ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC  - HÀ THỊ THANH HIỀN ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ DẠ DÀY CỦA MỘT SỐ LOÀI TRONG CHI ARDISIA THUỘC HỌ ĐƠN NEM (MYRSINACEAE) PHÂN BỐ TẠI BẮC KẠN LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG THÁI NGUYÊN - 2018 Luận văn thạc sỹ Sinh học ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC  - HÀ THỊ THANH HIỀN ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ DẠ DÀY CỦA MỘT SỐ LOÀI TRONG CHI ARDISIA THUỘC HỌ ĐƠN NEM (MYRSINACEAE) PHÂN BỐ TẠI BẮC KẠN Chuyên ngành: Công nghệ Sinh học Mã số: 42 02 01 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG Người hướng dẫn khoa học: TS Lê Thị Thanh Hương THÁI NGUYÊN - 2018 Luận văn thạc sỹ Sinh học i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu hướng dẫn cô giáo TS Lê Thị Thanh Hương Các số liệu kết trình bày luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Mọi trích dẫn luận văn ghi rõ nguồn gốc Mọi giúp đỡ cá nhân tập thể ghi nhận lời cảm ơn Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm cam đoan Thái Nguyên, ngày 28 tháng 10 năm 2018 Tác giả Hà Thị Thanh Hiền Luận văn thạc sỹ Sinh học ii LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình học tập thực đề tài luận văn thạc sĩ chuyên ngành Công nghệ Sinh học - Trường Đại học Khoa học Thái Nguyên, nhận ủng hộ, giúp đỡ thầy cô giáo, bạn bè gia đình! Trước tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến cô giáo TS Lê Thị Thanh Hương – người tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu để tơi hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến thầy cô giáo khoa Công nghệ Sinh học, phận Sau Đại học - Đại học Khoa học Thái Nguyên, Tiến sĩ Phạm Văn Khang học viên - Phịng Thí nghiệm Hố học – Trường Đại học Sư phạm Thái Nguyên giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu Tơi xin cảm ơn Phịng Thí nghiệm Inserm U1053 Bordeaux, Pháp hỗ trợ phân tích tác động ức chế tế bào ung thư dày dịch chiết ethanol từ mẫu thực vật nghiên cứu Tôi xin cảm ơn UBND xã Thuần Mang, huyện Ngân Sơn, tỉnh Bắc Kạn đồng bào dân tộc Dao nơi tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt thời gian thu thập mẫu vật Nghiên cứu tài trợ Quỹ Phát triển khoa học Công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) đề tài mã số 108.05-2017.331 Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới tồn thể gia đình, bạn bè đồng nghiệp ln cổ vũ, động viên suốt thời gian qua! Trong q trình thực luận văn cịn hạn chế mặt thời gian, kinh phí trình độ chun mơn nên khơng tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận ý kiến quý báu thầy cô giáo, nhà khoa học, bạn bè, đồng nghiệp! Tôi xin chân thành cảm ơn! Thái Nguyên, ngày 28 tháng 10 năm 2018 Tác giả: Hà Thị Thanh Hiền Luận văn thạc sỹ Sinh học iii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT v DANH MỤC BẢNG vi DANH MỤC HÌNH vii MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu Nội dung nghiên cứu CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược thuốc 1.1.1 Sơ lược thuốc giới 1.1.2 Sơ lược thuốc Việt Nam 1.1.3 Sơ lược thuốc Bắc Kạn 1.2 Bệnh ung thư dày 10 1.2.1 Khái quát chung ung thư Việt Nam 11 1.2.2 Tình hình ung thư dày giới 12 1.2.3 Tình hình ung thư dày Việt Nam 13 1.2.4 Yếu tố nguy bệnh ung thư dày 15 1.3 Họ Đơn nem (Myrsinaceae) chi Ardisia 17 1.3.1 Họ Đơn nem 17 1.3.2 Chi Ardisia 17 CHƯƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Vật