Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ HBVRNA và mối liên quan với HBeAg, HBVDNA ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị bằng Tenofovir Disoproxil Fumarate.
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN ĐÌNH ỨNG NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ HBV-RNA VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI HBEAG, HBV-DNA Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHỊNG HỌC VIỆN QN Y NGUYỄN ĐÌNH ỨNG NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ HBV-RNA VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI HBEAG, HBV-DNA Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE Ngành: Bệnh truyền nhiễm bệnh nhiệt đới Mã số: 9720109 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Trọng Chính TS.BS Hồ Hữu Thọ HÀ NỘI - 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu đề tài luận án phần số liệu đề tài nghiên cứu cấp sở, mã số 01C-0808-2017-3, có tên: “Nghiên cứu xây dựng quy trình định lượng đánh giá biến động tải lượng HBV RNA huyết tương đáp ứng điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính Hà Nội” Kết đề tài thành nghiên cứu tập thể mà thành viên Tơi Chủ nhiệm đề tài tồn thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu vào luận án Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả Nguyễn Đình Ứng ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .i DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG .vi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ix DANH MỤC CÁC HÌNH xi ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh viêm gan virus B mạn tính .3 1.1.1 Tình hình nhiễm HBV giới Việt Nam 1.1.2 Diễn biến tự nhiên nhiễm HBV mạn tính 1.1.3 Giá trị nồng độ HBV-DNA huyết tương bệnh viêm gan virus B mạn tính 1.1.4 Giá trị HBeAg huyết tương theo dõi điều trị tiên lượng bệnh viêm gan virus B mạn tính 1.1.5 Cập nhật định điều trị ngừng thuốc kháng virus 10 1.1.6 Thuốc điều trị viêm gan virus B mạn tính đường uống 12 1.2 Đặc điểm sinh học HBV 15 1.2.1 Cấu trúc hạt virus 15 1.2.2 Cấu trúc gen HBV 15 1.2.3 Các protein HBV 16 1.2.4 Chu trình nhân lên virus 18 1.2.5 Vai trò HBV-RNA vòng đời HBV 20 1.3 Các kỹ thuật định lượng nồng độ HBV-RNA máu ngoại vi bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính 21 1.3.1 Kỹ thuật 3’ RACE-PCR/ Realtime PCR 22 1.3.2 Kỹ thuật RT-qPCR 23 1.3.3 Kỹ thuật Droplet digital PCR 26 iii 1.3.4 Một số kỹ thuật khác .27 1.4 Tình hình nghiên cứu giới Việt Nam dấu ấn HBV-RNA huyết tương điều trị tiên lượng bệnh viêm gan virus B mạn tính 28 1.4.1 Các nghiên cứu giới 28 1.4.2 Các nghiên cứu nước 35 Chương ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .36 2.1 Đối tượng nghiên cứu .36 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .36 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.1.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 36 2.2 Phương pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .38 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu, thời điểm thu thập phác đồ điều trị 38 2.2.3 Các tiêu nghiên cứu tiêu chuẩn đánh giá 39 2.2.4 Các nguyên lý quy trình kỹ thuật sử dụng đề tài 41 2.2.5 Phương pháp phân tích số liệu .51 2.2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 52 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 Đặc điểm bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính tham gia nghiên cứu 53 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới tính 53 3.1.2 Đặc điểm tiêu cận lâm