Đang tải... (xem toàn văn)
Đây là bộ 50 trang bài tập tổng hữu cơ, ở dạng các bài tập tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên và thuốc. Mỗi bài tập đều đi kèm đều có mục Ý nghĩa – nội dung của phần này nêu lên những ý nghĩa trong thực tế tổng hợp nói riêng cũng như các ứng dụng trong khoa học đời sống nói chung. Mục Nhận xét bao gồm các chú ý trong chuỗi tổng hợp toàn phần như là nêu tên một phản ứng được sử dụng, điều khiển lập thể…đây cũng là gợi ý để các bạn tra cứu, tìm ra đáp án khi làm bài tập. Phần Từ khóa cũng rất đáng lưu tâm khi làm bài tập vì đây cũng là một vài gợi ý khi làm bài tập. Ngoài ra trong mỗi bài tập và lời giải đều có thông tin về xuất bản gốc mà từ đó các bài tập tổng hợp này được dựng lên. Đây cũng là một thông tin vô cùng hữu ích để các bạn làm quen với các tổng hợp hữu cơ trên thực tế từ các điều kiện thí nghiệm, phương pháp sử dụng, nhận xét và xác nhận kết quả, thảo luận của các tác giả. Một vấn đề khi làm các bài tập tổng hợp toàn phần là ngay cả khi có gợi ý về phản ứng được sử dụng thì tra cứu ở đâu cũng là vấn đề. Các bạn có thể tra cứu trên ứng dụng ReactionFlash® (cho phép truy cập hơn 1.000 Phản ứng được đặt tên, cơ chế và ví dụ của chúng được xuất bản trong tài liệu đánh giá ngang hàng. Được phát triển với sự hợp tác của nhóm nghiên cứu nổi tiếng của Giáo sư Tiến sĩ Carreira của ETH Zurich), bản có thể tải xuống trên App Store, Google Play. Ngoài ra cuốn sách Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis by Laszlo Kurti, Barbara Czako Academic Press (2005), cũng là một cuốn sách tra cứu về phản ứng, cơ chế và ứng dụng tổng hợp rất hấp dẫn. Về cấu trúc của cuốn sách, phần câu hỏi sẽ luôn là: “Viết sản phẩm cho những chuyển hóa dưới đây” nên là mình đã lược bỏ để tránh lặp đi lặp lại không cần thiết. Theo sau mỗi bài tập sẽ là đáp án luôn để các bạn tiện tra cứu.
ẤN BẢN MỚI BÀI TẬP TỔNG HỢP HỮU CƠ BÀI TẬP TỔNG HỢP TOÀN PHẦN LỜI GIẢI CHI TIẾT CHEMISS LỜI NÓI ĐẦU Đây 50 trang tập tổng hữu cơ, dạng tập tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên thuốc Mỗi tập kèm có mục Ý nghĩa – nội dung phần nêu lên ý nghĩa thực tế tổng hợp nói riêng ứng dụng khoa học đời sống nói chung Mục Nhận xét bao gồm ý chuỗi tổng hợp toàn phần nêu tên phản ứng sử dụng, điều khiển lập thể…đây gợi ý để bạn tra cứu, tìm đáp án làm tập Phần Từ khóa đáng lưu tâm làm tập vài gợi ý làm tập Ngoài tập lời giải có thơng tin xuất gốc mà từ tập tổng hợp dựng lên Đây thơng tin vơ hữu ích để bạn làm quen với tổng hợp hữu thực tế từ điều kiện thí nghiệm, phương pháp sử dụng, nhận xét xác nhận kết quả, thảo luận tác giả Một vấn đề làm tập tổng hợp toàn phần có gợi ý phản ứng sử dụng tra cứu đâu vấn đề Các bạn tra cứu ứng dụng ReactionFlash® (cho phép truy cập 1.000 Phản ứng đặt tên, chế ví dụ chúng xuất tài liệu đánh giá ngang hàng Được phát triển với hợp tác nhóm nghiên cứu tiếng Giáo sư Tiến sĩ Carreira ETH Zurich), tải xuống App Store, Google Play Ngồi sách Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis by Laszlo Kurti, Barbara Czako Academic Press (2005), sách tra cứu phản ứng, chế ứng dụng tổng hợp hấp dẫn Về cấu trúc sách, phần câu hỏi là: “Viết sản phẩm cho chuyển hóa đây” nên lược bỏ để tránh lặp lặp lại không cần thiết Theo sau tập đáp án để bạn tiện tra cứu Ninh Bình, ngày 11 tháng 03 năm 2023 Trân trọng! #jc R P VA N S U M M E R E N , S J W R E I J M E R , B L F E R I N G A , * A J M I NA A R D ( U N I V E R S I T Y O F G RO N I N G E N , T H E N E T H E R L A N D S ) Catalytic Asymmetric Synthesis of Enantiopure Isoprenoid Building Blocks: Application in the Synthesis of Apple Laefminer Pheromones Chem Commun 2005, 1387-1389 Danh mục Tổng Hợp hợp chất Thiên Nhiên Và Thuốc Từ khoá Xúc tác tổng hợp bất đối xứng Apple Leafminer Pheromone enantioselective catalytic 1,4addition desymmetrization catalyst control remote stereocontrol O Cu(OTf) (2.5 mol%) L (5 mol%) Me Zn (1.5 đương lượng) CH Cl , –25 °C, 12 Cu(OTf)2 (5 mol%) L (10 mol%) Me2Zn (5.0 đương lượng) PhMe, –25 °C, 12 85% (ee > 99%) A Sau NEt3 (3.0 đương lượng) TMEDA (5.0 đương lượng) TMSOTf (5.0 đương lượng) Nhiệt độ phòng, organozinc reagents phosphoramidite ee > 99%, de > 98% 45% từ A O3, MeOH; sau NaBH4 MeOH, TMSCl R Ph O bước P N O Ph L C R = (CH2)4CH=CH2 D R = (CH2)4CH3 Ý nghĩa: Bắt với cycloocta-2,7-di-enone, tất bốn đồng phân lập thể dia axit 8-hydroxy-3,7dimethyloctanoic điều chế theo bốn bước (38% tổng thể) số chúng (B) chuyển hóa thành