Đang tải... (xem toàn văn)
CHƯƠNG I: SỰ TẠO THÀNH LIÊN KẾT CACBON – CACBON Mục tiêu của tổng hợp hữu cơ là tổng hợp được các sản phẩm có khung sườn cacbon mong muốn và mang các nhóm chức thích hợp, chính vì thế các phán ứng tạo liên kết cacbon – cacbon là các phản ứng có tầm quan trọng to lớn trong tổng hợp hữu cơ. Mục tiêu của chương này là khảo sát các hướng thường được sử dụng để tạo liên kết cacbon – cacbon. I. Phản ứng giữa cacbon nucleophin và cacbon electrophin 1. Cacbon nucleophin Cacbon nucleophin là các hợp chất của cacbon hay các tiểu phân trung gian của cacbon có mật độ electron cao. Ở đây sẽ chỉ xét những chất thường gặp. a) Các hợp chất cơ kim Các hợp chất có liên kết C – M (M: kim loại) là những hợp chất có sự phân cực về phía cacbon. Các hợp chất cơ kim quen thuộc nhất là RLi, RMgX, R2CuLi, RZnBr… Các hợp chất cơ kim của kim loại hoạt động mạnh (Li, Mg) thường được tạo thành khi cho dẫn xuất halogen phản ứng với kim loại trong dung môi trơ (thường là ete). Ví dụ: CH3CH2CH2CH2Br + 2Li CH3CH2CH2CH2Li + LiBr CH3Br + Mg CH3MgBr Để điều chế hợp chất cơ kim của các kim loại kém hoạt động hơn thì con đường tốt nhất là cho hợp chất cơ kim hoạt động phản ứng với dẫn xuất halogen của kim loại kém hoạt động hơn. Ví dụ: 2RLi + CuX R2CuLi + LiX 2RLi + HgX2 R2Hg + 2LiX Để điều chế các dẫn xuất cơ kim của những dẫn xuất halogen kém hoạt động thì phản ứng trao đổi kim loại được sử dụng nhiều. b) Các enolat Enolat là những dẫn xuất anion của các hợp chất cacbonyl, chúng được tạo thành bằng cách loại bỏ proton trên cacbon kế cận nhóm cacbonyl. Các enolat được bền vững hóa nhờ sự cộng hưởng, và điều này cũng phần nào làm giảm đi khả năng phản ứng của các enolat. THF
CHƯƠNG I: SỰ TẠO THÀNH LIÊN KẾT CACBON – CACBON Mục tiêu tổng hợp hữu tổng hợp sản phẩm có khung sườn cacbon mong muốn mang nhóm chức thích hợp, phán ứng tạo liên kết cacbon – cacbon phản ứng có tầm quan trọng to lớn tổng hợp hữu Mục tiêu chương khảo sát hướng thường sử dụng để tạo liên kết cacbon – cacbon I Phản ứng cacbon nucleophin cacbon electrophin Cacbon nucleophin Cacbon nucleophin hợp chất cacbon hay tiểu phân trung gian cacbon có mật độ electron cao Ở xét chất thường gặp a) Các hợp chất kim Các hợp chất có liên kết C – M (M: kim loại) hợp chất có phân cực phía cacbon Các hợp chất kim quen thuộc RLi, RMgX, R2CuLi, RZnBr… Các hợp chất kim kim loại hoạt động mạnh (Li, Mg) thường tạo thành cho dẫn xuất halogen phản ứng với kim loại dung môi trơ (thường ete) Ví dụ: THF CH3CH2CH2CH2Br + 2Li CH3CH2CH2CH2Li + LiBr CH3Br + Mg Et2O CH3MgBr Để điều chế hợp chất kim kim loại hoạt động đường tốt cho hợp chất kim hoạt động phản ứng với dẫn xuất halogen kim loại hoạt động Ví dụ: 2RLi + CuX R2CuLi + LiX 2RLi + HgX2 R2Hg + 2LiX Để điều chế dẫn xuất kim dẫn xuất halogen hoạt động phản ứng trao đổi kim loại sử dụng nhiều b) Các enolat Enolat dẫn xuất anion hợp chất cacbonyl, chúng tạo thành cách loại bỏ proton cacbon kế cận nhóm cacbonyl Các enolat bền vững hóa nhờ cộng hưởng, điều phần làm giảm khả phản ứng enolat Phản ứng loại nguyên tử hydro nguyên tử cacbon kế cận nhóm CO phản ứng axit – bazơ, axit mạnh phản ứng với bazơ mạnh để tạo thành bazơ yếu axit yếu Bazơ chọn để deproton hóa phải có pKa cao pKa axit Ví dụ: Trong phản ứng tạo enolat, để tránh xảy xảy phản ứng phụ (thường cộng nucleophin) thường sử dụng bazơ mạnh khơng có tính nucleophin LDA hay KHMDS Một ưu điểm khác chúng có cấu trúc cồng kềnh nên lấy nguyên tử hydro vị trí có cản trở khơng gian thấp hơn, độ bền enolat tạo thành khơng so với ngun tử hydro có cản trở không gian lớn Sự tạo thành cacbanion đường deproton hóa khơng xảy hợp chất cacbonyl mà xảy nguyên tử hydro α gần nhóm rút e mạnh chẳng hạn CN hay NO2 Cấu trúc sản phẩm thu được ổn định cộng hưởng enolat Ví dụ: Các cacbanion có độ bền vững cao enolat N tham gia vào hệ liên hợp O Có nghĩa khả hoạt động cacbanion cao c) Các hợp chất có liên kết giàu electron Những hợp chất có dạng X – C = C, X cịn cặp electron khơng liên kết tham gia liên hợp phía liên kết C = C Lúc nguyên tử cacbon β trở nên giàu electron thể tính nucleophin Dạng thường gặp dẫn xuất enol trung hòa oxy nitơ, ví dụ: Do dẫn xuất trung hòa nên khả phản ứng với tác nhân electrophin so với dẫn xuất ion tương ứng Chúng tạo thành cho hợp chất cacbonyl (andehit, xeton) phản ứng với hợp chất tương ứng Ví dụ: Khơng RX mà RCOX tham gia phản ứng Chúng gọi chung tên phản ứng enamin hóa theo Stork Đối với hợp chất cacbonyl không đối xứng, việc tạo thành enamin có tính chọn lọc Chẳng hạn với 2-metylxiclohexanon Enamin B ưu tiên tạo thành A có tương tác khơng gian bất lợi Cacbon electrophin Cacbon electrophin hợp chất trung gian nghèo electron có khả nhận electron từ chất giàu electron Nó bao gồm loại sau a) Cacbocation Có thể tạo thành nhiều cách khác nhiều dẫn xuất khác nhau: H+ ROH R+ + H2O Ag+ RX (X: Cl Br, I) R+ + AgX Cacbocation bền vững có nhiều nhóm đẩy e gắn vào cacbon trung tâm b) Các hợp chất mạch hở có nhóm dễ đóng vai trị ngun tử cacbon electrophin nhiều trường hợp nhóm nhóm có độ âm điện mạnh nên phân cực liên kết dẫn đến nghèo mật độ e nguyên tử cacbon trung tâm Ví dụ: Thường nhóm dễ hay gặp dẫn xuất halogen RX, tosylat (ROTs), triflat ROSO2CF3 (ROTf), sunfat R2SO4… c) Cacbon cacbonyl Do phân cực