước đồ đựng thủy tinh đựng thuốc không vượt quy định Bảng Bảng Giới hạn quy định cho thử độ bền nước đồ đựng thủy tinh Thể tích dung dịch acid hydrocloric 0,01M tính cho Dung tích đồ 100 ml dung dịch thử (ml) đựng (ml) Thủy tinh cấp I cấp II Thủy tinh cấp III Đến 2,0 20,0 Trên đến 1,8 17,6 Trên đến 1,3 13,2 Trên đến 10 1,0 10,2 Trên 10 đến 20 0,80 8,1 Trên 20 đến 50 0,60 6,1 Trên 50 đến 100 0,50 4,8 Trên 100 đến 200 0,40 3,8 Trên 200 đến 500 0,30 2,9 Trên 500 0,20 2,2 Ghi chú: Lượng nước đóng đủ vào đồ đựng thủy tinh thử nghiệm sau: - Với chai, lọ: Đóng đến 90% dung tích tràn đầy - Với ống: Đóng đến vai ống hay tương đương với dung tích thuốc đóng vào ống theo quy định 2.6.2 Phân biệt thủy tinh cấp I cấp II Số lượng mẫu thử nghiệm thể tích dung dịch cần lấy để định lượng theo dẫn bảng Phương pháp thử Súc đồ đựng lần với nước, sau đóng đầy dung dịch acid hydrofluoric 4% (tt/tt) để yên 10 phút nhiệt độ phòng đổ đi, súc lại đồ đựng nước lần Tiến hành thử nghiệm độ bền nước mặt đồ đựng Kết thu đem so sánh theo bảng Mẫu thủy tinh xử lý với acid hydrofluoric đạt cấp độ: - Thủy tinh cấp I: Nếu thể tích dung dịch acid hydrocloric 0,01M định lượng không vượt qui định cho thủy tinh cấp I cấp II ghi bảng - Thủy tinh cấp II: Nếu thể tích dung dịch acid hydrocloric 0,01M định lượng vượt qui định cho thủy tinh cấp I cấp II, không vượt dung dịch qui định cho thủy tinh cấp III, ghi bảng 2.6.3 Giới hạn arsen Áp dụng cho đồ đựng thủy tinh đựng thuốc tiêm dung môi nước Những ống thủy tinh phải thử nghiệm sau: Tiến hành thử ống rửa lần với nước vừa cất Chuẩn bị dung dịch thử thử nghiệm “Độ bền nước” với số ống thích hợp để tạo 50 ml dịch thử Dùng ống hút để lấy 10 ml dung dịch thử cho vào bình nút mài, thêm 10 ml acid nitric làm bay khô cách thủy Làm khô cắn tủ sấy 130oC 30 phút Để nguội, thêm vào cắn 10,0 ml dung dịch hydrazin molybdat, lắc để hòa tan đun 20 phút cách thủy có ống sinh hàn ngược Để nguội tới nhiệt độ phòng Xác định độ hấp thụ dung dịch bước sóng cực đại khoảng 840 nm dùng mẫu trắng dung dịch hydrazin molybdat Độ hấp thụ dung dịch thử không vượt độ hấp thụ dung dịch chuẩn chuẩn bị điều kiện cách dùng 0,1 ml dung dịch arsen mẫu 10 phần triệu As thay cho dung dịch thử Dung dịch hydrazin molybdat: Hòa tan 0,1g amoni molybdat vào 10 ml nước có chứa 1,5 ml acid sulfuric Pha loãng thành 90 ml với nước, thêm ml dung dịch hydrazin sulfat 0,15% thêm nước vừa đủ 100 ml ĐỒ ĐỰNG BẰNG KIM LOẠI CHO THUỐC MỠ TRA MẮT Ống kim loại gấp dùng đóng thuốc mỡ tra mắt phải đáp ứng thử nghiệm sau tiểu phân kim loại: Lấy ngẫu nhiên 50 ống lô ống cần kiểm tra Rửa ống máy rung hay máy thổi Đun chảy lượng tá dược thuốc mỡ tra mắt thích hợp đóng đầy vào ống Gấp kín đáy ống nếp gấp để qua đêm nhiệt độ 15 – 20oC