liệu nghiên cứu 26 2.2 Đối tượng, địa điểm thời gian nghiên cứu 26 2.3 Phương pháp nghiên cứu 27 2.3.1 Phương pháp thực vật học 27 2.3.2 Phương pháp kế thừa 29 Luận văn thạc sỹ Sinh học iv 2.3.3 Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm 29 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 33 3.1 Đặc điểm hình thái, tiêu mẫu thuốc nghiên cứu thuộc chi Ardisia họ Đơn nem phân bố Bắc Kạn 33 3.1.1 Mẫu thực vật 33 3.1.2 Một số đặc điểm thực vật loài Ardisia nghiên cứu 33 3.1.3 Định danh tên khoa học tạo mẫu tiêu khô, lưu trữ mẫu 36 3.2 Tách chiết cao tổng số định tính thành phần chất sắc ký lớp mỏng 37 3.2.1 Kết tách chiết cao tổng số ethanol 37 3.2.2 Kết sắc ký lớp mỏng dịch chiết ethanol 38 3.2.3 Kết định tính thành phần cao chiết ethanol loài Ardisia villosa Roxb loài Ardisia gigantifolia Stapf 39 3.3 Kết thử hoạt tính ức chế tế bào ung thư dày dịch chiết mẫu nghiên cứu 41 3.3.1 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên sinh trưởng tế bào ung thư dày MKN45 41 3.3.2 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên hình thái tế bào MKN45 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 Kết luận 48 Kiến nghị 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 Luận văn thạc sỹ Sinh học v DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ WHO World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới DCLK Dịch chiết Lá khôi 435/2010/QĐ-UBND Quyết định số 435 năm 2010 Ủy ban Nhân dân GAP Good Agricultural And Pratices – Thực hành tốt trồng thuốc ASEAN Association of Southeast Asian Nations – Hiệp hội quốc gia Đông Nam Á Nxb Nhà xuất Luận văn thạc sỹ Sinh học vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các loài thuộc chi Ardisia họ Đơn nem (Myrsinaceae) Việt Nam sử dụng làm thuốc dân gian 19 Bảng 3.1 Mẫu loài Ardisia thu thập để sử dụng nghiên cứu 33 Bảng 3.2 Kết tách chiết cao tổng số ethanol 37 Bảng 3.3a Các thành phần cao chiết ethanol loài Ardisia villosa 39 Bảng 3.3b Các thành phần cao chiết ethanol loài Ardisia gigantifolia 40 Luận văn thạc sỹ Sinh học vii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tỷ lệ mắc ung thư dày 14 Hình 2.1 Dụng cụ thu xử lý mẫu thực vật 28 Hình 3.1 Hình ảnh mẫu thực vật nghiên cứu 36 Hình 3.2 Tiêu mẫu khơ thuốc mẫu nghiên cứu 37 Hình 3.3 Kết sắc ký lớp mỏng dịch cao chiết loài Ardisia villosa (a) loài Ardisia gigantifolia (b) 39 Hình 3.4 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên sinh trưởng tế bào ung thư dày MKN45 42 Hình 3.5 Giá trị IC50 dịch chiết ethanol từ Ardisia villosa (a) Ardisia gigantifolia (b) 43 Hình 3.6 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên hình thái tế bào ung thư dày MKN45 46 Hình 3.7 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên nhân tế bào ung thư dày MKN45 47 Luận văn thạc sỹ Sinh học MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Ung thư mối đe dọa toàn cầu với tỷ lệ tử vong đứng hàng đầu thách thức hệ thống y tế quốc gia Theo ước tính thống kê Tổ chức y tế giới (WHO) hàng năm tồn cầu có khoảng - 10 triệu người mắc bệnh ung thư nửa số chết bệnh [19] Riêng Việt Nam, tính năm nước ta có thêm khoảng 200.000 người mắc bệnh khoảng 100.000 người tử vong [13] Ung thư nguyên nhân hàng đầu gây tử vong giới Việt Nam nhiều thập kỉ tới Chính thế, việc tìm phương pháp chuẩn đốn điều trị ung thư có hiệu cao yêu cầu cấp bách đặt cho toàn thể nhân loại Các phương pháp điều trị ung thư truyền