Đang tải... (xem toàn văn)
Dược động học đối tượng đặc biệt đào tạo dược sĩ đại học MỤC TIÊU ❖ Hiểu rõ các đặc điểm sinh lý của các đối tượng bệnh nhân tăng cân, béo phì, phụ nữ có thai và cho con bú ❖ Nắm vững các thay đổi trên các quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa, và đào thải của thuốc trên các đối tượng đặc biệt trên ❖ Vận dụng các công thức để tính toán các thông số cần điều chỉnh trên các đối tượng ❖ Vận dụng các kiến thức về các đối tượng đặc biệt để điều chỉnh và lựa chọn thuốc và liều phù hợp cho các đối tượng bệnh nhân trên. CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT ❖ THỪA CÂN, BÉO PHÌ ❖ PHỤ NỮ CÓ THAI ❖ CHO CON BÚ.
DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT VY VU PharmD vk.vy@hutech.edu.vn Học kỳ 1B - 2023 MỤC TIÊU ❖ ❖ ❖ ❖ Hiểu rõ đặc điểm sinh lý đối tượng bệnh nhân tăng cân, béo phì, phụ nữ có thai cho bú Nắm vững thay đổi trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa, đào thải thuốc đối tượng đặc biệt Vận dụng công thức để tính tốn thơng số cần điều chỉnh đối tượng Vận dụng kiến thức đối tượng đặc biệt để điều chỉnh lựa chọn thuốc liều phù hợp cho đối tượng bệnh nhân TÀI LIỆU THAM KHẢO ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ Clinical Pharmacokinetics 6th edition - John E Murphy Medication dosing in overweight and obese patients P41 Principle of Clinical Pharmacology Arthur Atkinson Chapter 24 Drug Therapy in Pregnant and Nursing Women Application of Pharmacokinetics to Specific Populations Chapter 23 Applied Clinical Pharmacokinetics 3rd Larry Bauer Drug Dosing in Special Populations: Renal and Hepatic Disease, Dialysis, Heart Failure, Obesity, and Drug Interactions Application of Pharmacokinetics to Specific Populations: Geriatric, Obese, and Pediatric Patients Maisa Feghali Pharmacokinetics of drugs in pregnancy Semin Perinatol 2015 Nov; 39(7):512-519 CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT ❖ ❖ ❖ THỪA CÂN, BÉO PHÌ PHỤ NỮ CĨ THAI CHO CON BÚ THỪA CÂN - BÉO PHÌ Sự gia tăng số lượng mơ mỡ làm ảnh hưởng đến dược động học thuốc thông qua thay đổi thể tích phân bố (Vd) thuốc Các yếu tố chi phối khác - Ái lực phân tử thuốc mỡ - Các thuốc có Vd tăng bệnh nhân béo phì: diazepam, carbamazepine, trazodone (cấu trúc thân mỡ) Các thuốc Vd không thay đổi đáng kể bệnh nhân béo phì so với trọng lượng thể bình thường: digoxin, cimetidine, ranitidine (cấu trúc thân nước) THỪA CÂN - BÉO PHÌ Các yếu tố chi phối khác - Sự gia tăng mô cơ, mô liên kết, thể tích dịch ngoại bào bệnh nhân béo phì làm ảnh hưởng lên Vd thuốc có cấu trúc thân nước tích phân bố nhỏ - - Aminoglycosides phân tử kháng sinh thân nước có Vd nhỏ tương đương với V dịch ngoại bào ~ 0.26 L/kg → gia tăng dịch ngoại bào ảnh hưởng đáng kể đến pK thuốc → tăng Vd bệnh