mạnh liên kết C = O nên nguyên tử cacbon cacbonyl tác nhân electrophin hay gặp Các nhóm hút electron Cl, RCOO làm tăng tính electrophin cacbon trung tâm cịn nhóm đẩy electron OR, NR2 làm giảm khả phản ứng Một cách khác để làm tăng tính electrophin cacbon trung tâm việc sử dụng xúc tác axit Lewis để phối trí với oxy cacbonyl, từ làm tăng thêm tính electrophin cacbon cacbonyl Các axit Lewis hay dùng TiCl4, BF3, SnCl4, AlCl3, ZnCl2, H+… d) Các hợp chất α, β-cacbonyl chưa no Sự công tác nhân nucleophin xảy hai vị trí: Phản ứng cộng 1,4 trường hợp gọi phản ứng cộng Michael (sẽ giới thiệu kỹ phần sau) Cách tạo liên kết cacbon-cacbon phản ứng nucleophin electrophin Liệu có phải cacbon nucleophin phản ứng với cacbon electrophin cho sản phẩm ghép mạch cacbon-cacbon không? Trên nguyên tắc đặt vấn đề vào thực nghiệm kết thu chưa hẳn mong muốn Ví dụ: Phản ứng mãnh liệt đến mức gây nổ Phản ứng chậm đến mức coi không xảy Để phản ứng xảy cách thành cơng kiểm sốt khả phản ứng nucleophin electrophin phải phù hợp với Dưới so sánh hoạt tính nucleophin electrophin xét phần Nucleophin: RM > RCH-COX > XCO-CH- - COY > RCHNO2 > ROCH=CH2 (X, Y nhóm rút e) Electrophin: R+ > RR’CO-A > RCOX > RCHO > RCOR’ > RX > este > amit > α,β-cacbonyl chưa no(A axit Lewis) Thường chất đầu dãy phản ứng với mãnh liệt khó kiểm sốt, cịn phản ứng chất cuối dãy thường khó xảy không sử dụng điều kiện khắc nghiệt, phản ứng chất nằm dãy thường cho kết ổn định Một số phản ứng thường dùng tổng hợp hữu a) Phản ứng Wurtz 2RX + 2Na RR + 2NaX Phản ứng Wurtz dẫn xuất Halogen với kim loại natri công cụ hữu hiệu để tổng hợp hydrocacbon có cấu trúc đối xứng, chẳng hạn: Na 2CH3Cl CH3CH3 Cũng phù hợp để đóng vịng tạo vịng nhỏ, vịng 3, cạnh Phản ứng hồn tồn thất bại việc điều chế dẫn xuất halogen khơng đối xứng RR’ có tạo thành sản phẩm phụ R-R R’ – R’ Cơ chế phản ứng cho xảy qua trung gian natri sau: Na RX RX RNa RR + NaX b) Phản ứng với hợp chất kim RM + R’X RR’ + MX (M: Li, Na, K, MgBr) Các phản ứng cho hiệu suất độ chọn lọc cao, phạm vi ứng dụng lại hẹp, chẳng hạn RMgX ghép tốt với allyl benzyl halogenua, kim loại kiềm ghép tốt với dẫn xuất bậc Ở X halogenua, sunfonat hay triflat, tosylat với khả tương ứng Tf > Ts SO4 > Hal Tuy nhiên sử dụng phản ứng Corey – House (R2CuLi) khả ghép rộng hơn, R’X lúc dẫn xuất bậc 1, allyl, benzyl, vinyl hay allen R’ chứa nhóm cacbonyl mà khơng xảy phản ứng AN c) Phản ứng hợp chất Grignard với epoxit Phản ứng hay dùng để tổng hợp tăng mạch cacbon lên nguyên tử Tác nhân Grignard thơm không thơm dẫn xuất Grignard bậc cho hiệu suất thấp Đối với vinylic epoxit cho hỗn hợp hai sản phẩm Trong sản phẩm