thống phẫu thuật, hóa trị, xạ trị hay miễn dịch hạn chế phát triển khối u giết chết khơng mơ lành gây nguy hại khơng nhỏ đến sức khỏe người Nguyên nhân tượng phương thức điều trị không tác động cục lên khối u mà ảnh hưởng đến phận lớn mô quan lành thể Bên cạnh đó, phương pháp điều trị gánh nặng kinh tế người bệnh Vì vậy, việc tìm phương pháp chữa trị ung thư cho vừa hiệu quả, giảm chi phí mà lại gây độc thể cần thiết Trước tình hình đó, dược liệu nguồn ngun liệu nhà khoa học tìm kiếm loại thuốc điều trị ung thư Dược liệu chứa dược chất có hoạt tính sinh học tiêu diệt tế bào ung thư, số loại như: Cỏ lưỡi rắn, Nấm lim, Chóc máu, Xáo tam phân…[41], [70], [76] Nhờ vị trí điều kiện khí hậu đa dạng nên nước ta có nguồn nguyên liệu dược liệu phong phú có nhiều kết nghiên cứu thuốc có tác dụng chống ung thư Luận văn thạc sỹ Sinh học 44 giảm 40 50%, ung thư dày Tuy nhiên, mối liên hệ có ý nghĩa thống kê flavonoid với ung thư bàng quang nguy ung thư vú [64] Trong nghiên cứu gần đây, Wang cộng (2017) xác định 39 hợp chất flavonoid khác từ loài Cam phân bố Trung Quốc đồng thời khả kháng oxy hoá ức chế tế bào ung thư dày SGC-7901, BGC-823 AGS [79] Saponin biết đến với nhiều hoạt tính dược học khả điều hịa miễn dịch thơng qua tương tác cytokine [73] tác dụng gây độc tế bào tế bào khối u ác tính [34] Acacia victoriae (thuộc họ Đậu Fabaceae) chứng minh làm dừng chu kỳ tế bào pha G1 dòng tế bào ung thư vú MDA-MB-453 cảm ứng q trình apoptosis dịng tế bào Jurkat (T cell leukemia) MDA-MB-435 (ung thư vú) [79] Một báo cáo Park cộng gần cho thấy saponin (gồm saxifragifolin B saxifragifolin D) chiết xuất từ Androsace umbellate Merr (thuộc họ Anh thảo - Primulaceae) có khả ức chế phát triển tế bào ung thư gây apoptosis [69] Trong công bố khác, người ta xác định saponin phân lập từ Astragalus (thuộc họ Đậu Fabaceae) có đặc tính chống ung thư tế bào ung thư đại tràng khối u dị ghép Chúng ức chế tăng sinh tế bào thông qua việc dừng chu kỳ tế bào pha G2/M, đồng thời ức chế hoạt động kinase phụ thuộc cyclin Bên cạnh đó, thúc đẩy q trình apoptosis tế bào HT-29 thông qua hoạt hoá caspase poly (ADP-ribose) polymerase, gây phân đoạn DNA cô đặc nhiễm sắc thể nhân tế bào [74] Trong nghiên cứu khác, Zhang cộng (2012) tác dụng gây độc tế bào triterpenoid saponin phân lập từ Aralia elata (thuộc họ Nhân sâm - Araliaceae) Các hợp chất cho thấy hoạt tính gây độc tế bào đáng kể tế bào ung thư HL60 A549 [81] Trong Luận văn thạc sỹ Sinh học 45 nghiên cứu này, có mặt flavonoid saponin loài thuộc chi Ardisia cho thấy chúng có tiềm kháng ung thư 3.3.2 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên hình thái tế bào MKN45 3.3.2.1 Ảnh hưởng dịch chiết athanol lên hình thái ni cấy tế bào MKN45 Để đánh giá ảnh hưởng dịch chiết ethanol từ lồi nghiên cứu lên kiểu hình tế bào MKN45, tế bào nuôi cấy xử lý 48h nồng độ tương ứng giá trị IC50 cho lồi Kết trình bày hình 3.6 Kết cho thấy, có thay đổi hình thái tế bào xử lý (b c) so với đối chứng (a) Trong hình a cho thấy, tế bào đối chứng có hình thoi phân bố đồng bám dính tốt bề mặt ni cấy Trong tế bào xử lý với dịch chiết từ Ardisia villosa Roxb Ardisia gigantifolia Stapf có kiểu hình biến đổi thành dạng hình trịn, phân bố thưa thớt khơng đồng bề mặt đĩa ni cấy Mặt khác, kính hiển vi soi ngược cho thấy, số tế bào có xu hướng khả bám dính bề mặt đĩa trôi dịch nuôi cấy số tế bào kích thước nhỏ xuất tương ứng với tế bào chết Điều rằng, kiểu hình