pheromone C D Apple Leafminer (Lyonetia prunifoliella) bốn bước Một phương pháp để khử đối xứng dienone liên hợp chéo trình bày B Nhận xét: Bước quan trọng trình tổng hợp cộng liên hợp chọn lọc đối quang mạnh xúc tác Cu-phosphoramidite dialkylzinc với enone Phương pháp đưa giải pháp chung cho việc xây dựng mạch carbon với nhóm alkyl mối quan hệ-1,5 Nó bổ sung cho quy trình Noyori (quá trình hydro hóa bất đối xứng xúc tác Ru ancol allylic) Negishi (q trình carboalumin hóa chọn lọc xúc tác Zr) để tổng hợp chuỗi isoprenoid Để biết đánh giá phản uingss cộng liên hợp xúc tác Cu chọn lọc chọn lọc, xem: A Alexakis, C Benhaim Eur J Org Chem 2002, 3221-3236; B L Feringa Acc Chem Res 2000, 33, 346-353 R P VA N S U M M E R E N , S J W R E I J M E R , B L F E R I N G A , * A J M I NA A R D ( U N I V E R S I T Y O F G RO N I N G E N , T H E N E T H E R L A N D S ) Catalytic Asymmetric Synthesis of Enantiopure Isoprenoid Building Blocks: Application in the Synthesis of Apple Laefminer Pheromones Chem Commun 2005, 1387-1389 Danh mục Tổng Hợp hợp chất Thiên Nhiên Và Thuốc Từ khoá Xúc tác tổng hợp bất đối xứng Apple Leafminer Pheromone enantioselective catalytic 1,4addition desymmetrization catalyst control remote stereocontrol O Cu(OTf)2 (5 mol%) L (10 mol%) Me2Zn (5.0 đương lượng) Cu(OTf) (2.5 mol%) L (5 mol%) Me Zn (1.5 đương lượng) CH Cl , –25 °C, 12 O PhMe, –25 °C, 12 85% (ee > 99%) A Sau NEt3 (3.0 đương lượng) TMEDA (5.0 đương lượng) TMSOTf (5.0 đương lượng) Nhiệt độ phòng, Ph bước P N O Ph organozinc reagents phosphoramidite ee > 99%, de > 98% 45% từ A O3, MeOH; sau NaBH4 MeOH, TMSCl R O OTMS MeO2C OH L C R = (CH2)4CH=CH2 D R = (CH2)4CH3 Ý nghĩa: Bắt với cycloocta-2,7-di-enone, tất bốn đồng phân lập thể dia axit 8-hydroxy-3,7dimethyloctanoic điều chế theo bốn bước (38% tổng thể) số chúng (B) chuyển hóa thành pheromone C D Apple Leafminer (Lyonetia prunifoliella) bốn bước Một phương pháp để khử đối xứng dienone liên hợp chéo trình bày B Nhận xét: Bước quan trọng trình tổng hợp cộng liên hợp chọn lọc đối quang mạnh xúc tác Cu-phosphoramidite dialkylzinc với enone Phương pháp đưa giải pháp chung cho việc xây dựng mạch carbon với nhóm alkyl mối quan hệ-1,5 Nó bổ sung cho quy trình Noyori (q trình hydro hóa bất đối xứng xúc tác Ru ancol allylic) Negishi (quá trình carboalumin hóa chọn lọc xúc tác Zr) để tổng hợp chuỗi isoprenoid Để biết đánh giá phản uingss cộng liên hợp xúc tác Cu chọn lọc chọn lọc, xem: A Alexakis, C Benhaim Eur J Org Chem 2002, 3221-3236; B L Feringa Acc Chem Res 2000, 33, 346-353 D C H A R ROW V E N , * D D PA S C O E , D D E M U RTA S , H O B O U R N E ( S O U T H A M P T O N Danh mục Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc U N I V E R S I T Y, U K ) Total Synthesis of (–)-Colombiasin A and (–)-Elisapterosin B Angew Chem Int Ed 2005, 44, 1221-1222 Từ khoá Tổng hợp toàn phần (–)-Colombiasin (–)-Elisapterosin B [4+2] cycloaddition [5+2] cycloaddition diterpenes Moore rearrangement tBuO OH O OtBu H OH O 110 °C siêu âm H H O THF 80% A OH OtBu B BF3·OEt2 (2 đương lượng) D °C 71% phản ứng cộng đóng vịng [5+2] (–)-Elisapterosin B Ý nghĩa: Các phân tử mục tiêu phân lập từ Pseudopterogorgia elisabethae octocoral gorgonia Elisapterosin B hoạt động chống lại Plasmodium falciparum, ký sinh trùng liên quan đến bệnh sốt rét Hai số ba trung tâm lập thể D lấy từ (–) -dihydrocarvone; thứ ba tạo cách hydroborat hóa với Ipc2BH Tất trung tâm lập thể lại tạo quy trình kiểm sốt chất OtBu H O OH C D 150 °C, PhMe 61% BF3·OEt2 (2 đương lượng), °C 78% phản ứng cộng đóng vịng[4+2] (–)-Colombiasin Nhận xét: Một tổng hợp kinh tế phân tử mục tiêu đạt cách sử dụng chuỗi phản ứng pericyclic Hydroquinone D, tạo chuyển vị Moore cyclobutenone A, trải qua phản ứng cộng đóng vòng nhiệt [4+2] để tạo Colombiasin A phản ứng cộng đóng vịng [5+2] xúc tác axit Lewis xử lý BF3·OEt2 để tạo Elisapterosin B D C H A R ROW V E N , * D D PA S C O E , D D E M U RTA S , H O B O U R N E ( S O U T H A M P T O N Danh mục Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc U N I V E R S I T Y, U K ) Total Synthesis of (–)-Colombiasin A and (–)-Elisapterosin B Angew Chem Int Ed 2005, 44, 1221-1222 Từ khố Tổng hợp tồn phần (–)-Colombiasin (–)-Elisapterosin B [4+2] cycloaddition [5+2] cycloaddition diterpenes Moore rearrangement tBuO OH O OtBu H OH O 110 °C siêu âm H O B HO O H H H O OH C D O BF3·OEt2 (2 đương lượng) D O OtBu H THF 80% A OH OtBu °C 71% phản ứng cộng đóng vịng [5+2] (–)-Elisapterosin