chuyển vị ưu Và thay RMgX R2CuLi thu chủ yếu sản phẩm chuyển vị Phản ứng xảy theo hướng SN2 nên hướng cơng vị trí cản trở không gian d) Phản ứng dẫn xuất halogen với hợp chất có hydro linh động RX + Z – CH- - Z’ Z – CH(R) - Z’ Z Z’ nhóm kéo electron Các bazơ thường dùng để deproton hóa thường NaOEt Phản ứng xảy tốt dẫn xuất ankyl bậc 2, allylic (có khả chuyển vị) benzylic e) Phản ứng ankyl hóa vị trí α Các cacbonyl, nitrin este axit cacboxylic bị ankyl hóa C-α với phản ứng tương tự trên, lacton lactam cho phản ứng Tuy nhiên trường hợp d) cần dùng bazơ khơng q mạnh EtONa phải dùng đến bazơ mạnh LDA, tBuOK, NaNH2, KHMDS… Nếu có đến 2C-α vị trí ưu tiên ankyl hóa sử dụng bazơ cồng kềnh vị trí bị cản trở không gian Phản ứng diễn tốt dẫn xuất halogen tham gia tốt phản ứng d) Đối với andehit xeton áp dụng phương pháp êm dịu cách chuyển thành enamin, sau ankyl hóa enamin thủy phân (Phản ứng Stork enamin hóa) Đối với dẫn xuất α, β – cacbonyl khơng no thay deproton hóa ngun tử H-α H- bị proton hóa, nhiên sản phẩm sau phản ứng có sản phẩm α chuyển vị allylic Sự ankyl hóa axit cacboxylic tiến hành với base mạnh LDA, phản ứng qua trung gian muối liti LDA RR’CHCOOH f) RR’CHCOO- LDA RR’C-COO- R’’X RR’R”CCOO- Ankyl hóa 1,3-dithian Các 1,3-dithian ankyl hóa cách xử lý với BuLi/THF Cacbanion sinh trường hợp bền hóa hai nhóm thioete Các 1,3-dithian dễ bị khử H2/Ni ankan g) Phản ứng cộng vào nhóm C=O hợp chất kim Trong nhiều trường hợp phản ứng tiếp diễn đến việc tạo thành ancol bậc Tuy nhiên với halogenua axit R2CuLi phản ứng dừng lại giai đoạn tạo thành xeton với hiệu suất cao h) Các phản ứng axyl hóa RCOX + Z – CH- - Z’ Z – CH(COR) - Z’ Axyl clorua cho phản ứng với kết tốt Có thể axyl hóa este muối axit cacboxylic có H-α với trợ giúp bazơ mạnh LDA RCH2COO- LDA RCH-COO- R’COOMe R’COCH(R)COO- Không muối axit cacboxylic mà xeton hay nitrin có H-α tham gia phản ứng RCOOR’ + R”CH2CN LDA RCOCH(R”)CN Với xeton vị trí bị cản trở không gian tham gia phản ứng Nếu cho este phản ứng với xảy phản ứng ngưng tụ Claisen OEt2RCH2COOEt RCH2COCHRCOOEt Phản ứng Claisen diễn tốt hai este khơng có H-α este fomiat hay benzoat Nếu hai nhóm este phân tử xảy phản ứng ngưng tụ Dieckmann Phản ứng cho kết tốt tạo vòng 5-7 cạnh (n = – 5) Đối với phản ứng axyl hóa este axit cacboxylic bazơ sử dụng mạnh hiệu Bài tập: Đề nghị cấu trúc sản phẩm phản ứng sau giải thích chế phản ứng i) Phản ứng andol hóa Phản ứng ngưng tụ andol phản ứng hợp phần enolat với hợp phần cacbonyl để tạo thành β-hydroxiandehit hay β-hydroxixeton Thường sản phẩm không bền vững môi trường phản ứng mau chóng bị dehydrat hóa để tạo thành hợp chất