Đang tải... (xem toàn văn)
tổng hợp hữu cơ, các phản ứng tổng hợp nhóm chức, phương pháp tổng hợp nhóm chức, mạch cacbon, phân tích ngược, nguyên tắc tổng hợp.............................................................................................
MỤC TIÊU HỌC TẬP pháp xây dựng khung phân tử hữu cơ, - Trình bày khái niệm tổng hợp hữu cơ, phân tích tổng hợp lùi - Trình bày giải thích phương chuyển hóa nhóm chức bản, tính chọn lọc phản ứng hữu cơ, phương pháp bảo vệ nhóm chức - Trình bày khái niệm tháo rời phân tử, chuyển hóa nhóm chức 19 - Ứng dụng nguyên tắc tổng hợp phương pháp thiết kế để xây dựng quy trình tổng hợp chất hữu CHUONG TONG HOP HU'U CO’ VA UNG DUNG TONG HOP HỮU CƠ VÀ ỨNG DỤNG I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TỎNG HỢP HỮU CƠ Các khái niệm > Tổng hợp hữu phản ứng hóa học - Khái niệm: xây dựng phân tử hữu từ phân tử hữu đơn giản - Đặc điểm: phụ thuộc vào kiến thức kinh nghiệm nhà nghiên cứu HỮU CƠ II THIET KE TONG HOP liệu ban đầu thuốc thử dễ kiếm đường hiệu - Mục tiêu: tạo phân tử hữu mong muốn (phân tử mục tiêu) từ nguyên NỘI DUNG I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN ° Khái niệm CUA TONG HOP HUU CƠ ¢ Các khái niệm ° Phân loại - Các tiêu chí đánh giá thiết kế tổng hợp * Phan loại tổng hợp hữu - Nguyên tắc tổng hợp hữu - Phân tích tổng hợp lùi > Tổng hợp tồn phần I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ hợp chất hóa học - Khái niệm: q trình tổng hợp hồn chỉnh phân tử hữu phức tạp từ phân tử đơn giản hóa học sử dụng - Đặc điểm: nguyên liệu hợp chất tự nhiên trình tổng hợp > Tổng hợp bán phần - Khái niệm: phân lập từ nguồn tự nhiên làm nguyên liệu ban đầu để tạo hợp chất với đặc tính hóa học riêng biệt - Đặc điểm: nguyên liệu thường hợp chất tự nhiên I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ > Phân tử mục tiêu (target molecule - TM) liệu (starting material - SM) Hợp chất hay phân tử cuối cần tổng hợp > Nguyên Chat phan ứng (nguyên liệu) ban đầu cho phản ứng chuỗi phản ứng tổng hợp hữu Sơ đồ tổng hợp Tổng hợp định hướng I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ Tổng hợp hữu Tổng hợp định hướng phương pháp (Phương pháp luận tông hợp) Thuốc thử phân/Bán tơng hợp) mục tiêu (Tơng hợp tồn Sản phâm thiên nhiên Xúc tác Chiến thuật Chiến lược Phân tử thiết kê Phân tử | | Câu trúc vật liệu | | đặc biệt Các ứng viên thuốc I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ Các thư viện xúc tác Các thư viện thuoc (Hóa học tô hợp) hướng đa đạng Tông hợp định Phân loại tổng hợp hữu > - Khái niệm: trình tổng hợp biểu qua bước phản ứng (chuyển hoá) thực thu phân tử mục tiêu (TM) sa "“g—n* g4 - Sản phẩm tạo thành bước hợp chất trung gian - Tổng hợp tuyến tính - Tổng hợp đồng qui R-R' es pase _—— R—C-X i ca I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ Any RX neh R-C=N