Đang tải... (xem toàn văn)
Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic) Autonomic nervous system (cholinergic)
CHOLINERGIC – NGHỈ NGƠI, THƯ GIÃN ADRENERGIC – QUÁNH LỘN, CHẠY Sinh tổng hợp Ach Ach đóng gói vào túi đại thực bào nhờ enzyme vận chuyển Tín hiệu thần kinh làm cho kênh Ca2+ mở làm tăng nồng độ Ca2+ tế bào→Ach giải phóng Ach liên kết với thụ thể cholinergic → kích thích tế bào thần kinh thứ Ach bị AchE thủy phân thành choline acid axetic Choline đưa vào TBTK trước xynap để tiếp tục chu trình I CHỦ VẬN TẠI THỤ THỂ CHOLINERGIC Acetyl choline • Acetylcholine dễ bị thủy phân dày acid → dùng đường uống • Acetylcholin dễ bị thủy phân máu men esterase • Khơng có tính chọn lọc Acetylcholine (bổ sung) kích hoạt tất thụ thể cholinergic thể NICOTINE MUSCARINE • Nicotin chọn lọc thụ thể cholinergic xương khớp thần kinh tế bào thần kinh khác • Muscarine chọn lọc thụ thể cholinergic trơn tim Acetylcholine: cấu trúc, liên quan cấu trúc – tác động, liên kết thụ thể: N bậc bốn quan trọng dN-este quan trọng Nhóm este quan trọng Kích thước tổng thể khơng thể thay đổi nhiều Cầu nối ethylene khơng thể mở rộng nhiều Phải có hai nhóm Me N Nhóm este lớn hoạt tính Nằm phần mở rộng → thay khơng q lớn Methacholine có sử dụng chắn Steric → cản trở phá hủy nhóm carbonyl, ngăn tác nhân nucleophile enzyme esterase → Methacholine bền với thủy phân gấp lần so với Ach Nhóm acyl thay nhóm carbachol Carbachol khơng thể tính chọn lọc → sử dụng chỗ điều trị bệnh tăng nhãn áp Nhóm amin hoạt động Bioisistere cho nhóm metyl Mivacurium loại thuốc tương tự atracurium bị bất hoạt nhanh chóng enzym huyết tương, loại bỏ Hofmann Nó khởi phát nhanh (khoảng phút) thời gian tác dụng ngắn (khoảng 15 phút), thời gian tác dụng kéo dài bệnh nhân mắc bệnh gan suy giảm enzym Anticholinesterase and acetylcholinesterase Ức chế AchE ngăn cho Ach ko bị phá hủy → Tác dụng giống chất chủ vận Cấu tạo AchE Cấu tạo chân gà Gồm 12 tiểu đơn vị, ngón chân gồm bốn tiểu đơn vị → 12 vị trí hoạt động Vị trí hoạt động acetylcholinesterase Vị trí liên kết ràng buộc ngoại vi tryptophan Acid amin tham gia Trp Ba acid amin quan trọng tham gia xúc tác Ser, His Glu Cơ chế thủy phân Acetylcholine tiếp cận liên kết với vị trí hoạt động Serine hoạt động nucleophile sử dụng cặp electron để tạo liên kết với este acetylcholine Quá trình bổ sung nucleophin vào este diễn mở nhóm cacbonyl Dư lượng histidine xúc tác phản ứng cách hoạt động sở loại bỏ proton, làm cho serine nhiều nucleophilic Histidine hoạt động chất xúc tác axit proton cho phần alkoxy (OR) chất trung gian, biến thành nhóm rời tốt nhiều Nhóm cacbonyl hình thành lại loại bỏ phần rượu este (tức choline) Phần acyl acetylcholine liên kết cộng hóa trị với vị trí hoạt động Choline rời khỏi vị trí hoạt động thay nước Nước hoạt động nucleophile sử dụng cặp electron oxy để cơng nhóm acyl Nước poor nucleophile, nhờ histidine hỗ trợ chất xúc tác cho proton Histidine hoạt động chất xúc tác acid cách proton hóa chất trung gian Nhóm carbonyl hình thành serine cịn lại phần bã Bây giờ, proton hóa nhóm rời khỏi max ping 10 Acid acetic rời lặp lại tinh III Thuốc kháng acetylcholinesterase Carbamates SAR • Nhóm carbamate quan trọng • Vịng benzen quan trọng • N pyrrolidine quan trọng bị ion hóa pH máu Histidine xúc tác công nucleophilic dư lượng serine lên physostigmine (giai đoạn 2) Nhóm rời khỏi (lần phenol) bị loại bỏ với hỗ trợ xúc tác axit từ histidine (giai đoạn 4) rời vị trí hoạt Out Bước xảy chậm → Ach an toàn khỏi tác nhân cholinesterase động để thay phân tử nước Giai đoạn cuối diễn chậm nhờ ổn định phức hợp carbamoyl – enzyme Do N cung cấp cặp e cho nhóm carbonyl giảm mạch đặc tính electrophin Miotine • Hoạt động chất đối kháng • Dễ bị thủy phân • Qua hàng rào máu não dạng tự → gây tác dụng phụ TKTW Neostigmine & Pyridostigmine • N bậc IV → không qua hàng rào máu não → không gây tác dụng phụ TKTW • Thay nhóm metylcarbamate nhóm dimetylcarbamate → ổn định • N bậc IV cách nhóm carbamate khoảng 4,7 • N bậc bốn liên kết trực tiếp với vòng thơm → giảm cấu trúc có Bất hoạt enzyme AchE → Ach khơng bị thủy phân → hệ cholinergic kích thích liên tục → co vĩnh viễn → chết Phosphoryl hóa khơng thể đảo ngược cặn serine Nhóm phosphate bị thủy phân hydroxylamine Vịng pyridine metyl hóa nhánh bên ưa electrophin vị trí ortho → hiệu lực gấp 106 lần so với hydroxylamine