Đang tải... (xem toàn văn)
Eicosanoid là các acid béo không bão hòa có chứa nhiều liên kết π, được tổng hợp chủ yếu từ acid arachidonic (AA) 20:4 (Δ 5,8.11,14 ). Eicosanoid bao gồm các nhóm: Prostaglandin, prostacyclin, thromboxan, leucotrien và lipoxin. Eicosanoid được sản xuất từ nhiều loại tế bào và có tác dụng sinh học rất mạnh kiểu hormon, song khác với hormon, những chất này không vận chuyển vào máu mà tác động lên chính các tổ chức sản xuất ra chúng.Prostaglandin (PG): Trong phân tử chứa vòng 5C, được phát hiện lần đầu ở tuyến tiền liệt (prostate gland), là dẫn xuất vòng hóa của acid prostanoic. PG được chia thành nhiều loại như: A, B, C, D, E, F, G, H dựa vào sự có hay không nhóm C=O hoặc OH ở C9 và C11. Chỉ số bên dưới (A2, A3 …) là số nối đôi ở mạch thẳng PGF: α, β dựa vào hóa học lập thể của –OH ở vị trí C9 Prostacyclin có cầu nối oxy giữa C6 và C9 Thromboxan tương tự nhưng vòng 6 cạnh Thromboxan (TX): Lần đầu tiên tách được từ tiểu cầu (thrombocyte), chứa vòng 6C, tham gia chủ yếu vào quá trình đông máu (tạo cục máu đông và giảm lưu lượng máu tới cục máu đông).
SỰ CHUYỂN HÓA EICOSANOID: PROSTANOID, LEUKOTRIENE VÀ CÁC HỢP CHẤT CÓ LIÊN QUAN I Đại cương Eicosanoid Khái niệm Eicosanoid acid béo khơng bão hịa có chứa nhiều liên kết π, tổng hợp chủ yếu từ acid arachidonic (AA) 20:4 (Δ 5,8.11,14 ) Hình Arachidonic acid Hình Các dẫn xuất acid Arachidonic Phân loại Eicosanoid bao gồm nhóm: Prostaglandin, prostacyclin, thromboxan, leucotrien lipoxin Eicosanoid sản xuất từ nhiều loại tế bào có tác dụng sinh học mạnh kiểu hormon, song khác với hormon, chất không vận chuyển vào máu mà tác động lên tổ chức sản xuất chúng Eicosanoid Prostanoid (Pg) Prostaglandin (PG) Prostacyclin (Pg – i) Leucotriene & Lipoxin LT & LX Thromboxan (Tx) Hình Phân loại Eicosanoid *Prostaglandin (PG): Trong phân tử chứa vòng 5C, phát lần đầu tuyến tiền liệt (prostate gland), dẫn xuất vịng hóa acid prostanoic - PG chia thành nhiều loại như: A, B, C, D, E, F, G, H dựa vào có hay khơng nhóm C=O O-H C9 C11 - Chỉ số bên (A2, A3 …) số nối đôi mạch thẳng - PGF: α, β dựa vào hóa học lập thể –OH vị trí C9 - Prostacyclin có cầu nối oxy C6 C9 - Thromboxan tương tự vịng cạnh Hình Sự khác cấu tạo hóa học PG * Thromboxan (TX): Lần tách từ tiểu cầu (thrombocyte), chứa vòng 6C, tham gia chủ yếu vào q trình đơng máu (tạo cục máu đơng giảm lưu lượng máu tới cục máu đơng) Hình Cấu tạo Thromboxan * Leucotriene (LT): Lần tách từ bạch cầu (leukocyte), - Là nhóm chất vận chuyển tín hiệu sinh học có phổ tác động rộng, kích thích co khí quản Hình Cấu tạo Leucotriene A4 - Khi leucotriene tạo thành nhiều xuất triệu chứng khó thở (là triệu chứng thường xuất thể người bị ong đốt dị ứng) Vai trị Eicosanoid - Eicosanoid có hoạt tính sinh học đa dạng Có tác động giống hormone thể tác động cục Được xem hormon chỗ (local hormones), có tác dụng tế bào đích gần - Bị phân hủy nhanh không vận chuyển tới vị trí xa - Tham gia truyền tín hiệu tế bào nội bào - Có vai trị viêm, sốt, điều hịa HA, đơng máu, điều hịa miễn dịch, kiểm sốt q trình sinh trưởng phát triển mơ điều hịa nhịp sinh học - PG có tác dụng điều hịa tổng hợp AMP vòng chất trung gian hoạt động nhiều