sàng 55 3.2 Kết xác định biến đổi nồng độ HBV RNA huyết tương bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị Tenofovir Disoproxil Fumarate 57 3.3 Kết đánh giá mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương với thay đổi HBV-DNA HBeAg bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị Tenofovir Disoproxil Fumarate .64 3.3.1 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương với thay đổi HBV-DNA bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị Tenofovir iv Disoproxil Fumarate 64 3.3.2 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương với thay đổi HBeAg bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị Tenofovir Disoproxil Fumarate 76 Chương BÀN LUẬN 87 4.1 Đặc điểm đối tượng tham gia nghiên cứu 87 4.1.1 Đặc điểm chung đối tượng tham gia nghiên cứu .87 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng đối tượng tham gia nghiên cứu .88 4.2 Sự biến đổi nồng độ HBV-RNA huyết tương bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị Tenofovir Disoproxil Fumarate .91 4.3 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương với thay đổi HBV-DNA HBeAg bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị Tenofovir Disoproxil Fumarate 100 4.3.1 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương với thay đổi HBV- DNA bệnh nhân VGBMT điều trị TDF 100 4.3.2 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương với thay đổi HBeAg bệnh nhân VGBMT điều trị TDF 115 4.4 Một số hạn chế, tồn đề tài nghiên cứu 125 KẾT LUẬN 126 KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO 130 PHỤ LỤC 143 v DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TT Phần viết tắt APASL BN 10 11 cccDNA CS ddPCR DNA EASL ER ETV HBcrAg HBeAg 12 HBsAg 13 14 15 HBV HBV-flRNA HCC 16 IFN 17 NAs 18 19 20 21 22 PCR pgRNA qPCR RACE rcDNA 23 REVEAL-HBV 24 25 26 27 28 29 RNA RT RTase TDF ULN VGBMT Phần viết đầy đủ The Asia Pacific Association for the Study of the Liver Bệnh nhân Covalently circular close DNA Cộng Droplet digital PCR (PCR kỹ thuật số giọt) Deoxyribonucleic acid The European Association for the Study of the Liver Endoplastic reticulum (Mạng lưới nội chất) Entercavir Hepatitis B core related antigen Hepatitis B e antigen (Kháng nguyên e HBV) Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt HBV) Hepatitis B virus (virus viêm gan B) Hepatitis B virus full length Ribonucleic Acid Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) Interferon Nucleos(t)ide analogues (thuốc đồng đẳng nucleos(t)ide) Polymerase Chain Reaction pregenomic RNA (RNA tiền gen) Quantitative PCR (PCR định lượng) Rapid amplification of complementary DNA-ends Relaxed circular DNA The Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HBV Ribonucleic acid Reverse Trancription (Quá trình phiên mã ngược) Reverse transcriptase (Enzyme phiên mã ngược) Tenofovir disoproxil fumurat Upper limit of normal (Giới hạn cao bình thường) Viêm gan virus B mạn tính vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Trình tự mồi mẫu dò sử dụng nghiên cứu 46 2.2 Chu trình luân nhiệt phản ứng realtime RT-PCR 47 2.3 Thành phần phản ứng realtime RT-PCR .47 3.1 Phân bố nhóm tuổi đối tượng tham gia nghiên cứu 53 3.2 Đặc điểm tuổi đối tượng tham gia nghiên cứu, 53 3.3 Đặc điểm giới tính người tham gia nghiên cứu, phân nhóm theo tình trạng HBeAg trước điều trị 54 3.4 Đặc điểm HBeAg anti-HBe thời điểm trước điều trị 55 3.5 Đặc điểm tình trạng thải chuyển đảo HBeAg 55 3.6 Đặc điểm hoạt độ enzyme AST ALT T0 55 3.7 Đặc điểm GGT Bilirubin toàn phần T0 56 3.8 Đặc điểm nồng độ HBV-DNA HBV-RNA huyết tương T0 56 3.9 Nồng độ HBV RNA thời điểm nghiên cứu 57 3.10 Mức độ giảm nồng độ HBV-RNA huyết tương 57 3.11 Nồng độ HBV-DNA huyết tương thời điểm nghiên cứu 60 3.12 So sánh mức giảm nồng độ HBV-RNA HBV-DNA huyết tương 61 3.13 Mối tương quan nồng độ HBV-RNA HBV-DNA huyết tương theo thời gian điều trị 64 3.14 Đặc điểm tình trạng đáp ứng virus theo thời gian điều trị 66 3.15 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương tình trạng đáp ứng virus tháng thứ sau điều trị 67 3.16 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương trước điều trị với tình trạng đáp ứng sau tháng theo đặc điểm HBeAg T0 67 3.17 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương tình trạng đáp ứng virus sau tháng thứ 12 68 vii Bảng Tên bảng Trang 3.18 Mối liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương (T0) với tình trạng đáp ứng virus sau 12 tháng điều trịheo đặc điểm HBeAg T0 .68 3.19 Giá trị dự báo tình trạng đáp ứng virus sau tháng điều trị nồng độ HBV-RNA huyết tương trước điều trị 69 3.20 Giá trị dự báo nồng độ HBV-RNA huyết tương trước điều trị tình trạng đáp ứng virus sau tháng, theo đặc điểm HBeAg (T0) 70 3.21 Mức độ liên quan nồng độ HBV-RNA trước điều trị tình trạng đáp ứng virus sau tháng nhóm HBeAg (T0) dương tính .70 3.22 Giá trị dự báo tình trạng đáp ứng virus sau 12 tháng điều trị nồng độ HBV-RNA huyết tương T0 71 3.23 Giá trị dự báo tình trạng đáp ứng virus sau 12 tháng điều trị nồng độ HBV-RNA huyết tương trước điều trị theo đặc điểm HBeAg T0 .72 3.24 Mức độ liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương trước điều trị đáp ứng virus sau 12 tháng nhóm có HBeAg T0 dương tính 72 3.25 Phân tích hồi quy logistic đánh giá ảnh hưởng yếu tố tình trạng đáp ứng điều trị sau tháng nhóm HBeAg (T0) dương tính .73 3.26 Phân tích hồi quy logistic đánh giá ảnh hưởng yếu tố tình trạng đáp ứng điều trị sau tháng nhóm HBeAg (T0) âm tính .74 3.27 Phân tích hồi quy logistic đánh giá ảnh hưởng yếu tố tình trạng đáp ứng điều trị sau 12 tháng nhóm HBeAg T0 dương tính .74 3.28 Phân tích hồi quy logistic đánh giá ảnh hưởng tình trạng đáp ứng điều trị sau 12 tháng nhóm HBeAg (T0) âm tính .75 3.29 Liên quan nồng độ HBV-DNA HBV-RNA huyết tương (T0) tình trạng thải HBeAg .76 3.30 Liên quan nồng độ HBV-DNA HBV-RNA huyết tương (T0) tình trạng chuyển đảo HBeAg huyết 77 viii Bảng Tên bảng Trang 3.31 Giá trị dự báo nồng độ HBV-RNA huyết tương (T0) với tình trạng thải HBeAg 77 3.32 Giá trị dự báo nồng độ HBV-RNA huyết tương (T0) với tình trạng chuyển đảo HBeAg .79 3.33 Mức độ liên quan nồng độ HBV-RNA huyết tương (T0) tình trạng thải HBeAg sau tháng điều trị .80 3.34 Mức độ liên quan nồng độ HBV-RNA huyết (T0) tình trạng thải HBeAg sau 12 tháng điều trị 80 3.35 Mức độ liên quan nồng độ HBV RNA ban đầu tình trạng chuyển đảo HBeAg sau tháng điều trị 81 3.36 Mức độ liên quan nồng độ HBV RNA huyết tương (T0) tình trạng chuyển đảo HBeAg sau 12 tháng điều trị 81 3.37 Phân tích logistic đa biến đánh giá ảnh hưởng yếu tố quan sát tình trạng thải HBeAg sau tháng điều trị 82 3.38 Phân tích hồi quy logistic đánh giá ảnh hưởng yếu tố tình trạng thải HBeAg sau 12 tháng điều trị 83 3.39 Phân tích hồi quy logistic đánh giá ảnh hưởng yếu tố tình trạng chuyển đảo HBeAg sau 12 tháng điều trị 83 3.40 Phân tích hồi quy logistic đánh giá ảnh hưởng yếu tố tình trạng chuyển đảo HBeAg sau 12 tháng điều trị 84