nhân thừa cân béo phì Vancomycin (V = 50L), Digoxin (V = 500L) tích phân bố lớn → gia tăng dịch ngoại bào ảnh hưởng không đáng kể Vd thuốc THỪA CÂN - BÉO PHÌ Các yếu tố chi phối khác - Sự gia tăng độ lọc cầu thận: ảnh hưởng thuốc có cấu trúc thân nước đào thải qua thận → gia tăng đào thải thuốc bệnh nhân - Aminoglycosides, vancomycin, cimetidine: tăng Cl - Tăng Cl diazepam, giảm Cl methylprednisolone - Ảnh hưởng chuyển hóa thuốc gan - Thời gian bán thải t1/2 = 0.693Vd/Cl - t1/2 thay đổi yếu tố thay đổi, yếu tố thay đổi với biên độ tương đương thời gian bán thải khơng bị ảnh hưởng PHÂN LOẠI CÂN NẶNG DỰA VÀO BMI Phân loại BMI (kg/m2) Thiếu cân =40 CÁC CHỈ SỐ CÂN NẶNG CƠ THỂ ❖ ❖ ❖ TBW (Total body weight): tổng cân nặng thể ABW (Actual body weight): cân nặng thực tế AjBW (Adjusted body weight): cân nặng hiệu chỉnh ➢ ❖ AdjBW = IBW + 0.4(TBW - IBW) IBW (Ideal body weight): cân nặng lý tưởng ➢ ➢ Nam = 50 + 2.3[Chiều cao (inches) - 60] Nữ = 45.5 + 2.3[Chiều cao (inches) - 60] CÁC CHỈ SỐ CÂN NẶNG CƠ THỂ Tính cân nặng điều chỉnh cân nặng lý tưởng bệnh nhân nam có chiều cao 170cm cân nặng 90kg THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN Chuyển hoá CYP2C9 Phenytoin Glyburide Phenytoin tổng phenytoin tự PNCT bình thường THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HỐ CỦA GAN Phản ứng liên hợp hóa glucuronidation: tăng đào thải Lamotrigine Estradiol THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC TRONG THAI KỲ Các yếu tố cần cân nhắc thai kỳ sử dụng thuốc - Khả gây dị dạng thai nhi Ảnh hưởng đến phát triển thai kỳ → Một số trường hợp, phụ nữ có thai không điều trị thai kỳ để tránh tác hại xảy thai nhi → Liều sử dụng ko đánh giá kỹ, áp dụng liều người không mang thai mà không cân nhắc thay đổi sinh lý ảnh hưởng đến dược động dược lực thuốc phụ nữ có thai AMPICILLIN/AMOXICILLIN AMPICILLIN Hấp thu: khơng có khác biệt mức độ hấp thu đỉnh nồng độ thấp Phân phối: tăng thể tích phân bố ampicillin Đào thải: tăng đào thải 50% → giảm nồng độ huyết tương AMOXICILLIN Hấp thu: giảm AUCs đỉnh nồng độ máu Chuyển hoá: thời gian bán thải ngắn Đào thải: tăng đào thải amoxicillin qua thận 50% → cần bổ sung liều thường xuyên (mỗi giờ) QUÁ TRÌNH HẤP THU - Trong tháng đầu thai kỳ, buồn nơn nơn mửa làm giảm số lượng thuốc hấp thu đường uống - Sự giảm tiết acid, tăng tiết chất nhầy làm tăng pH dịch vị → - Tăng mức độ ion hoá thuốc có chất acid yếu (aspirin) → giảm hấp thu - Tăng hấp thu thuốc chất base yếu (caffeine) phân tử trạng thái không phân cực - Tăng thời gian làm rỗng dày làm ảnh hưởng đến hấp thu sinh khả dụng thuốc QUÁ TRÌNH HẤP THU - Tăng cung lượng tim máu lưu thơng đến ruột làm tăng hấp thu thuốc → Tuy nhiên tổng hợp liệu nghiên cứu cho thấy thay đổi hấp thu sinh khả dụng thuốc đường uống phụ nữ có thai