Dùng hệ thống lọc chân khơng có lắp phễu lọc hình trụ thép khơng gỉ sứ, đáy phễu phẳng có đục nhiều lỗ thủng nhỏ, đun nóng được, đường kính phễu đặt vừa giấy lọc kích thước 4,25 cm Cho vào phễu giấy lọc có lỗ xốp thích hợp Đun nóng phễu lên nhiệt độ cao nhiệt độ nóng chảy tá dược Mở nắp ống tá dược để qua đêm, dốc ngược ống, bóp từ phía đầu kín ống cho tá dược qua đầu ống mở vào phễu đun nóng, thời gian bóp hết ống tá dược không 20 giây, hút chân không để lọc Bóp lọc hết tồn 50 ống Khi lọc hết tá dược chảy lỏng, rửa thành phễu giấy lọc liên tiếp ba lần, lần với 30 ml cloroform Để cho giấy lọc khô, kẹp giấy lọc phiến kính để quan sát Dùng kính phóng đại có thước đo chia ô vuông có cạnh mm, cạnh lại chia nhỏ thành 0,2 mm để quan sát giấy lọc ánh sáng chiếu xiên góc Đếm số tiểu phân quan sát thị trường ghi lại số tiểu phân kim loại dài từ mm trở lên, số tiểu phân kim loại dài từ 0,5 mm đến mm số tiểu phân kim loại dài từ 0,2 mm đến 0,5 mm Thực tiếp lần nữa, việc quan sát giấy lọc vị trí khác, cho ánh sáng chiếu tới từ hướng khác Tính số trung bình tiểu phân kim loại đếm ứng với khoảng giới hạn kích thước nêu có thị trường quan sát Mỗi tiểu phân kim loại phát giấy lọc ứng với số điểm cụ thể sau: - Tiểu phân từ mm trở lên 50 điểm - Tiểu phân từ 0,5 mm đến mm 10 điểm - Tiểu phân từ 0,2 mm đến 0,5 mm điểm - Tiểu phân 0,2 mm điểm Cộng toàn số điểm để đánh giá (khơng tính điểm tiểu phấn 0,2 mm) Lô ống đạt yêu cầu tổng số điểm 100 điểm Lô ống không đạt yêu cầu tổng số điểm 150 điểm Trường hợp tổng số điểm từ 100 đến 150 điểm, thử lại với 50 ống khác lơ thử đạt yêu cầu tổng số điểm lần thử 150 điểm ĐỒ ĐỰNG VÀ NÚT BẰNG CHẤT DẼO Chất dẻo hay nhựa dẻo hợp chất cao phân tử thiên nhiên tổng hợp Đồ đựng chất dẻo dùng cho chế phẩm dược vật dụng chế tạo theo khuôn mẫu phù hợp để đựng thuốc mặt chúng tiếp xúc trực tiếp với thuốc Nếu đồ đựng chai, lọ, ống loại tương tự thường phải có nút kèm Nút để đậy kín đồ đựng phần đồ đựng, đồng thời phải có biện pháp thích hợp xi sáp, hàn, để đóng nút đồ đựng phải có độ kín đạt yêu cầu Ở phạm vi rộng hơn, đồ đựng chế tạo chất dẻo cịn có loại khác khơng cần có nút để làm kín, túi, ống hàn kín nhiệt, Nguyên liệu chất dẻo dùng chế tạo đồ đựng thuốc hay phối chế từ nhiều polymer thêm số chất Những chất thêm vào chất chống oxy hóa, chất ổn định, chất làm dẻo, chất làm bóng, chất màu Đồ đựng nút làm chất dẻo dùng để đựng nhiều dạng thuốc theo đường dùng khác nhau: - Đựng thuốc tiêm chai, túi, ống - Đựng thuốc nhỏ mắt, thuốc tra mắt lọ, ống - Đựng thuốc uống thuốc dùng chai, lọ, vài loại đặc biệt khác Các chất dẻo để chế tạo đồ đựng thuốc thường dùng polyethylen (loại tỷ trọng thấp cao) ký hiệu là: PE, polypropylen ký hiệu PP, polyvinyl clorid ký hiệu PVC, ethylen