α,β-cacbonyl chưa no bazơ C6H5COCH3 + CH3CHO C6H5COCH2CH(OH)CH3 C6H5CỌCH = CH – CH3 axit Phản ứng andol hóa xúc tác bazơ hay axit Để tránh phản ứng phụ xảy nên dùng hợp chất có Hα chất khơng có Hα, khơng xảy ngưng tụ chéo cho hỗn hợp nhiều sản phẩm CH2O + CH3CHO CH3CH2CHO+CH3CHO HOCH2CH2CHO CH2 = CH – CHO CH3CH2CH(OH)CH(CH3)CHO CH3CH(OH)CH2CHO CH3CH2CH=CH(CH3)CHO CH3CH=CHCHO CH3CH2CH(OH)CH2CHO CH3CH2CH=CHCHO CH3CH(OH)CH(CH3)CHO CH3CH=CH(CH3)CHO Tuy nhiên phản ứng andehit xeton lại cho chủ yếu enolat xeton công vào nhóm C=O andehit Lý giải thích nhóm C=O andehit hoạt động cịn enolat tạo thành từ xeton bền hon Phản ứng tạo vòng 5, cạnh đường andol có thuận lợi entropy nên cho sản phẩm phụ Cơ chế xúc tác bazơ Bazơ thường dùng bazơ mạnh khong có tính nucleophin để nâng cao hiệu suất Tuy nhiên Hα có tính axit mạnh sử dụng bazơ yếu Cơ chế xúc tác axit Bài tập: Đề nghị chế cho phản ứng sau: Phản ứng Knoevenagel: Phản ứng Perkin Phản ứng Darzen Phản ứng Stobbe Chuyển vị Benzoin O COOH Ph Ph Ph FGI HOOC HO O PhMgBr Ph + Sơ đồ tổng hợp : HO 1) Mg, Et2O PhBr H3PO4 Ph 2).O Ph 1).O3 (TM) 2).H2O2 Hợp chất - hydroxyl cacboxylic Ví dụ : OH 14 COOH 14 CN CHO + 1,3-đi CO HCOOEt + COOH COOH COOH COOH (TM) Br + CH2 COOH Sơ đồ tổng hợp : CH2(COOEt)2 1).EtO- 1).EtO- Br 2) CHO 2).HCOOEt COOEt COOEt 1) 14 CN TM 2).H2O Hợp chất - aminoaxit Ví dụ : CN HOOC NH2 + NH + CHO NH3 Sơ đồ tổng hợp : NH3,CN- (Phản ứng Strecker) CHO HOOC NH2 10 Hợp chất 1,2 – điol Ví dụ : OH OH FGI Wittig Sơ đồ tổng hợp : OH OH Wittig FGI Ph Ph O + Ph3P Ph (TM) Ph3P Br Ph BuLi Ph3P Ph O Ph OsO4 KMnO4 (TM) 11 Hợp chất lactone Ví dụ : OH OH O Mở vòng lactone O HO COOH CHO HO + (TM) Sơ đồ tổng hợp : 1,3-di-CO CHO + CN HO CHO + H HCHO COOH HCHO CHO KCN CHO K2CO3 OH OH OH HCl (TM) CN C Phản ứng pericyclic Z Z Diels-Alder (Z) Z=COR, COOEt, CN, NO + (Z) Ví dụ : Ha O H H aH H Diels-Alder + bH b O MeO O MeO O OH FGI + MeO MeO Sơ đồ tổng hợp : O OH HC C MeO MeO H2, Pd, C BaSO4(xt Linda) MeO OH to quinoline (TM) D Các hợp chất chứa dị tố hợp chất dị vòng 1) Các hợp chất ete amin a) Hợp chất ete Ví dụ : Br C-O PhO (TM) PhO EtOOC + OH FGI Br (EtOOC)2CH2 + Sơ đồ tổng hợp : CH2 (COOEt)2 NaOEt 1) H+, H2O (EtOOC) 2CH EtOOC + 2) EtOH, H Br LiAlH4 PBr3 HO PhO(TM) Br b) Hợp chất amin ❖ Amin bậc 1: - Khử nitrin Ví dụ : Cl MeO NH2 FGI MeO MeO MeO CN MeO MeO (TM) MeO HCHO + HCl MeO Sơ đồ tổng hợp : Cl MeO MeO HCHO MeO KCN MeO CN H , Ni HCl MeO MeO MeO NH2 MeO (TM) - Khử nitro Ph Ph FGI NH2 Ph FGI NO2 Dielse-Alder NO2 Ph + PhCHO + CH3NO2 O2N Sơ đồ tổng hợp: Ph PhCHO CH3NO2 Ph baz Ph H2, Pd NO2 NO2 NH2 ❖ Amin bậc 2: Ví dụ : H N OMe (TM) OMe MeO MeO (Ar) (Ar) H H FGI C-N N N Ar Ar NH2 + Ar Ar Cl Ar O O Sơ đồ tổng hợp : Cl HCHO MeO MeO MeO MeO HCl MeO CN HCl KCN MeO H2O MeO COOH MeO H2, Ni PCl5 MeO MeO COCl MeO NH2 (TM) 2) Các hợp chất dị vòng MeO O X Br X X a) NH2 COOR (rồi khử LiAlH4) Ví dụ 1: C-N C-N O EtOOC EtOOC N N Me Me EtOOC Br CH + OH EtOOC + MeNH2 (EtOOC) 2CH2 O 1,4-di CO FGI + O Sơ đồ tổng hợp : 1).