I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ ante AI 3.1.1 Các phản ứng tổng hợp liên kết đơn C-C Đi từ dẫn chất halogen Ar-R R'—C=C-R Nguyên tắc tổng hợp hữu 3.1 Xây dựng khung carbon khung phân tử mục tiêu 3.1.1 Các phản ứng tổng hợp liên kết đơn C-C hệ giàu điện tử) +) Phương pháp: sử dụng hợp chất hữu chứa carbon-ái điện tử phản ứng với hợp chất có carbon-ái nhân (carbanion tạo liên kết carbon-carbon +) Các phản ứng: tạo liên kết đơn carbon-carbon (C-C) sử dụng phổ hợp vào nhóm carbonyl, số phản ứng ngưng tụ biến tổng hợp hữu gồm: phản ứng alkyl hóa, acyl hóa, phản ứng cộng ẦC Rew _— vinylic, aryl, allyl cycloalkyl bac 2, Alkyl (trừ bậc 3), R-R SL I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ R,CuLi x Hoe 3.1.1 Các phản ứng tổng hợp liên kết đơn C-C Tổng hợp Corey-House Bước †: Bước 2: R: methyl, alkyl bậc 1, phenyl, vinyl R;COR ;COR¿; R,R2=RCOH R;RCHOH RCH;OH I NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’ RCO;H co; RIGN PRM Mg x | L J Ọ 3.1.1 Các phản ứng tổng hợp liên kết đơn C-C Đi từ hợp chút kim › R,COR Me MeO ner R-CO-R, I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ 3.1.2 Các phản ứng tổng hợp liên kết đôi C=C (E)-alken lần (Z)-alken lần - (2) khử hóa alkyn: tác nhân khử hóa khác nhau, thu loại đồng phân hình học xác định alken C=C C=C (E)-alken lần I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ 3.1.2 Các phản ứng tổng hợp liên kết đôi C=C +) Phương pháp: sử dụng phản ứng: (1) tách loại -1,2; (2) khử hóa alkyn; (3) phản ứng ngưng tụ (aldol, Claisen-Schmidt, Perkin, Knoevenagel, Wittig) | acid ————* Ho@Äplae ⁄ C=C %& ⁄ ON, Be | Ole, OMe, NR) - (1) tách loại -1,2 (tách loại B) gồm loại phản ứng là: loại nước từ alcol; loại hydrohalogenid từ dẫn chất halogen tách acid sulfonic từ sulfonat (tosyl mesyl etser) tách loại Hofmann | XH ứng alkyl hóa „ các ; alkynylid ——] TH HỘ b) HO, H b) HạO, H* a) R'COR" a) RCHO b) HạO, H* ~ R-C=C-COOR' R-C=C-COOH — R-C=C-CHO _ R-C=C-CR'R OH le BeBe HỆ OH R-C=C-CH;OH I NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’ ; M= Li, MgX [R-c=c-M] 3.1.3 Các phản ứng tổng hợp liên kết ba C=C - Phản vào alkyn phản ứng cộng hợp loại hợp kim chat carbonyl a) MeaNCHO (DMF) R b) H20, H a) CO, b) HạO, H* b) aq NH,Cl a) CICOOR I NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’ 3.1.3 Các phản ứng tổng hop lién két ba C=C +) Phương pháp: từ nguyên liệu ban đầu không chứa liên kết ba base —C=C— phản ứng tách loại phản ứng alkyl hóa alkyn phản ứng cộng hợp -CH;-CX; alkynylid vào hợp chất carbonyl - Phản ứng tách loại -CHX-CHX- -CH=CHX (X= Cl, Br) 3.2.1 Thêm vào nhóm Br R-CH;-CH;Br (AR) R~CH-CH; (AE) I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ chức - Đưa nhóm chức vào alken RCH;CH;OH R-CH;-CHạ Nu- CH3CHCH2CH3 Nu + Br I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ CHạCHCH;CHạ Br 3.2 Thêm vào, loại bỏ chuyển hố nhóm chức 3.2.1 Thêm vào nhóm chức Bro —————>~ - Đưa nhóm chức vào alkan CH3CH2CH2CH3 hv ( Nu’= “OH, “OR, CH3COO’, “CN ) 3.2.1 Thêm vào nhóm y OA QO HS (X= Cl, Br) x | Se Xà H;SO¿ «Ọ COR NH, O#-O NO; I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ chức SO3H CO chức ef ws HBr R~CBr-CHBr le KỀ R-C==CH H20; 2+ 4+ Hg?