thơng thường tế bào bị biến đổi sau xử lý thay đổi có liên quan tới đặc tính phân chia, tăng sinh tế bào Luận văn thạc sỹ Sinh học 46 a b c Hình 3.6 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên hình thái tế bào ung thư dày MKN45: (a) Đối chứng; (b) cao chiết từ Ardisia villosa Roxb.; (c) cao chiết từ Ardisia gigantifolia Stapf 3.3.2.2 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên nhân tế bào MKN45 Kết hình 3.7 mức độ ảnh hưởng loại dịch chiết ethanol từ Ardisia villosa Roxb Ardisia gigantifolia Stapf lên nhân tế bào ung thư dày MKN45 dựa nhuộm màu với thuốc nhuộm Hoescht phát quang kính hiển vi huỳnh quang Luận văn thạc sỹ Sinh học 47 a b c Hình 3.7 Ảnh hưởng dịch chiết ethanol lên nhân tế bào ung thư dày MKN45: (a) Đối chứng; (b) cao chiết từ Ardisia villosa Roxb.; (c) cao chiết từ Ardisia gigantifolia Stapf Trong trường hợp đối chứng (hình a), nhân tế bào có kích thước đồng bắt mầu tương đương nhau, đặc điểm kiểu nhân tế bào sống có khả phân chia bình thường điều kiện ni cấy invitro Trong trường hợp tế bào xử lý với dịch chiết hai loài Ardisia villosa Roxb Ardisia gigantifolia Stapf nồng độ IC50 tương ứng chúng cho thấy có thay đổi rõ rệt kiểu hình nhân kích thước nhân Cụ thể xuất tế bào kích thước nhỏ, bắt mầu đậm với thuốc nhuộm Hoescht Đây kiểu nhân đặc trưng cho tế bào chết Một số tế bào khác kích thước nhân giảm không nhiều bắt mầu đậm với thuốc nhuộm so với nhân tế bào đối chứng, tế bào tương ứng với Luận văn thạc sỹ Sinh học 48 tế bào tiền apoptosis Sự cô đặc nhiễm sắc thể khiến cho tế bào trở lên bắt mầu đậm với thuốc nhuộm nhân tế bào Ở trạng thái cô đặc nhân, tế bào không hoạt động vào trình apoptosis Apoptosis dạng chết tế bào lập trình Ở trạng thái apopotosis, tế bào có co rút hình dạng, đặc nhiễm sắc thể, phân mảnh nhân tiêu huỷ mRNA tế bào So với tế bào bình thường tế bào ung thư thường có chế khỏi q trình apoptosis, giúp tế bào tăng khả kéo dài sống tăng khả phân chia Một chế quan trọng thuốc điều trị ung thư phải thúc đẩy lại trình apoptosis tế bào Các báo cáo trước dịch chiết từ số lồi thuộc chi Ardisia có khả cảm ứng apoptosis dòng tế bào ung thư vú [68] thông qua tăng cường biểu protein caspase caspase Bên cạnh đó, protein thụ thể tế bào chết gồm Fas/FasL, TNFR1, DR5 biểu lộ tăng sau tế bào xử lý với dịch chiết chưa saponin từ Ardisia gigantifolia Stapf [61] Trong nghiên cứu này, bước đầu biến đổi kiểu nhân tế bào bình thường thành kiểu nhân đặc trưng apoptosis sau xử lý với dịch chiết ethanol chứa saponin từ loài thuộc chi Ardisia Kết cho thấy tiềm kháng ung thư từ lồi có sở Đây tiền đề cho việc phát triển nghiên cứu sâu để làm rõ ảnh hưởng chúng lên gen liên quan tới trình apoptosis tế vào sau xử lý KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận 1) Đã tiến hành thu thập mẫu thân, rễ, từ lồi Lá khơi, Cơm nguội lơng Cơm nguội Đã định danh tên khoa học cho lồi Lá khơi (Ardisia gigantifolia Stapf.), Cơm nguội lơng (Ardisia villosa Roxb.), Cơm nguội (Ardisia crenata Sims) thuộc chi Ardisia họ Đơn nem phân bố Luận văn thạc sỹ Sinh học 49 Bắc Kạn tạo mẫu tiêu khơ, lưu trữ mẫu phịng thí nghiệm trường Đại học Khoa học 2) Đã thu cao chiết ethanol khơ từ lồi Ardisia villosa Roxb với tỷ lệ 10% loài Ardisia gigantifolia Stapf với tỷ lệ 13% Kết xác định định tính dịch chiết ethanol loài Ardisia villosa Roxb Ardisia gigantifolia Stapf chứa saponin, tanin lồi Ardisia villosa Roxb khơng chứa triterpennoid 