vinyl acetat copolymer, polyethylen terphthalat Đồ đựng nút làm chất dẻo có nhiều ưu điểm nhẹ, bền, rẻ tiền, có nhược điểm thấm nước, thấm khí từ mơi trường, chống tia cực tím khơng cao, nhả chất phụ gia gây độc cho người sử dụng, làm ô nhiễm môi trường 4.1 Yêu cầu chất lượng chung Đồ đựng nút làm chất dẻo phải có chất lượng riêng biệt cho đồ đựng thuốc tiêm, đồ đựng thuốc nhỏ mắt, thuốc tra mắt đồ đựng thuốc uống thuốc dùng hay đồ đựng cho dạng thuốc đường tiêm Những nguyên liệu làm đồ đựng khơng có thành phần chiết lượng chất làm giảm hoạt lực giảm tính ổn định làm tăng độc tính thuốc Những chất giảm tĩnh điện, chất giải phóng khn dùng cho đồ đựng thuốc dùng ngồi phép Những nguyên liệu làm chất phụ gia phép dùng phải mơ tả đặc tính ghi Dược điển; chất phụ gia khác dùng quan có thẩm quyền cho phép trường hợp Để chọn đồ đựng chất dẻo thích hợp đánh giá khả rủi ro cần phải biết đầy đủ công thức sản xuất chất dẻo đó, bao gồm tất nguyên liệu cho thêm vào trình sản xuất đồ đựng Đồ đựng chất dẻo lựa chọn cho chế phẩm đặc biệt phải đảm bảo yêu cầu sau: - Khi đựng thuốc, chất dẻo không hấp thụ hoạt chất thuốc lên bề mặt không thuốc thấm vào chất dẻo - Chất dẻo không tạo lượng chất đủ để làm ảnh hưởng đến bền vững thuốc đựng tạo khả gây độc Để kiểm tra tương hợp đồ đựng chất đựng trong, đảm bảo khơng có thay đổi có hại đến chất lượng chế phẩm phải thực nhiều phép thử khác như: Kiểm tra khơng có thay đổi tính chất lý học; xác định chất bị chất thêm thấm hút, phát thay đổi pH; đánh giá thay đổi gây ánh sáng; thử nghiệm hóa học thử nghiệm sinh học cần thiết Những đồ đựng sản xuất hàng loạt phải phù hợp với mẫu vật phương diện Chúng phải đảm bảo khơng có thay đổi thành phần, phương pháp sản xuất quan trọng không dùng nguyên liệu phế loại Những mẫu lấy từ nơi sản xuất phải kiểm tra để đảm bảo phù hợp với vật mẫu Quy trình thử nghiệm hóa học, sinh học mơ tả áp dụng cho đồ dựng chất dẻo dùng cho chế phẩm dược Phải thấy thử nghiệm chưa đủ để xác định độ an toàn thích hợp đồ đựng chất dẻo mà cần thiết phải xem xét kết thử nghiệm kết hợp với thơng tin Nếu có rủi ro, nhà sản xuất phải xem xét lại tiêu chuẩn đồ đựng thành phần chất dẻo chất lượng thành phần bị hư quy trình sản xuất chế biến bị thay đổi 4.2 Đồ đựng chất dẽo dùng cho chế phẩm thuốc tiêm 4.2.1 Những thử nghiệm chung 4.2.1.1 Độ kín 10 Dạng chất dẻo Bề dày < 0,5 mm Màng mỏng hay tờ 0,5 - mm < 0,5 mm (thành ống) Ống 0,5 - mm (thành ống) Lượng mẫu cho 20 ml dung môi Chia nhỏ thành chiết Tương đương diện tích bề mặt 120 cm2 Những dải (cả hai mặt) khoảng Tương đương diện tích bề mặt 60 cm2 cm x 0,3 cm (cả hai mặt) Chiều dài (cm) = 120 (cm2) : [Chu vi đường kính + chu vi đường kính Những phần ống] (cm) khoảng cm x Chiều dài (cm) = 60 (cm2) : [Chu vi 0,3 cm đường kính + chu vi đường kính ngồi ống] (cm) Phiến Những miếng mỏng, ống > mm Tương đương với tổng diện tích bề mặt khoảng tạo 60 cm2 (toàn bề mặt tiếp xúc) cm x 0,3 cm khuôn Bảng Hướng dẫn liều tiêm đường tiêm Dịch chiết hay mẫu trắng Liều cho Đường tiêm Tốc độ tiêm kg (l cho giây) Dung dịch tiêm natri clorid 0,9% 50 ml Tĩnh mạch 100 Dung dịch 5% (tt/tt) ethanol 50 ml Tĩnh mạch 100 dung dịch tiêm natri clorid 0,9% Polyethylenglycol 400 10 g Trong màng bụng Dầu thực vật 50 ml Trong màng bụng b Thử nghiệm tiêm da Thử nghiệm xây dựng để đánh giá phản ứng chỗ thỏ với dịch chiết mẫu thử sau tiêm vào da Động vật thí nghiệm: Chọn thỏ trắng, da mỏng, cắt lông thật ngắn da không bị tổn thương bị kích ứng cọ xát Trong thời gian theo dõi, tránh tiếp xúc vào chỗ tiêm trừ cần phân biệt nốt phù nề với vết dầu đọng Ghi chú: thỏ trước dùng cho phép thử không liên quan thử chất gây sốt thỏ nghỉ thời gian sau lần thử trước, dùng vào phép thử da không bị tổn thương Tiến hành: Trong ngày thí nghiệm, cắt lơng phần lưng thỏ, hai bên sống lưng, khoảng đủ rộng để thử Tránh gây kích ứng làm tổn thương da Dùng máy hút để loại hết lông rơi ra, cần lau nhẹ da ethanol lỗng để khô trước tiêm Mỗi loại dịch chiết cần thử thỏ, bên tiêm dịch chiết bên tiêm mẫu trắng theo hướng dẫn bảng Để tránh lãng phí, thỏ tiêm vài loại dịch chiết dịch chiết vài mẫu khác kết không ảnh hưởng lẫn Lắc mạnh dịch chiết trước lấy để tiêm Mẫu dịch 17 chiết với polyethylen glycol 400 mẫu trắng tương ứng, cần pha loãng với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% để có nồng độ polyethylen glycol khoảng 120 mg ml Bảng Hướng dẫn số vị trí tiêm liều tiêm vị trí Dịch chiết hay mẫu trắng Số vị trí (cho thỏ) Liều cho vị trí (l) Mẫu thử 200 Mẫu trắng 200 Quan sát chỗ tiêm để phát phản ứng mơ ban đỏ, phù nề hoại tử Có thể lau nhẹ ethanol loãng để dễ quan sát đánh giá kết Quan sát tất thỏ thí nghiệm thời điểm 24 giờ, 48 72 sau tiêm Chấm điểm tất chỗ tiêm mẫu trắng mẫu thử theo thang điểm qui định bảng Bảng Thang điểm qui định thử nghiệm tiêm da Điểm Ban đỏ tạo thành vẩy Điểm Tạo thành phù nề* Khơng có ban đỏ Khơng có phù nề Ban đỏ nhẹ (vừa đủ Phù nề nhẹ (vừa đủ nhận thấy) nhận thấy) Ban đỏ nhận thấy rõ Phù nề nhẹ (viền phù nể rõ) Ban đỏ vừa phải tới đậm Phù nề vừa phải (phù nề cao khoảng mm) Ban đỏ đậm (sặc đỏ) tới tạo Phù nề nặng (phù nề cao mm lan thành vẩy nhẹ rộng khoảng tiếp xúc) *Không kể vết nề (cơ học) viêm Trong thời gian theo dõi, cần cắt lại lơng thỏ để dễ quan sát Tính điểm ban đỏ phù nề trung bình cho mẫu trắng mẫu thử lần chấm điểm (24 giờ, 28 72 giờ) cho thỏ Sau 72 giờ, cộng tất điểm ban đỏ phù nề cho riêng mẫu thử mẫu trắng Chia tổng số điểm mẫu cho 12 (2 thỏ x lần ghi điểm x lần ghi loại