B Ý nghĩa: Các phân tử mục tiêu phân lập từ Pseudopterogorgia elisabethae octocoral gorgonia Elisapterosin B hoạt động chống lại Plasmodium falciparum, ký sinh trùng liên quan đến bệnh sốt rét Hai số ba trung tâm lập thể D lấy từ (–) -dihydrocarvone; thứ ba tạo cách hydroborat hóa với Ipc2BH Tất trung tâm lập thể lại tạo quy trình kiểm sốt chất 150 °C, PhMe 61% BF3·OEt2 (2 đương lượng), °C 78% phản ứng cộng đóng vịng[4+2] H O H (–)-Colombiasin Nhận xét: Một tổng hợp kinh tế phân tử mục tiêu đạt cách sử dụng chuỗi phản ứng pericyclic Hydroquinone D, tạo chuyển vị Moore cyclobutenone A, trải qua phản ứng cộng đóng vịng nhiệt [4+2] để tạo Colombiasin A phản ứng cộng đóng vòng [5+2] xúc tác axit Lewis xử lý BF3·OEt2 để tạo Elisapterosin B B M T R O S T , * M R M A C H A C E K , H C T S U I ( S T A N F O R D U N I V E R S I T Y, U S A ) Danh mục Development of Aliphatic Alcohols as Nucleophiles for Palladium-Catalyzed DYKAT Reactions: Total Synthesis of (+)-Hippospongic Acid A J Am Chem Soc 2005, 127, 7014-7024 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp (+)-Hippospongic Acid A Từ khóa palladium dynamic kinetic resolution allylic alkylation NiCl2 (2 đương lượng) CrCl2 (5 đương lượng) O Br OTBDPS (2 đương lượng) DMF, tphòng., 100% A B bước TBDPSO CO2Me (3.4 đương lượng) HMPA (9 đương lượng) DIBAL-H (3 đương lượng) O THF, tphòng, 82% D O bước Ph Ph N H N H PPh2 L O C Ph2P HO Pd(π-allyl)Cl2 (2 mol%) (R,R)-L (6 mol%) (Hex)4NCl (30 mol%) MeO2C OAc E dioxane, 100 °C, 17 (50%, 91% ee) LiOH, THF–H2O (98%) (+)-Hippospongic Acid A Ý nghĩa: Axit hippospongic A số chất ức chế q trình hình thành dày (sự biệt hóa lớp tế bào trình phát triển sinh vật đa bào) biết đến hữu ích nghiên cứu phát triển sinh vật sinh vật Hợp chất cho thấy ức chế vừa phải DNA polymerase DNA topoisomerase I/II có hoạt tính chống lại dịng tế bào ung thư dày NUGC-3 người Quá trình tổng hợp nêu sử dụng phản ứng alkyl hóa allylic xúc tác Pd để tạo ba liên kết (C–S, C–H, C–O) Nhận xét: Phản ứng đóng vịng DYKAT (chuyển hóa bất đối xứng động học) E sử dụng để tạo vòng pyran tâm lập thể đơn axit Hippospongic A Sản phẩm cộng đối xứng Baylis– Hillman E xử lý Pd(π-allyl)Cl2, phối tử bất đối L tetrahexylamoni clorua Ở 25°C, chuyển hóa động học đạt với 94% ee Việc tăng nhiệt độ lên 80 °C dẫn đến chuyển hóa động học hiệu suất thấp (chuyển hóa 55%, 91% ee) Việc tăng thêm nhiệt độ làm giảm đáng kể tính chọn lọc đối quang B M T R O S T , * M R M A C H A C E K , H C T S U I ( S T A N F O R D U N I V E R S I T Y, U S A ) Danh mục Development of Aliphatic Alcohols as Nucleophiles for Palladium-Catalyzed DYKAT Reactions: Total Synthesis of (+)-Hippospongic Acid A J Am Chem Soc 2005, 127, 7014-7024 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp (+)-Hippospongic Acid A Từ khóa palladium dynamic kinetic resolution TBDPSO allylic alkylation NiCl2 (2 đương lượng) CrCl2 (5 đương lượng) O OH Br OTBDPS (2 đương lượng) DMF, tphòng., 100% A B bước TBDPSO CO2Me (3.4 đương lượng) HMPA (9 đương lượng) DIBAL-H (3 đương lượng) O TBDPSO MeO2C THF, tphòng, 82% OH D O bước Ph Ph N H N H PPh2 L Ph2P HO Pd(π-allyl)Cl2 (2 mol%) (R,R)-L (6 mol%) (Hex)4NCl (30 mol%) MeO2C C O HO2C O OAc E dioxane, 100 °C, 17 (50%, 91% ee) LiOH, THF–H2O (98%) (+)-Hippospongic Acid A Ý nghĩa: Axit hippospongic A số chất ức chế q trình hình thành dày (sự biệt hóa lớp tế bào trình phát triển sinh vật đa bào) biết đến hữu ích nghiên cứu phát triển sinh vật sinh vật Hợp chất cho thấy ức chế vừa phải DNA polymerase DNA topoisomerase I/II có hoạt tính chống lại dịng tế bào ung thư dày NUGC-3 người Quá trình tổng hợp nêu sử dụng phản ứng alkyl hóa allylic xúc tác Pd để tạo ba liên kết (C–S, C–H, C–O) Nhận xét: Phản ứng đóng vịng DYKAT (chuyển hóa bất đối xứng động học) E sử dụng để tạo vòng pyran tâm lập thể đơn axit Hippospongic A Sản phẩm cộng đối xứng Baylis– Hillman E xử lý Pd(π-allyl)Cl2, phối tử bất đối L tetrahexylamoni clorua Ở 25°C, chuyển hóa động học đạt với 94% ee Việc tăng nhiệt độ lên 80 °C dẫn đến chuyển hóa động học hiệu suất thấp (chuyển hóa 55%, 91% ee) Việc tăng thêm nhiệt độ làm giảm đáng kể tính chọn lọc đối quang Danh mục J LIMANTO, M L SNAPPER* (BOSTON COLLEGE, CHESTNUT HILL, USA) Sequential Intramolecular Cyclobutadiene Cycloaddition, Ring-Opening Metathesis, and Cope Rearrangement: Total Syntheses of (+)- and (–)-Asteriscanolide J Am Chem Soc 2000, 122, 8071–8072, DOI: 10.1021/ja001946b Tổng hợp toàn phần (+)-Asteriscanolide Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Từ khoá (+)-asteriscanolide sesquiterpene O CO2Me electrocyclization hν, PhH Fe2(CO)9 PhH, 50 °C LAH, BF3•OEt2 Et2O, °C to Δ 64% 93% O cycloaddition Cope rearrangement cyclobutadiene A B 4π-electrocyclization C D, H3PO4 AcOH, 100 °C 45% MeI, THF–MTBE (8.8:1), °C 2.F, DMF–THF (2.3:1), đến 80 °C Me3NO acetone, Δ 64% H 50% phản ứng cộng đóng vịng cyclobutadiene G I (5 mol%), ethylene (1 atm) PhH, tphòng đến 90 °C E Me2N metathesis mở vòng chuyển vị Cope NMe2 D 74% ONa PCC, py, CH2Cl2, 50 °C MesN Cl Red-Al®, CuBr, THF–PhMe (9.7:1) –78o C đến –20 °C BH3•THF, THF, °C đến tphòng PCC, CH2Cl2 Cl F NMes Ru PCy3 Ph I 42% J Ý nghĩa: Snapper Limanto trình bày tổng hợp ngắn gọn sesquiterpene (+)-asteriscanolide Các tác giả sử dụng kết hợp phản ứng pericyclic khác để lắp ráp vòng tám hợp chất thiên nhiên theo kiểu trang nhã Cơng trình họ giới thiệu việc sử dụng cyclobutadien tạo phức sắt q trình tổng hợp tồn phần (+)-Asteriscanolide Nhận xét: Phản ứng electrocyclic quang hóa a-pyrone A, sau tách CO2 cho phức sắt cyclobutadien B Nhóm chức hóa cho phép tiếp cận với tiền chất phản ứng cộng đóng vịng G Cộng đóng vịng cyclobutadien, sau metathesis mở vịng chuyển vị Cope nhanh chóng lắp ráp cyclooctadiene J, chất mà chuyển hóa thành (+)-asteriscanolide bốn bước Danh mục J LIMANTO, M L SNAPPER* (BOSTON COLLEGE, CHESTNUT HILL, USA) Sequential Intramolecular Cyclobutadiene Cycloaddition, Ring-Opening Metathesis, and Cope Rearrangement: Total Syntheses of (+)- and (–)-Asteriscanolide J Am Chem Soc 2000, 122, 8071–8072, DOI: 10.1021/ja001946b Tổng hợp toàn phần (+)-Asteriscanolide Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Từ khoá (+)-asteriscanolide sesquiterpene O CO2Me electrocyclization hν, PhH Fe2(CO)9 PhH, 50 °C O LAH, BF3•OEt2 Et2O, °C to Δ CO2Me (CO)3Fe 64% cycloaddition (CO)3Fe Cope rearrangement 93% cyclobutadiene A B 4π-electrocyclization C D, H3PO4 AcOH, 100 °C 45% MeI, THF–MTBE (8.8:1), °C 2.F, DMF–THF (2.3:1), đến 80 °C (CO)3Fe H H H H O H Me3NO acetone, Δ (CO)3Fe O 64% 50% phản ứng cộng đóng vịng cyclobutadiene NMe2 G I (5 mol%), ethylene (1 atm) PhH, tphòng đến 90 °C E Me2N metathesis mở vòng chuyển vị Cope NMe2 D 74% ONa PCC, py, CH2Cl2, 50 °C H MesN Cl Red-Al®, CuBr, THF–PhMe (9.7:1) –78o C đến –20 °C BH3•THF, THF, °C đến tphịng PCC, CH2Cl2 Cl O H F NMes Ru PCy3 Ph I H H H H 42% O J Ý nghĩa: Snapper Limanto trình bày tổng hợp ngắn gọn sesquiterpene (+)-asteriscanolide Các tác giả sử dụng kết hợp phản ứng pericyclic khác để lắp ráp vòng tám hợp chất thiên nhiên theo kiểu trang nhã Cơng trình họ giới thiệu việc sử dụng cyclobutadien tạo phức sắt trình tổng hợp toàn phần O H O (+)-Asteriscanolide Nhận xét: Phản ứng electrocyclic quang hóa a-pyrone A, sau tách CO2 cho phức sắt cyclobutadien B Nhóm chức hóa cho phép tiếp cận với tiền chất phản ứng cộng đóng vịng G Cộng đóng vịng cyclobutadien, sau metathesis mở vịng chuyển vị Cope nhanh chóng lắp ráp cyclooctadiene J, chất mà chuyển hóa thành (+)-asteriscanolide bốn bước Danh mục Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Từ khóa ring-closing metathesis A B S M I T H , I I I , * E F M E S A R O S , E A M E Y E R ( U N I V E R S I T Y O F P E N N S Y L VA N I A , PHILADELPHIA, USA) Total Synthesis of (–)-Kendomycin Exploiting a Petasis–Ferrier Rearrangement/Ring Closing Olefin Metathesis Synthetic Strategy J Am Chem Soc 2005, 127, 6948-6949 Tổng hợp (–)-Kendomycin Petasis methylenation Ferrier rearrangement O Br OMe i-PrOTMS, TMSOTf CH2Cl2, –78 °C (77%) O + OH O Cp2TiMe2 THF, 60 °C (88%) TBSO A OMe O OMe OH Br TBSO Me2AlCl CH2Cl2, –78 °C (86%) chuyển vị Ferrier OMe B C Mes N Cl Cl O OH OMe TBSO N Mes Ru PCy3 Ph (10 mol%) CH2Cl2 57% O bước OMe TBSO TBSO F OH O E OMe O TBSO OMe Br TBSO OMe D OMe 55% bước O WCl6 n-BuLi bước THF, °C đến tphòng 71% OTES O OMe TBSO G OMe OMe H O OTES O HO HO HO Ý nghĩa: Phân tử mục tiêu (được phân lập từ Streptomyces violaceoruber) chất đối kháng thụ thể endothelin chất chống lỗng xương Nó hoạt động chống lại vi khuẩn đa kháng thuốc, bao gồm chủng kháng vancomycin 36 O TBSO HO OH 26% OMe O (–)-Kendomycin Nhận xét: Các bước q trình tổng hợp phân tử mục tiêu (a) chuyển vị Ferrier (C thành D) sử dụng để tạo vòng tetrahydropyran (b) phản ứng đóng vịng metathesis để tạo vịng lớn Một trình tự năm bước u cầu lại để đảo ngược hóa học lập thể anken ba nhóm J - I U E N I S H I , * M O H M I ( KY O T O P H A R M A C E U T