*,H Bro N H % “Sẽ TÔ R-CBr;-CHBr; R-CH=CH; R-CH=CHy — > Hạ R-CH,-CHs I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ R - Đưa nhóm chức vào hydrocarbon thơm 3.2.1 Thêm vào nhóm - Đưa nhóm chức vào alkyn Br R-CH= R-CH=CHBr R-CBr;-CHạ “—— — R~CBr:CH; HBr R-CHạ-CHBr¿S=—————— 2 peroxyd 3.2.2 Loại bỏ nhóm chức I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ H ~HS04 Bg, ———®—> CH;CH;CHạCH;ạ Pt HạN-NHa CHạCH;CH;CHạ “OH, A SO3H Br ise” 5, Ach Br - Tùy thuộc cấu tạo phân tử mục tiêu, sơ đồ có bước loại bỏ nhóm chức a, với vận dụng linh hoạt phản ứng biết CHạCH;CH=CH¿ + Bro CHạCH;COCH; SO3H chức (X= CI,Br) I NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’ FeBr3 ————> 3.2.1 Thêm vào nhóm - Đưa nhóm chức vào hydrocarbon thơm Ar—H Ar—X I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ 3.3 Thực kiểm sốt lập thể có chọn lọc tất giai đoạn trung tâm đồng phân lập thể tạo bị ảnh hưởng 3.3.1 Chọn lọc hóa học (Chemoselectivity) i „ # HO R -OR' “CH, = -OR OH H;O* : _MnQ2 “CHC : a9 aq - H Na,dr,O, ROH, H,SONs or with “OH then H,0* Heat Heat with with aq aq H,0", H LiAIH, tad OH lose HO CID ED Oxidation “OH ¬ dé z # - Chọn lọc hóa học khả phản ứng ưu tiên nhóm chức so với nhóm Bi _ Hạ, Pd/C Pd/C _ chức khác dy z 3.2.3 Chun hố nhóm chức OR’ _— RX GabrielÌor NaN, than LiAIH, _NH, NaEH, jo Bor H NH,, H’, lose HO “S5 LiAIH, T af NH, heat, lose H,O_ aH 8q: ;O° ca “m, 3.3.3 Chọn lọc (Stereospecificity) lập (Stereoselectivity) va đặc thù lập az thể I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ thể - Chọn lọc lập thể tạo thành ưu đồng phân lập thể số sản phẩm đồng phân lập thể tạo thành - Đặc thù lập thể phản ứng có sản phẩm hóa lập thể chế phản ứng phản ứng Br - | (Qui tắc Markovnikov) R-CH;-CH;Br | (Hiệu ứng Kharash) R-CH-CH; ưu tiên xảy vị trí so với vị trí I NGUN TÁC CƠ BẢN CỦA TĨNG HỢP HỮU CƠ ứng olefin hóa carbonyl ( ví dụ phản ứng Wittig ), phản ứng aldol - Tính chọn lọc lập thể gặp số phản ứng A;, Au, S1, S;, phản lọc vị trí khả 3.3.2 Chọn lọc vị trí (Regioselectivity) - Chọn HBr khác nhóm chức R-CH=CH, HBr peroxyd 3.3.3 Chon lọc (Stereospecificity) lập (Stereoselectiviy) đặc thù lập thể I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ thể R e R R ( \ R H OH eth trans (%) HạC cis (%) ete HạC I NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’ CY NN ⁄ - Đặc thù lập thể số phản ứng Corey House, Diel-Alder CHz O— Điều kiện 24 10 76 23 LiAIH,, THF 77 90 95 NaBH,, MeOH LiAIH(Ot-Bu), THF