điểm) để xác định điểm trung bình chung với mẫu thử mẫu trắng tương ứng Phép thử đạt yêu cầu hiệu số điểm trung bình mẫu thử mẫu trắng tương ứng nhỏ Nếu lần ghi điểm đó, điểm phản ứng trung bình mẫu thử nghi ngờ cao mẫu trắng, làm lại thêm thỏ khác Phép thử đạt yêu cầu điểm trung bình mẫu thử mẫu trắng khác nhỏ 1,0 c Thử nghiệm chất gây sốt Thử nghiệm qui định cho đồ đựng chất dẻo dùng cho thuốc tiêm truyền Dùng dung môi chiết dung dịch tiêm natri clorid 0,9% chất gây sốt tiến hành qui trình chiết hướng dẫn phép thử tiêm toàn thân Các dụng cụ chiết phải đảm bảo khơng có chất gây sốt Tiến hành theo thử nghiệm chất gây sốt (DĐVN IV, Phụ lục 13.4), tiêm 10 ml dịch chiết cho kg thỏ 4.4 Đồ đựng chất dẽo dùng cho chế phẩm nhỏ mắt Đồ đựng chất dẻo cho chế phẩm nhỏ mắt chế tạo từ polymer có khối lượng phân tử đồng khoảng định Có thể dùng polypropylen đồng polymer propylen với không 25 % ethylen hỗn 18 hợp polypropylen không 25% polyethylen thường có thêm chất hóa dẻo, ổn định, chống oxy hóa, tạo màu, làm trơn Để lựa chọn đồ đựng chất dẻo phù hợp với chế phẩm nhỏ mắt cần phải tiến hành thử nghiệm thành phần chất dẻo, qui trình xử lý đồ đựng, môi trường tiếp xúc, khả hấp thụ tính thấm chất thêm vào, điều kiện bảo quản ảnh hưởng đến chế phẩm Đồ đựng chất dẻo cho chế phẩm thuốc nhỏ mắt phải đáp ứng thử nghiệm sau: 4.4.1 Thử độ kín, độ gấp uốn, độ dịch chiết, cắn không bay Phải đáp ứng thử nghiệm qui định cho đồ đựng chất dẻo dùng cho chế phẩm thuốc tiêm (mục 4.2) 4.4.2 Thử nghiệm tiêm toàn thân, tiêm da Phải đáp ứng thử nghiệm qui định cho đồ đựng chất dẻo dùng cho chế phẩm thuốc tiêm (mục 4.3) 4.4.3 Thử độ kích ứng mắt Thử nghiệm để đánh giá đáp ứng nhỏ dịch chiết mẫu thử vào mắt thỏ Dung môi chiết - Dung dịch tiêm natri clorid 0,9% - Dầu thực vật Chuẩn bị dịch chiết: Tiến hành giống chuẩn bị dịch chiết để thử nghiệm tiêm tồn thân Động vật thí nghiệm Chọn thỏ trắng khỏe mạnh, trước chưa dùng để thử kích ứng mắt Nhà chăn ni phải khơng có mùn cưa, vỏ bào hay vật liệu khác làm kích ứng mắt thỏ Kiểm tra hai mắt thỏ trước thử dùng thỏ mà mắt khơng bị kích ứng để thí nghiệm Thử thích ứng mắt thỏ: Dùng thỏ, nhỏ vào mắt 100 µl mẫu trắng chuẩn bị thử nghiệm tiêm toàn thân nhỏ vào mắt 100 µl nước cất vơ khuẩn để tiêm Mắt thỏ coi thích ứng khơng nhận thấy khác có ý nghĩa hai mắt Qui trình thử: Dùng thỏ trắng cho dịch chiết đem thử Nhốt thỏ nơi chắn cần nhẹ nhàng yên tĩnh Kéo nhẹ hạ mí mắt xa để làm thành hốc lõm nhỏ khoảng 100 l nước cất vô khuẩn để tiêm, giữ mi mắt khoảng 30 giây Làm tương tự để nhỏ vào mắt 100 l dịch chiết mẫu thử chuẩn bị thử nghiệm tiêm toàn thân Quan sát mắt thỏ vào thời điểm 24 giờ, 48 72 sau nhỏ Phép thử đạt yêu cầu dịch chiết mẫu thử chứng tỏ khơng có kích ứng đáng kể q