I C A L U N I V E R S I T Y, J A P A N ) Danh mục Total Synthesis of (–)-Laulimalide: Pd-Catalyzed Stereospecific Ring Construction of the Substituted 3,6-Dihydro[2H]pyran Units Angew Chem Int Ed 2005, 44, 2756-2760 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp (–)-Laulimalide Từ khóa Pd-catalyzed annulation Sakurai–Hosomi coupling OTBDPS H O OH O H bước [Pd2(dba)3] (20 mol%) neocuproine, PhMe, tphòng 62% (3 bước) OPMB H macrolactonization PhCO2H, DEAD PPh3, PhH, tphòng TBAF, THF, tphòng O TBSO PMBO B A CHO C + OPMB SiMe3 OBz [PdCl2(MeCN)2] (15 mol%) benzoquinone OH bước H O H THF, –5 °C 60% OH E D F SnCl4, CH2Cl2, –78 °C Dess Martin 1, BH3,THF, –40 °C 68% (3 bước) (t-BuO)Ph2SiO H Ph Ph N B OH O O Me H bước OH H O H O O O Phản ứng macrolacton hóa Yamaguchi (–)-Laulimalide Ý nghĩa: (–)-Laulimalide phân lập từ bọt biển Hyattella sp Spongia mycofijiensis Nó thể đặc tính chống ung thư mạnh G Nhận xét: Phản ứng đóng vòng xúc tác Pd sử dụng để điều chế hai tiểu đơn vị vòng dihydropyran C F Phản ứng ghép cặp Sakurai– Hosomi C F phản ứng liên kết đoạn đóng vịng lớn xây dựng thơng qua q trình macrolacton hóa Yamaguchi 37 J - I U E N I S H I , * M O H M I ( KY O T O P H A R M A C E U T I C A L U N I V E R S I T Y, J A P A N ) Danh mục Total Synthesis of (–)-Laulimalide: Pd-Catalyzed Stereospecific Ring Construction of the Substituted 3,6-Dihydro[2H]pyran Units Angew Chem Int Ed 2005, 44, 2756-2760 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp (–)-Laulimalide Từ khóa Pd-catalyzed annulation Sakurai–Hosomi coupling OTBDPS H O O H [Pd2(dba)3] (20 mol%) neocuproine, PhMe, tphòng 62% (3 bước) OPMB H H H O bước TBSO O OH O macrolactonization PhCO2H, DEAD PPh3, PhH, tphòng TBAF, THF, tphòng O PMBO H B A OPMB CHO C + OPMB OPMB OBz [PdCl2(MeCN)2] (15 mol%) benzoquinone OH SiMe3 OBz H O bước H H O H THF, –5 °C 60% OH E D F SnCl4, CH2Cl2, –78 °C Dess Martin 1, BH3,THF, –40 °C 68% (3 bước) (t-BuO)Ph2SiO H Ph Ph N B O Me Phản ứng ghép cặp Sakurai–Hosomi OH O OTBS H H bước OH H O H O O O Phản ứng macrolacton hóa Yamaguchi OH H O OPMB O H OSiPh2(Ot-Bu) (–)-Laulimalide Ý nghĩa: (–)-Laulimalide phân lập từ bọt biển Hyattella sp Spongia mycofijiensis Nó thể đặc tính chống ung thư mạnh G Nhận xét: Phản ứng đóng vịng xúc tác Pd sử dụng để điều chế hai tiểu đơn vị vòng dihydropyran C F Phản ứng ghép cặp Sakurai– Hosomi C F phản ứng liên kết đoạn đóng vịng lớn xây dựng thơng qua q trình macrolacton hóa Yamaguchi 38 Danh mục R S C O L E M A N , * S R G U R R A L A ( T H E O H I O S T A T E U N I V E R S I T Y, C O L U M B U S , U S A ) Asymmetric Synthesis of the Dibenzocyclooctadiene Lignans Interiotherin A and Gomisin R Org Lett 2005, 7, 1849-1852 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp Interiotherin A Gomisin R Từ khóa asymmetric crotylation hydroboration OTBS Br O O BR2 Br O + O Suzuki–Miyaura coupling Pd(PPh3)4, PPh3 NaOH, THF, 70 °C, 22 biaryl coupling 77% OMe OBn A phản ứng ghép cặp Suzuki–Miyaura B C bước O O OR bước MeO OTBS t-BuLi, –78 °C CuCN, –78 °C đến –40 °C O MeO 1,3-dinitrobenzene –40 °C to 25 °C, 12 h 69% O O OMe E O OMe O oxi hóa đóng vịng O Br Br O D Interiotherin A R= Ph O R= Angeloylgomisin R Ý nghĩa: Nhiều lignan dibenzocyclooctadiene phân lập từ họ thực vật Schisandraceae số số cho thấy hoạt tính sinh học thú vị Interiotherin A, phân lập từ bên nho Kadsura, ức chế nhân lên HIV Angeloylgomisin R chất tương tự có liên quan chặt chẽ với Interiotherin A Nhận xét: Sự hình thành vịng dibenzocyclooctadiene đạt cách sử dụng phản ứng ghép cặp cuprate oxy hóa Xử lý D t-BuLi đồng xyanua tạo cuprat vịng bậc cao oxy hóa 1,3-dinitrobenzene để thu E dạng đồng phân lập thể dia đơn lẻ Tiền chất 1,4-di-arylbutan C tổng hợp thơng qua phản ứng hydroborat hóa chọn lọc dia/phản ứng ghép cặp Suzuki–Miyaura 39 Danh mục R S C O L E M A N , * S R G U R R A L A ( T H E O H I O S T A T E U N I V E R S I T Y, C O L U M B U S , U S A ) Asymmetric Synthesis of the Dibenzocyclooctadiene Lignans Interiotherin A and Gomisin R Org Lett 2005, 7, 1849-1852 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp Interiotherin A Gomisin R Từ khóa asymmetric crotylation OTBS Br O O BR2 Br hydroboration OTBS Pd(PPh3)4, PPh3 O + NaOH, THF, 70 °C, 22 O Suzuki–Miyaura coupling O O Br 77% OMe OBn A OMe phản ứng ghép cặp Suzuki–Miyaura B C biaryl coupling BnO O O bước O O O O OR OTBS bước MeO MeO MeO MeO O O 1,3-dinitrobenzene –40 °C to 25 °C, 12 h 69% E O O Br Br OMe OMe O