LiBH(sec-Bu)>, THF 3.4 Các phương SN an O | O `w *on | yeh Carbamat ) I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ —®* Amid (R = CgHsCHp-, -C(CHs3)3 ) R-O-SiR'3 (R = CHs) =- Trialkylsilyl ether O pháp bảo vệ nhóm chức > - Bảo vệ nhóm amin - Bao vé nhom alcol R-OH Benzyl ether R-O-CH;-CạH; 25 R' = CH3-, CoHs-, tBu Ester (R= -CHạ, -Ph, -f-Bu) I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ 3.4 Các phương pháp bảo vệ nhóm chức - Phương pháp: chuyển hóa tạm thời nhóm chức muốn giữ nguyên thành nhóm chức khơng tham gia phản ứng chuyển hóa, gọi nhóm bảo vệ, nhóm loại bỏ sau phản ứng để tái tạo nhóm chức bảo vệ - Lựa chọn nhóm bảo vệ: + Thuốc thử tạo nhóm bảo vệ cần phải phản ứng chọn lọc với nhóm bảo vệ với hiệu suất tốt + Nhóm bảo vệ cần phải loại bỏ cách chọn lọc với hiệu suất tốt thuốc thử dễ kiếm để tái tạo nhóm chức ban đầu Khai niém ll THIET KE TONG HOP HUU CƠ Thiết kế tổng hợp (hay lập kế hoạch tổng hợp) phác thảo đường tổng hợp (các sơ đồ tổng hợp) sử dụng để thu sản phẩm mong muốn phân tử mục tiêu R“ A -> ' >R R~CV ~OR' Ona O7 Ester }R UR I NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ OH OH 3.4 Các phương pháp bảo vệ nhóm chức - Bao vé nhom diol, carbonyl - Bao vé nhom acid carboxylic RcoOH " (R= -CHạ,-CạH;, -Ph, -t-Bu) Phân loại II THIẾT KÉ TÔNG HỢP HỮU CƠ 2.2 Thiết kế tổng hợp từ cấu trúc phân tử mục tiêu (Retrosynthetic) - Khái niệm: Lập kế hoạch tổng hợp từ cấu trúc phân tử mục tiêu cách tiếp cận vấn đề tổng hợp cách hệ thống logic, liên quan đến tháo rời phân tử mục tiêu theo trình tự, tạo tiền chất đơn giản cuối dẫn tới nguyên liệu ban đầu đơn giản thương mại hóa, từ đề xuất đường tổng hợp sản phẩm mong muốn lập kế hoạch tổng hợp dựa lựa chọn II THIẾT KÉ TÔNG HỢP HỮU CƠ - Đặc điểm: Phương pháp được ứng dụng thiết kế tổng hợp nhiều loại chất hữu cơ, đặc biệt hợp chất có cấu trúc phức tạp hợp chất thiên nhiên chất thuốc Phân loại pháp 2.1 Thiết kế tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu - Khái niệm: Phương nguyên liệu ban đầu thích hợp (suy từ nhận biết mảnh cấu trúc phân tử mục tiêu ) tìm kiếm tập hợp phản ứng mà qua chuyển hóa nguyên liệu ban đầu tới sản phẩm mong muốn Phân tích tổng hợp lùi 4.1 Khái niệm bản: / > B ll THIET KE TONG HỢP HỮU CƠ > B - A, B, C chất trung gian Nguyên liệu ban đầu / a „ Giá thành không đắt dễ kiếm bước phản ứng Hiệu suấtcaoởtừng Thời gian thực _— „ Thân thiện với môi trường qui trình cao Hiệu suất tồn Các phản ứng dễ thực hiện, phương pháp tinh chê đơn giản, dê làm ngan » Nguyén liéu Phân tích tổng hợp lùi trình thiết kế tổng hợp chất mục tiêu xuất phát từ cấu trúc cách tháo rời bước cấu trúc chất để lựa chọn nguyên liệu có cấu trúc đơn giản, sẵn có Từ đề xuất đường tổng hợp sản phẩm mong muốn / "ải > II THIET KE TONG HOP HUU CƠ - Mũi tên tổng hợp lùi: —: kí hiệu biến đổi Chat mục