trình theo dõi so với mẫu trắng mắt thỏ thích ứng với thử nghiệm Nếu có tượng kích ứng với mắt nhỏ nước cất vô khuẩn để tiêm (hoặc mắt thỏ khơng thích ứng với thử nghiệm) làm lại thí nghiệm với thỏ khác Trong lần thử lại, tất thỏ phải đạt yêu cầu thử nghiệm DỤNG CỤ TIÊM TRUYỀN ĐÃ TIỆT KHUẨN (Bộ dây truyền dịch) 19 Dụng cụ tiêm truyền (Bộ dây truyền dịch) dùng để dẫn chế phẩm thuốc tiêm thể tích lớn, máu chế phẩm từ máu qua đường tĩnh mạch đường khác thích hợp điều trị dinh dưỡng 5.1 Cấu tạo Bộ dây truyền dịch có phần ống dẫn hình trụ chất dẻo gắn chặt với phận khác gồm: kim chọc nút chai, bầu đếm giọt, màng lọc máu, khóa (bộ phận điều chỉnh lưu lượng chảy), kim tiêm, màng lọc khơng khí Y cụ sản xuất với kích cỡ khác theo yêu cầu trị liệu 5.2 Vật liệu thiết kế sản xuất Vật liệu dùng để chế tạo dây truyền dịch thường gồm nhựa dẻo polyvinyl clorid (PVC), ethylenvinyl acetat (EVA) kim loại không gỉ Những vật liệu phải loại dùng cho y tế Vật liệu dùng làm ống dẫn, bầu đếm giọt phải loại suốt Việc chọn vật liệu cho sản phẩm phải không ảnh hưởng tới chất lượng dịch dẫn truyền, đặt biệt không tác động đến thành phần máu, cűng đảm bảo an toàn dùng Bộ dây truyền dịch phải vơ khuẩn khơng có chất gây sốt; dùng lần, không tiệt trùng để dùng lại 5.3 Tiêu chuẩn kỹ thuật chung Bộ dây truyền dịch tiệt khuẩn, đóng gói quy định phải đáp ứng phép thử sau: Chuẩn bị dung dịch thử nghiệm (dung dịch T): Thiết lập hệ thống quay vòng khép kín gồm dây truyền dịch (được nối liền với nhau) bình thủy tinh borosilicat dung tích 300 ml Lắp phận cấp điều chỉnh nhiệt vào bình Rót 250 ml nước để pha thuốc tiêm vào bình điều nhiệt 37oC 1oC Cho nước lưu thông hệ thống qua dây theo chiều dùng để truyền dịch làm thành vịng khép kín (nước từ bình - qua dây - trở lại bình) với tốc độ 1000 ml/giờ Trong q trình chiết rửa dùng bơm kiểu nhu động thích hợp để đẩy nước lưu thông dễ dàng, không ảnh hưởng tới kết thử nghiệm sau Thu tồn dịch để nguội (dán nhãn dung dịch T) 5.3.1 Độ màu sắc dung dịch Dung dịch T phải suốt (DĐVN IV, Phụ lục 9.2) không màu (DĐVN IV, Phụ lục 9.3 , phương pháp 2) 5.3.2 Độ hấp thụ ánh sáng Đo độ hấp thụ ánh sáng dung dịch T khoảng từ 230 nm đến 360 nm Độ hấp thụ đọc khơng q 0,3 bước sóng khoảng từ 230 nm - 250 nm, không 0,15 bước sóng khoảng từ 251 nm 360 nm 5.3.3 Giới hạn acid – kiềm Lấy 25 ml dung dịch T, thêm 0,15 ml dung dịch chứa 0,1% (kl/tt) xanh bromothymol, 0,02% (kl/tt) đỏ methyl 0,2% (kl/tt) phenolphtalein ethanol 96% Màu dung dịch phải chuyển sang xanh thêm không 0,5 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01M Lấy 25 ml dung dịch T, thêm 0,2 ml dung dịch da cam methyl Dung dịch phải bắt đầu chuyển màu thêm không 0,5 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01M 20