oxi hóa đóng vòng O O OTBS t-BuLi, –78 °C CuCN, –78 °C đến –40 °C O O D Interiotherin A R= Ph O R= Angeloylgomisin R Ý nghĩa: Nhiều lignan dibenzocyclooctadiene phân lập từ họ thực vật Schisandraceae số số cho thấy hoạt tính sinh học thú vị Interiotherin A, phân lập từ bên nho Kadsura, ức chế nhân lên HIV Angeloylgomisin R chất tương tự có liên quan chặt chẽ với Interiotherin A Nhận xét: Sự hình thành vịng dibenzocyclooctadiene đạt cách sử dụng phản ứng ghép cặp cuprate oxy hóa Xử lý D t-BuLi đồng xyanua tạo cuprat vịng bậc cao oxy hóa 1,3-dinitrobenzene để thu E dạng đồng phân lập thể dia đơn lẻ Tiền chất 1,4-di-arylbutan C tổng hợp thông qua phản ứng hydroborat hóa chọn lọc dia/phản ứng ghép cặp Suzuki–Miyaura 40 Danh mục Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Từ khóa M W B P F E I F F E R , A J P H I L L I P S * ( U N I V E R S I T Y O F C O L O R A D O , B O U L D E R, U S A ) Total Synthesis of (+)-Cyanthiwigin U J Am Chem Soc 2005, 127, 5334-5335 Tổng hợp (+)-Cyanthiwigin U tandem metathesis asymmetric Diels– Alder bước (10 đương lượng) OH O OPv A TfOH (2 đương lượng), –78 °C, 12 70% B C H2C=CH2, D (20 mol%) PHMe, 120 °C, 12 43% (3 bước) O Mes N Cl Cl Ru H H N Mes HO O H bước O H PCy3 Ph D (+)-Cyanthiwigin U Ý nghĩa: Cyanthiwigin U diterpenoid chứa hệ vịng cyclohepta[e]indene Một số hợp chất cyanthin diterpene có liên quan phân lập từ sinh vật biển nấm Các hoạt tính sinh học lớp bao gồm kích thích tố hưng phấn thần kinh ức chế Mycobacterium tuberculosis Tổng hợp toàn phần Cyanthiwigin U xác nhận hóa học lập thể tuyệt đối hợp chất thiên nhiên 41 E Nhận xét: Lõi cyclohepta[e]indene Cyanthiwigin U xây dựng cách sử dụng phương pháp metathesis hai chiều song song Bisenone C, tạo thông qua phản ứng Diels– Alder bất đối, xử lý chất xúc tác Grubbs để tạo lõi ba vịng Q trình tổng hợp toàn phần ngắn đạt 12 bước hiệu suất 17% sử dụng hóa chất nhóm bảo vệ tối thiểu Danh mục Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Từ khóa M W B P F E I F F E R , A J P H I L L I P S * ( U N I V E R S I T Y O F C O L O R A D O , B O U L D E R, U S A ) Total Synthesis of (+)-Cyanthiwigin U J Am Chem Soc 2005, 127, 5334-5335 Tổng hợp (+)-Cyanthiwigin U tandem metathesis asymmetric Diels– Alder (10 đương lượng) OH O OPv A bước OH O O TfOH (2 đương lượng), –78 °C, 12 70% B OPv O C H2C=CH2, D (20 mol%) PHMe, 120 °C, 12 43% (3 bước) O Mes N Cl Cl Ru H H N Mes HO O H bước O H PCy3 Ph D (+)-Cyanthiwigin U Ý nghĩa: Cyanthiwigin U diterpenoid chứa hệ vòng cyclohepta[e]indene Một số hợp chất cyanthin diterpene có liên quan phân lập từ sinh vật biển nấm Các hoạt tính sinh học lớp bao gồm kích thích tố hưng phấn thần kinh ức chế Mycobacterium tuberculosis Tổng hợp toàn phần Cyanthiwigin U xác nhận hóa học lập thể tuyệt đối hợp chất thiên nhiên 42 E Nhận xét: Lõi cyclohepta[e]indene Cyanthiwigin U xây dựng cách sử dụng phương pháp metathesis hai chiều song song Bisenone C, tạo thông qua phản ứng Diels– Alder bất đối, xử lý chất xúc tác Grubbs để tạo lõi ba vịng Q trình tổng hợp toàn phần ngắn đạt 12 bước hiệu suất 17% sử dụng hóa chất nhóm bảo vệ tối thiểu E A CO LBY, K C O’B RIEN, T F JAMISON * (M ASSACH USETTS IN STI TUTE OF TEC HNOLOGY, C AMBR IDGE, USA) Danh mục Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Total Synthesis of Amphidinolides T1 and T4 via Catalytic, Stereoselective, Reductive Macrocyclizations J Am Chem Soc 2005, 127, 4297-4307 Tổng hợp Amphidinolide A Từ khóa macrocyclization nickel Ph Ph O O O B O Ph Ni(cod)2 (10 mol%) Bu3P (20 mol%) Et3B 81% (>99% dr) TBSO O C D A Ni(cod)2 (10 mol%) PBu3 (20 mol%) Et3B, PhMe, 60 °C CH2I2, Zn ZrCl4, PbCl2 TBSOTf HF•py 70% O3, SMe2 36% Amphidinolide T1 Ý nghĩa: Amphidinolides hợp chất thiên nhiên từ biển có khả gây độc tế bào cao ung thư hạch L1210 chuột tế bào KB ung thư biểu bì người F 44% dr = 10:1 E Nhận xét: Các phản ứng khử hóa ghép cặp xúc tác niken đặc trưng hai lần bước quan trọng Đoạn C13–C21 C tạo cách sử dụng phản ứng khử hóa ghép cặp alkyne–epoxide liên phân tử Một phản ứng khử hóa đóng vịng lớn có liên quan D cho E với hiệu suất 44% (dr = 10:1) Bước cuối phản ứng Takai chọn lọc hóa học- kiểu methylen hóa loại cải tiến cách TiCl4 ZrCl4 sử dụng PbCl2 làm chất phụ gia Amphidinolide T4 tổng hợp 43 E A CO LBY, K C O’B RIEN, T F JAMISON * (M ASSACH USETTS IN STI TUTE OF TEC HNOLOGY, C AMBR IDGE, USA) Danh mục Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Total Synthesis of Amphidinolides T1 and