không đáng kể với liều lặp lại QUÁ TRÌNH PHÂN PHỐI - - Sự gia tăng cung lượng tim bắt đầu giai đoạn sớm thai kỳ tăng thể tích dịch ngoại bào lên đến ~42% tuần thứ 38 làm tăng thể tích phân bố Vd thuốc có cấu trúc thân nước giảm nồng độ huyết tương Sự tăng mô mỡ ~4kg làm tăng Vd thuốc có cấu trúc thân mỡ Sự gắn kết protein huyết tương (alpha 1-acid glycoprotein albumin) giảm thai kỳ → tăng nồng độ thuốc tự máu, tăng trình khuếch tán đến mô, tăng đào thải thuốc - Nồng độ albumin giảm 1% tuần 8, 10% tuần 20, 13% tuần 32 Phenytoin, Tacrolimus có khoảng trị liệu hẹp, thay đổi tỷ lệ gắn kết protein đào thải gây thay đổi khoảng trị liệu độc tính Q TRÌNH PHÂN PHỐI - Máu tưới đến tử cung tăng ~10 lần → phân tử thuốc nhỏ thân mỡ qua tử cung vào dịch ối dễ dàng làm tăng thể tích phân bố thuốc tích luỹ thuốc thể Q TRÌNH CHUYỂN HỐ - Ảnh hưởng thay đổi hoạt động CYP enzyme P450 - Ảnh hưởng thay đổi hoạt động phase II enzyme - Ảnh hưởng kiểu gen mẹ QUÁ TRÌNH THẢI TRỪ - GFR tăng ~50% phụ nữ có thai, thuốc thải trừ qua cầu thận → tỷ lệ thải trừ tăng với độ lọc cầu thận - Nếu thuốc có nhiều chế đào thải, tỷ lệ tăng khác phụ thuộc tỷ lệ đào thải qua chế khác - Ví dụ: - Tỷ lệ đào tăng gấp đôi Lithium, 20-30% digoxin (80% đào thải qua thận), 12% atenolol Maisa Feghali Pharmacokinetics of drugs in pregnancy Semin Perinatol 2015 Nov; 39(7):512-519 QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC Các protein vận chuyển thuốc có nhiều quan thể, có vai trị quan trọng q trình hấp thu, chuyển hóa, phân phối, đào thải - Khoang ruột - Tế bào gan - Ống mật - Tế bào thận - Trên thai Các protein vận chuyển thường gặp: P-glycoprotein (Phospho-Glycoprotein): cortisol, aldosterone, bilirubin, kháng sinh, kháng virus, steroids BCRP (Breast Cancer Resistant Protein ): kháng sinh, kháng virus, chẹn canxi, estrogen va porphyrins PHỤ NỮ CHO CON BÚ - - Phần lớn thuốc qua sữa mẹ ngược lại khuếch tán thụ động Một số tiết chủ động vào sữa mẹ (cimetidin có tỷ lệ M/P 5.5 lượng thuốc thấp, thông thường không gây hại trẻ sơ sinh) Dapsone có tỷ lệ gắn kết protein cao, thời gian bán thải dài (20 tiếng) → lượng thuốc truyền sang trẻ sơ sinh tăng → khả gây thiếu máu ly huyết trẻ sơ sinh Codein sử dụng người mẹ có kiểu gen chuyển hóa thuốc cực nhanh CYP2D6 UGT2B7 (dạng glucuronidation chuyển hóa morphin thành morphin glucuronide có hoạt tính tương đương morphin) PHỤ NỮ CHO CON BÚ Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc sữa mẹ: khả gắn kết với protein, hàm lượng lipid sữa mẹ, yếu tố sinh hoá thuốc Tỷ lệ thuốc sữa thường thấp huyết tương thường có tỷ lệ cố định M/P (Milk to Plasma ratio) Lượng thuốc/ngày hấp thụ trẻ sơ sinh = Cmẹx M/P x Thể tích sữa Cmẹ nồng độ huyết tương trung bình thuốc Thể tích sữa: lượng sữa trẻ sơ sinh uống ngày (~150ml/kg)