(EtOOC)2CH , EtOO OH EtOOC o HBr Br EtOOC + MeNH2 (TM) 2) t , decorboxy Ví dụ : NC HN (CN)N NH2 a,b cacbonyl Michael O O O (TM) OHC FGI O MeOOC OHC 1,5-di CO O Sơ đồ tổng hợp : CHO + + O COOMe MeOOC O 1).R2NH H enamine 1).R2NH OHC COOMe 2) MeOOC MeOOC CH3 COOH OHC 2) O O O NH2 C OH 1).HO NH2 1).LiAlH 2).NH4OH OH- (TM) 2) H+,H2O O O O Ví dụ : Ph Ph Ph COOEt COOEt 1,5-di CO (EtOOC)2CH N EtOOC O COOEt COOEt + Ph-NH2 Ph a,b-dicacbonyl khong no CH2COOEt Ph-CHO + Sơ đồ tổng hợp : COOEt Ph 1).CH2(COOEt)2, EtOPh-CHO 2).EtOH, H CH2(COOEt)2 - + EtO COOEt X b) Ví dụ : X O + Ph-NH2 EtOOC COOEt (TM) Ph Ph Ph COOMe COOMe lk C-N OHC N COOMe 1,5-di CO O + O CHO + Me-NH2 Me Sơ đồ tổng hợp : COOMe COOMe Me-NH CHO Ph (TM) bazo O HN Me X O COOR X c) Ví dụ : O EtOOC NH2 HN C-N O EtOOC + O N H COOEt + NH2 (TM) Sơ đồ tổng hợp: CH2(COOH)2 MeCHO R2NH, H+ COOH 1).EtOH,H+ (TM) 2).ure E Một số phương pháp tổng hợp vòng nhỏ : vòng cạnh cạnh Vòng cạnh a) Đi từ -halocacbonyl Ví dụ : MeCHO O O O O FGI Br OH Br (TM) O O + Sơ đồ tổng hợp : O O O O COOEt EtO- bazo HBr O (TM) Br O b) Đi từ anken synthon “X” X” “C” ta có cacben “X” “O” tác chất peaxit RCOOOH Ví dụ : Sơ đồ tổng hợp : c) Đi từ -halocacbonyl cacbonyl Ví dụ : COOBu-t + COOBu-t Cl O O (TM) Sơ đồ tổng hợp : ClCH 2COOBu-t H+ O (TM) t-BuOK d) Đi từ sulphur ilid cacbonyl Me Me Me Dielse-Alder + H O H O H O O + TM Me2S -CH2 1,5-di CO + O O O O Sơ đồ tổng hợp: Me Me EtO-, EtOH Me2S -CH2 + H O H O O TM e) Đi từ hợp chất điazo Ví dụ : O O O COOH CHN2 CH (TM) Br CH2(COOEt) + Sơ đồ tổng hợp : COOH COCHN2 SOCl2 a's' (TM) CH2N2 Vòng cạnh a) Dùng phản ứng quang hóa 2+2 ciclo hóa anken Ví dụ : H H + H FGI H HO EtOOC OH COOEt (TM) a,b-dicacbonyl (EtOOC)2CH + O 1,5-di CO COOEt Sơ đồ tổng hợp : + CH2(COOEt) CH2(COOEt) CH2(COOEt) EtOOC COOEt O R2NH, H+ EtO- NaBH Na xylen O COOEt COOEt COOEt COOEt COOEt COOEt HBr HO OH OH Br Br Zn (TM) a's' b) Mở vịng Ví dụ : O O O O FGI O O O O O Diels-Ander + O O O (TM) Sơ đồ tổng hợp : O + O O Br O O O Br2 O bazo O a's' (TM) Br O O O O IV Vận dụng phương pháp phân tích tổng hợp ngược để làm tập tổng hợp chất đề thi HSG QG (Trích đề thi Học sinh giỏi Quốc gia 2010) Cho benzen, piriđin, chất hữu mạch hở chất vô Viết sơ đồ phản ứng tổng hợp A C6H5 CHOH CH2NH (A) Hướng