T4 via Catalytic, Stereoselective, Reductive Macrocyclizations J Am Chem Soc 2005, 127, 4297-4307 Tổng hợp Amphidinolide A Từ khóa macrocyclization nickel Ph Ph O O Ph B O 21 Ni(cod)2 (10 mol%) Bu3P (20 mol%) Et3B 81% (>99% dr) TBSO HO O Ph OH 13 O C D A Ni(cod)2 (10 mol%) PBu3 (20 mol%) Et3B, PhMe, 60 °C Phản ứng methylen hóa Takai cải tiến Ph O HO O O O O TBSO CH2I2, Zn ZrCl4, PbCl2 O HF•py 70% Amphidinolide T1 Ý nghĩa: Amphidinolides hợp chất thiên nhiên từ biển có khả gây độc tế bào cao ung thư hạch L1210 chuột tế bào KB ung thư biểu bì người 44% dr = 10:1 HO O O TBSOTf O O O3, SMe2 36% O F Ph O E Nhận xét: Các phản ứng khử hóa ghép cặp xúc tác niken đặc trưng hai lần bước quan trọng Đoạn C13–C21 C tạo cách sử dụng phản ứng khử hóa ghép cặp alkyne–epoxide liên phân tử Một phản ứng khử hóa đóng vịng lớn có liên quan D cho E với hiệu suất 44% (dr = 10:1) Bước cuối phản ứng Takai chọn lọc hóa học- kiểu methylen hóa loại cải tiến cách TiCl4 ZrCl4 sử dụng PbCl2 làm chất phụ gia Amphidinolide T4 tổng hợp 44 Tổng hợp N K GARG, D D CASPI, B M STOLTZ* (C ALI FORNI A INSTITUTE OF TEC HNOLOGY, U SA) Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Development of an Enantiodivergent Strategy for the Total Synthesis of (+)- and (–)-Dragmacidin F from a Single Enantiomer of Quinic Acid J Am Chem Soc 2005, 127, 5970-5978 Từ khóa Tổng hợp (–)-Dragmacidin F palladium oxidative cyclization Neber rearrangement OH HO O OH OTBS bước OH HO2C OH (–)-Quinic acid N O SEM A Pd(OAc)2 (1.2 bước) bước DMSO t-BuOH–AcOH 60 °C, xấp xỉ 68% H O O B OMe N B Ts N D MeO N SEM (1,5 đương lượng) D Lưu ý phản ứng ghép cặp Pd(PPh3)4 (15 mol%) Suzuki–Miyaura chọn lọc Na2CO3, H2O–MeOH halogen Độ pH, 50°C, 72 (89%) N Br C O Br NH2OH•HCl, NaOAc MeOH–H2O, 3.5 TsCl, Bu4NBr, KOH PhMe–H2O, °C, 1.5 96% F E KOH, EtOH–H2O, °C, sau M HCl, 60 °C, 10 K2CO3, THF–H2O, 10 phút chuyển vị Neber 96% TMSI, MeCN 60 °C, 48 (98%) H2N–CN, NaOH H2O, 60 °C, (86%) G Ý nghĩa: Dragmacidin F phân lập từ miếng bọt biển Halicortex Địa Trung Hải Nó ức chế vi rút herpes simplex (HSV-I; EC50 = 95,8 µM) vi rút gây suy giảm miễn dịch người (HIV-I; EC50 = 0,91 µM) 45 (–)-Dragmacidin F Nhận xét: Phân tử đích điều chế từ (–)-axit quinic với hiệu suất tổng thể 9,3% (–)-đồng phân đối ảnh tương ứng với hợp chất thiên nhiên Các chuyển hóa (a) q trình oxy hóa đóng vịng carbo qua trung gian Pd(II) địi hỏi khắt khe (A đến B); (b) phản ứng ghép cặp Suzuki–Miyaura chọn lọc halogen (C đến E); (c) chuyển vị Neber để tạo αamino ketone G Tổng hợp N K GARG, D D CASPI, B M STOLTZ* (C ALI FORNI A INSTITUTE OF TEC HNOLOGY, U SA) Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Development of an Enantiodivergent Strategy for the Total Synthesis of (+)- and (–)-Dragmacidin F from a Single Enantiomer of Quinic Acid J Am Chem Soc 2005, 127, 5970-5978 Từ khóa Tổng hợp (–)-Dragmacidin F palladium oxidative cyclization Neber rearrangement OTBS OH HO OH OTBS bước (–)-Quinic acid N O SEM A H DMSO t-BuOH–AcOH 60 °C, xấp xỉ 68% OH HO2C OH Pd(OAc)2 (1.2 bước) bước O SEM B N N OMe N F Ts N O O N H Br TsCl, Bu4NBr, KOH PhMe–H2O, °C, 1.5 96% MeO N OMe N SEM O SEM E KOH, EtOH–H2O, °C, sau M HCl, 60 °C, 10 K2CO3, THF–H2O, 10 phút chuyển vị Neber 96% Ts N H N O N Br H TMSI, MeCN 60 °C, 48 (98%) NH2 N G OMe N H O H2N–CN, NaOH H2O, 60 °C, (86%) Ý nghĩa: Dragmacidin F phân lập từ miếng bọt biển Halicortex Địa Trung Hải Nó ức chế vi rút herpes simplex (HSV-I; EC50 = 95,8 µM) vi rút gây suy giảm miễn dịch người (HIV-I; EC50 = 0,91 àM) 46 Br NH2OHãHCl, NaOAc MeOHH2O, 3.5 H O SEM C NOTs Br MeO N (1,5 đương lượng) D Lưu ý phản ứng ghép cặp Pd(PPh3)4 (15 mol%) Suzuki–Miyaura chọn lọc Na2CO3, H2O–MeOH halogen Độ pH, 50°C, 72 (89%) N D MeO MeO OMe N Br N B O N N H O OH Ts Ts O H N N Br O H NH N H (–)-Dragmacidin F NH2 OH N H O Nhận xét: Phân tử đích điều chế từ (–)-axit quinic với hiệu suất tổng thể 9,3% (–)-đồng phân đối ảnh tương ứng với hợp chất thiên nhiên Các chuyển hóa (a) q trình oxy hóa đóng vịng carbo qua trung gian Pd(II) đòi hỏi khắt khe (A đến B); (b) phản ứng ghép cặp Suzuki–Miyaura chọn lọc halogen (C đến E); (c) chuyển vị Neber để tạo αamino ketone G Danh mục R H O N G , Y C H E N , L D E N G * ( B R A N D E I S U N I V E R S I T Y, U S A ) Catalytic Enantioselective Total Syntheses of Bisorbicillinolide, Bisorbicillinol and Bisorbibutenolide Angew Chem Int Ed 2005, 44, 3478-3481 Tổng hợp Bisorbicillinolide, Bisorbicillinol