tiêu——> A *)Sơ đồ tơng qt phân tích tơng hợp lùi: / ` \ » Các tiêu chí đánh giá thiết kế tổng hợp Yếu tố đánh giá Qui trinh tổng hợp ¬ \ SE A + II THIẾT KÉ TỐNG HỢP HỮU CƠ b é SS A O + tích dương B ——Ừyt-5 ——>C + O O âm II THIẾT KÉ TỎNG HỢP HỮU CƠ nguồn tạo synthon + C;HzOH _ hợp chất dùng thực tế Tương đương tông hợp (SE): tạo từ tháo rời mang Synthons: mảnh phân tử điện nguyên tử phân tử để tạo thành mảnh ION nhỏ la SE > Sw tháo rời (Disconnection): hoạt động liên quan đến việc phá vỡ liên kết Synthon + CoHgO == Ca Ox qua x gi pix 2% - Kí hiệu: đường lượn sóng (‡) điểm tháo rời - Biến đổi tháo rời: liên kết bị bẻ gãy đặt mũi tên Ví dụ: f° £0, (3 cojoc,Hs (3 Synthon Phản ứng u => + oO c ——— we SS Phân tích tổng hợp lùi O > Biến đồi (transformation): ngược lại phản ứng tổng hợp - Kí hiệu biến đổi: (—), có nghĩa “có thể làm từ” Oo oO hóa nhóm chức (FGI) - Có hai loại biến đổi chủ yếu phân tích tổng hợp lùi là: tháo rời chuyển > II THIẾT KÉ TỎNG HỢP HỮU CƠ 4.1.3 Sự chuyễn hóa nhóm chức (FGI) FGI sử dụng số trường hợp sau: ll THIET KE TONG HOP HU'U CƠ (pots +) Khó lựa chọn nguyên liệu thực tháo rời phân tử mục tiêu Ví dụ: FGI ————> R-CEN NH» FGI ——> NO; Sw chuyén déi cua cac nhém chite (FGI): trình chuyển đổi nhóm chức thành nhóm chức khác phản ứng thế, cộng hợp, tách loại, khử hóa oxi hóa - Kí hiệu: FGI Ví dụ: R-COOH FGI tạo chất trung gian dễ tiếp cận để thực tháo rời dẫn tới nguyên liệu ban đầu dễ dàng có H N, _R? FGI R reduction cl SƯ H NT O R\ UN eB H a : “~~ 4dN ^«x⁄ R g Sướt ——>x C-N amine > H ony 2E ——X—> R2 R ` XS Ỏ Ry LiAIH, F NHạ Be CỊ tr : O nia R II THIET KE TONG HOP HU'U CƠ R2 R + X_ UR Bis, gf —» > ® ( R2 R ~j Nz R? xe R ll THIET KE TONG HOP HUU CO’ R2 N SH ( ' Rw _NH; ÏR or BH3, THF C-N amide +) Trường hợp nhóm chức khơng dé tháo rời Ví dụ: R` ; RỘ X +) Trường hợp nhóm chức khơng dé tháo rời Ví dụ: R`1 _NH; — secondary amine is more nucleophilic than primary amine 4.2.1 Các loại synthon *) Synthon nhận mang điện tích dương OH J + Kí hiệu: a + a: carbocation O aI C———>~— J =$= A _FGI — O >* R-$-X OH C-X SSS (acceptor): az + Oo ce = :\ cant RẺ + + II THIET KE TONG HOP HU'U CƠ x° O OH anion dị *) Synthon cho (donor): mang o7 điện tích âm + Kí hiệu: d + d: carbanion nguyên tử yer / ⁄ \ Fo 4-oxopentanal d= x Cạnh tranh phản ứng * CoHy7~ Spr; +t O= oO FJ ll THIET KE TONG HỢP HỮU CƠ phosphoran CeH17~ SPPh3 O H ce O75 x J b Oo 4.2 Các loại synthon chất tương đương tổng hợp a „+ O „^ +) Trường hợp bảo vệ nhóm chức = Ví dụ: Cathy FGI TT O wom) ie wenpe ES Mg + oh TƯƠNG, 4.2.2 Các CN(cyanid) NaCN R (anion alkyl,aryl) ¡ RMgX, RLi, RzCuLi Chất tương đương tổng hợp (SE) R-C=C-MgX, R-C=C-Li, R-C=C-Na (R-C=C-H) Synthon CHO loại synthon R-C=C(acetylid) C si SR =e OH Oo ROO + Hư “CN(KCN) NaBr R no, zn (N, @ R PhạP-CC | x: ( H-C&X) eileen “NO, > R= Li NÓ; R~4^MạBr , Rˆ