hormon (epinephrin, glucagon) có ảnh hưởng đến chức tổ chức khác Một số PG có khả kích thích co trơn tử cung đẻ hay có kinh nguyệt; số khác gây sốt, viêm đau Tác dụng dược lực cụ thể số Eicosanoid quan trọng: Eicosanoid Nơi tổng hợp Hoạt tính sinh học LXA4, LXB4 Tiểu cầu, tế bào nội mô, tế bào biểu mô niêm mạc bạch cầu khác qua inteactions với PMNs Giảm PMN bạch cầu toan xâm nhập vào ổ viêm, kích thích đại thực bào thực bào PMNs tự hủy hoại, khối IL-8 (chemokine) biểu hiện, ngăn chặn sản xuất hoạt động TNF-α, kích thích TGF-β hoạt động PGD2 PGE1 PGE2 PGF2α PGH2 Gây phản ứng viêm chủ yếu cách tập trung bạch cầu toan basophils; gây co thắt Tế bào mast, bạch phế quản; tham gia vào việc rụng tóc cầu toan, não androgenetic, thuốc ức chế PGD nghiên cứu để điều trị chứng hói đầu kiểu nam Gây giãn mạch ức chế kết tập tiểu cầu Bảo vệ niêm mạc dày, tăng tiết yếu tố bảo vệ bicarbonat chất nhầy, giảm tiết acid Làm tăng giãn mạch sản xuất cAMP, nâng cao hiệu bradykinin histamine , cảm ứng co tử cung Thận, lách, tim kết tập tiểu cầu, trì mở ống động mạch thai nhi; giảm tăng sinh tế bào T tế bào lympho di cư tiết IL-1α IL-2 Làm tăng co mạch, co thắt phế quản co thắt Thận, lách, tim trơn Tiền thân thromboxane A B 2, cảm ứng tập tiểu cầu co mạch PGI2 TXA1 TXA2 TXB2 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 Ức chế tiểu cầu bạch cầu tập hợp, giảm Tim, tế bào nội mô tăng sinh tế bào T tế bào lympho di cư mạch máu tiết IL-1α IL-2; gây giãn mạch sản xuất cAMP Gây giãn mạch ức chế kết tập tiểu cầu Gây kết tập tiểu cầu, co mạch, tế bào Tiểu cầu lympho tăng sinh co thắt phế quản Tiểu cầu Gây co mạch Bạch cầu đơn nhân, bạch cầu Cảm ứng mạnh mẽ bạch cầu hướng hóa trung tính, toan, tập hợp, tính thấm thành mạch, tăng sinh tế bào tế bào mast, tế bào T tiết INF-γ, IL-1 IL-2 biểu mô Thành phần SRS-A, vi mạch máu co mạch, tính thấm thành mạch co thắt phế quản tiết INF-γ, tập hợp bạch cầu đến ổ viêm, tăng cường tiết chất nhầy đường ruột II Chuyển hóa Eicosanoid tế bào Tổng hợp Arachidonic acid Hình Tổng hợp Arachidonic acid Acid Arachidonic acid béo khơng bão hịa đa (PUFA) gồm 20 ngun tử cacbon với liên kết đôi Acid tổng hợp từ Acid linoleic nhờ hoạt hóa CoA tạo linoleoyl-CoA Tổng hợp Prostanoid Nhiều tác nhân kích thích như: epinephrine, thrombin bradyknin kích hoạt enzym PLA2 thủy phân acid Arachidonic từ phospholipid màng tế bào Dưới xúc tác enzym COX-1 COX-2, acid Arachidonic biến đổi thành PGG2, PGH2 từ tạo dẫn xuất như: Prostaglandin, thromboxan prostacyclin Hình Tổng hợp Prostanoid từ Arachidonic acid Hình Quá trình tổng hợp Prostanoid tế bào Tổng hợp Leucotriene Từ acid Arachidonic, nhờ xúc tác enzym Lipoxygenase (LOX) tạo thành Leucotriene thông qua phản ứng Oxy hóa loại phân tử nước Hình 10 Tổng hợp Leucotriene từ acid Arachidonic Hình 11 Quá trình tổng hợp Leucotriene tế bào Tổng hợp Lipoxin Các lipoxins tổng hợp thông qua hoạt động phối hợp enzym: 15-LOX (trong TB biểu mô), 5-LOX (trong bạch cầu), 12-LOX (trong tiểu cầu) Hình 12 Quá trình tổng hợp Lipoxin tế bào Sự tổng hợp Eicosanoid tế bào động vật tóm tắt qua sơ đồ tổng quát sau: Ở thực vật, Jasmonate tạo từ α - Linolenate nhờ xúc tác enzym LOX Cytochrome P450