Bisorbibutenolide Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Từ khóa enantioselective cyanosilylation Diels–Alder O TMSCN (DHQ)2AQN (2 mol%) OPr PrO O CHCl3 100% (er = 96:4) CO2Et O bước D TiCl4, NMM THF 93% PMBO A C B (DHQ)2AQN = 1,4-bis(dihydroquinyl)anthraquinone O CO2Et O Ph3COH, KF THF 90% PMBO G TFA CH2Cl2 bước F E 54% KHMDS THF, tphòng, 24 80% (+)-Bisorbibutenolide (+)-Bisorbicillinol MeOH nhiệt độ phòng, 48 64% (+)-Bisorbicillinolide Ý nghĩa: Bisorbicillinoids họ dodecaketide có cấu trúc phức hợp phân lập từ môi trường lên men Trichoderma sp USF-2690 Khơng có tổng hợp tồn phần chọn lọc đối quang bisorbicillanoids báo cáo trước Nhận xét: Q trình tổng hợp mơ sinh học (+)-bisorbicillinol, (+)-bisorbibutenolide (+)bisorbicillinolide kéo theo phản ứng Diels–Alder dẫn xuất PMB-sorbicillanol G Bước quan trọng trình xyanosily hóa ketone chọn lọc xúc tác cinchona alkaloid ( A→B) 47 Danh mục R H O N G , Y C H E N , L D E N G * ( B R A N D E I S U N I V E R S I T Y, U S A ) Catalytic Enantioselective Total Syntheses of Bisorbicillinolide, Bisorbicillinol and Bisorbibutenolide Angew Chem Int Ed 2005, 44, 3478-3481 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp Bisorbicillinolide, Bisorbicillinol Bisorbibutenolide Từ khóa enantioselective cyanosilylation Diels–Alder O OPr TMSCN (DHQ)2AQN (2 mol%) OPr PrO O CN PrO TMSO CHCl3 100% (er = 96:4) A CO2Et O bước D TiCl4, NMM THF 93% PMBO C B (DHQ)2AQN = 1,4-bis(dihydroquinyl)anthraquinone O O OH O CO2Et O Ph3COH, KF THF 90% O PMBO PMBO G TFA CH2Cl2 CO2Et bước PMBO F E 54% OH OH O O O O KHMDS OH O THF, tphòng, 24 HO OH O O OH 80% O HO O (+)-Bisorbibutenolide (+)-Bisorbicillinol OH O O MeOH nhiệt độ phòng, 48 64% HO O OH O O (+)-Bisorbicillinolide Ý nghĩa: Bisorbicillinoids họ dodecaketide có cấu trúc phức hợp phân lập từ môi trường lên men Trichoderma sp USF-2690 Khơng có tổng hợp tồn phần chọn lọc đối quang bisorbicillanoids báo cáo trước Nhận xét: Q trình tổng hợp mơ sinh học (+)-bisorbicillinol, (+)-bisorbibutenolide (+)bisorbicillinolide kéo theo phản ứng Diels–Alder dẫn xuất PMB-sorbicillanol G Bước quan trọng q trình xyanosily hóa ketone chọn lọc xúc tác cinchona alkaloid ( A→B) 48 K S F E L D M A N , * A P S K O U M B O U R D I S ( P E N N S Y L V A N I A S T A T E U N IV E R S I T Y, U S A ) Danh mục Extending Pummerer Reaction Chemistry Synthesis of (±)-Dibromophakellstatin by Oxidative Cyclization of an Imidazole Derivative Org Lett 2005, 7, 929-931 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp (±)-Dibromophakellstatin Từ khóa Pummerer reaction oxidative cyclization Br Br NH N H N N H O A PhI(CN)OTf (6.0 đương lượng) i-Pr2NEt (4.0 đương lượng) SPh MeOH–CH2Cl2 40 °C, –HCN, PhI Dibromophakellstatin CAN tautome hóa H2O–MeCN ∆, 62% 56% D Ý nghĩa: Dibromophakellstatin alkaloid pyrrole-imidazole gây độc tế bào phân lập từ Phakellia mauritiana Phân tử mục tiêu gây độc tế bào khơng có động lực sinh học để tổng hợp C Nhận xét: Bước quan trọng trình tổng hợp đóng vịng Pummerer thiết bị phản ứng tiền chất dibromopyrrole A để thu D với hiệusuất tốt Xử lý A PhI(CN)OTf bắt đầu oxy hóa đóng vịng đầu tiên, có lẽ tạo C, chất sau bị giữ lại nitơ dibromopyrrole, tạo D sau q trình tautome hóa Q trình oxy hóa D CAN tạo phân tử mục tiêu cách lịch ngắn gọn 49 K S F E L D M A N , * A P S K O U M B O U R D I S ( P E N N S Y L V A N I A S T A T E U N IV E R S I T Y, U S A ) Danh mục Extending Pummerer Reaction Chemistry Synthesis of (±)-Dibromophakellstatin by Oxidative Cyclization of an Imidazole Derivative Org Lett 2005, 7, 929-931 Tổng Hợp Các Hợp Chất Thiên Nhiên Và Thuốc Tổng hợp (±)-Dibromophakellstatin Từ khóa Pummerer reaction oxidative cyclization Br N NH Br Br PhI(CN)OTf (6.0 đương lượng) i-Pr2NEt (4.0 đương lượng) SPh MeOH–CH2Cl2 40 °C, H N N H O A Br Ph I CN S+ Ph N NH H O N H N B –HCN, PhI Br Br Br N H H N Br N CAN H H N SPh O O N N H Dibromophakellstatin Br H2O–MeCN ∆, 62% O N N D Ý nghĩa: Dibromophakellstatin alkaloid pyrrole-imidazole gây độc tế bào phân lập từ Phakellia mauritiana Phân tử mục tiêu gây độc tế bào khơng có động lực sinh học để tổng hợp Br tautome hóa N NH 56% O N N H S+ Ph C Nhận xét: Bước quan trọng q trình tổng hợp đóng vịng Pummerer thiết bị phản ứng tiền chất dibromopyrrole A để thu D với hiệusuất tốt Xử lý A PhI(CN)OTf bắt đầu oxy hóa đóng vịng đầu tiên, có lẽ tạo C, chất sau bị giữ lại nitơ dibromopyrrole, tạo D sau q trình tautome hóa Q trình oxy hóa D CAN tạo phân tử mục tiêu cách lịch ngắn gọn 50