dẫn: N (a) C 6H CHOH CH NH (a) (b) N (b) + CH NH C6H CHO N CH2 + C6H CH O H 2N N + NH + H 2C CH N Hướng (a) khơng thích hợp tạo thành cacbanion kế cận nhóm amin khó khăn Sơ đồ tổng hợp: CH2=CH2 C6H6 to C6H5CH2CH3 H+ C6H5CH=CH2 C6H5CH-CH2 O KNH2 N C6H5CH-CH2 O C6H5-CHOH-CH2NHN A NH3 (láng) N RCOO2H NH2 (Đề thi Học sinh giỏi Quốc gia 2007) Ephedrin (G) hoạt chất dùng làm thuốc chữa bệnh hơ hấp chiết từ ma hồng Ephedrin tổng hợp theo sơ đồ sau: − NO , OH C6H6 ⎯⎯ ⎯ ⎯⎯3 → D ⎯CH ⎯3CH ⎯2⎯ ⎯⎯→ E CO , HCl / AlCl Br / Ni ⎯H⎯ ⎯→ F ⎯CH ⎯⎯ →G a Viết công thức cấu tạo D, E, F G sơ đồ b Viết chế phản ứng giai đoạn tạo thành D E c Đi từ benzen, axit propanoic tác nhân cần thiết khác, đưa sơ đồ tổng hợp ephedrin Hướng dẫn: a Tổng hợp ephedrin: C6H6 CO , HCl NO ,OH ⎯AlCl ⎯ ⎯→C6H5CHO ⎯CH ⎯CH ⎯⎯ ⎯⎯→ − 2 (D) Br ⎯CH ⎯⎯ → OH CH3 , Ni ⎯H⎯ ⎯→ C6H5 (E) (F) C6H5CH-CH-NHCH3 OH CH3 (G) b Cơ chế phản ứng tạo thành D: phản ứng electrophin vào nhân thơm, SE C=O + HCl AlCl ⎯ ⎯→ Cl-CH=O ⎯⎯ ⎯→ O=C+-H AlCl4- CHO + OH CH3 C6H5CH-CHNO2 + HCl + AlCl CH CH NH2 O=C+ -H AlCl4Cơ chế phản ứng tạo thành E: phản ứng cộng nucleophin vào nhóm cacbonyl, AN − CH3CH2NO2 ⎯OH ⎯ ⎯→ CH3C(-)H-NO2 + H+ C6H5-CHO + CH3C-H-NO2 ⎯ ⎯→ ⎯⎯ C 6H OH CH3 H+ - ⎯→ O⎯ CH3 C 6H CH CH NO2 CH CH NO2 c Sơ đồ tổng hợp khác từ axit propanoic tác nhân cần thiết khác Hướng dẫn: CH3 C6H5 CHOH CH NHCH3 CH3 C6H6 CHOH CH Br + H2NCH3 CH3 C6H6 CO CH2 + Br2 CH3 C6H6 + ClCO CH2 Sơ đồ tổng hợp CH3CH2COOH Br2 ⎯SOCl ⎯⎯2 → CH3CH2COCl ⎯AlCl ⎯ ⎯3 → C6H5COCH2CH3 ⎯⎯→ C6H5COCHBrCH3 ⎯⎯⎯→ C H 1.LiAlH OH CH3 ⎯CH ⎯3 NH ⎯ ⎯2 → C 6H CH CH Br OH CH3 CH CH NHCH3 PHỤ LỤC 2: PHẢN ỨNG DOMINO Các phản ứng kiểu domino phản ứng tiếp nối liên tục điều kiện tiến hành phản ứng, giai đoạn tạo chất có khả kích hoạt phản ứng phản ứng thể tiếp diễn Một ví dụ kinh điển vịng hóa Robinson, bao gồm bước cộng Michael andol hóa Việc nắm phản ứng domino có hình dung rõ ràng hướng xảy phản ứng, nhằm dừng phản ứng lại giai đoạn mong muốn tiết kiệm số phản ứng cần sử dụng để đạt hiệu tổng hợp cao Có nhiều kiểu phản ứng domino khuôn khổ ngắn gọn giới thiệu số kiểu hay gặp Domino cationic Quá trình domino cationic đơn phản ứng hữu có tạo thành ion dương (thường cacbocation), chúng tiểu phân trung gian hoạt động nên hợp chất có mặt số nhóm chức nhạy cảm với cation sinh phản ứng kích hoạt Ví dụ: Hay chuyển hóa sau: Domino anionic Cũng tương tự phản ứng domino cationic, phản ứng domino anionic dẫn đến tạo thành anion, thực phản ứng hữu chuyển hóa domino anionic lại thường gặp cationic nhiều, chẳng hạn ví dụ phản ứng vịng hóa Robinson dẫn hay ví dụ sau: - Domino Michael – Dieckmann: - Hay SN – Wittig