3) Dịch chiết ethnol loài Ardisia gigantifolia Stapf có khả ức chế tăng sinh cuả tế bào ung thư MKN45 mạnh so với dịch chiết loài Ardisia villosa Roxb Ở nồng độ IC50, dịch chiết loài tác động lên kiểu hình kiểu nhân tế bào ung thư, làm xuất tế bào có kiểu hình tế bào apoptosis Kiến nghị Tiếp tục nghiên cứu, phân lập hợp chất saponin từ mẫu nghiên cứu đánh giá tác động chúng lên tế bào ung thư dày TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Lưu Tuấn Anh, Nguyễn Thị Hồng Vân, Trịnh Anh Viên, Vũ Đình Hồng, Nguyễn Mạnh Cường, Phạm Quốc Long (2013), "Một số hợp chất flavonoid phân lập từ cơm nguội balansa (Ardisia balansana)", Tạp chí Hóa học, 51(6ABC), tr 103 - 106 Luận văn thạc sỹ Sinh học 50 Đỗ Huy Bích, Bùi Xuân Chương cộng (1980), Sổ tay thuốc Việt Nam, Nxb Khoa học Kỹ thuật Đỗ Huy Bích, Bùi Xuân Chương cộng (1993), Tài nguyên thuốc Việt Nam, Nxb Khoa học Kỹ thuật Đỗ Huy Bích đồng tác giả khác (2004 – 2012), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam – Tập I; II III, Nxb Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Nguyễn Quang Bộ (2017), Nghiên cứu kết điều trị ung thư dày 1/3 phẫu thuật triệt có kết hợp hóa chất, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường đại học Y Dược Huế Võ Văn Chi (1997), Từ điển thuốc Việt Nam, Nxb Y học Võ Văn Chi (2003), Từ điển thực vật thông dụng tập 1, Nxb Khoa học Kỹ thuật Lê Ngọc Công (2015), “Đa dạng hệ thực vật tài nguyên thuốc xã Sỹ Bình, huyện Bạch Thơng, tỉnh Bắc Kạn”, Hội nghị Khoa học toàn quốc Sinh thái tài nguyên sinh vật lần thứ Bùi Diệu, Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn cs (2012), “Gánh nặng bệnh ung thư chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020”, Tạp chí Ung thư học – Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ 16,Số 10 Lê Trần Đức (1997), Cây thuốc Việt Nam - Trồng hái chế biến trị bệnh ban đầu, Nxb Nơng nghiệp 11 Nguyễn Lam Hịa (2008), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, kết điều trị phẫu thuật ung thư dày hóa trị bổ trợ bệnh viện Việt- Tiệp Hải Phòng, Luận án Tiến sĩ, Học viện Quân Y 12 Phạm Hoàng Hộ (1990), Cây cỏ Việt Nam, Nxb Trẻ, Quyển 13 Mai Trọng Khoa (2009), “Tình hình mắc bệnh Ung thư giới Việt Nam”, Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai Luận văn thạc sỹ Sinh học 51 14 Trần Thị Kim Liên (2002), Thực vật chí Việt Nam tập 4, Nxb Khoa học Kỹ thuật 15 Đỗ Tất Lợi (2001), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nxb Y học 16 Trần Đình Lý (1994), 1900 lồi có ích, Nxb Thống kê 17 Nghị định nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam (2006), Nghị định số: 32/2006/NĐ-CP ngày 30/3/2006 Chính phủ quản lý thực vật rừng nguy cấp, quý 18 Hoàng Trọng Thảng (2014), Bệnh loét dày tá tràng, Nxb Đại học Huế, tr 1-19 19 Nguyễn Thị Thiềng (2012), “Chính sách phịng chống nguy ung thư Việt Nam giai đoạn 2000 – 2010”, Tạp chí Xã hội học số (117) 20 Nguyễn Nghĩa Thìn (2007), Các phương pháp nghiên cứu thực vật, Nxb Đại học Quốc gia Hà Nội 21 Đào Ẩn Tích (2013), Thần Nơng thảo kinh, Nxb Hồng Đức 22 Tuệ Tĩnh (1997), Tuệ Tĩnh toàn tập – Nam dược thần hiệu, Nxb Y học, TP Hồ Chí Minh 23 Lê Hữu Trác (2008), Hải Thượng Y Tông Tâm Lĩnh, Nxb Y học 24 Trần Thiện Trung (2014), Dịch tễ học yếu tố - nguyên nhân bệnh ung thư dày, Nxb Y học, số 5, tr 1-8 25 Trần Thiện Trung (2014), Ung thư dày, bệnh sinh, chẩn đoán, điều trị, Nxb Y học, tr 260-265 26 Ủy ban nhân dân tỉnh Bắc Kạn (2010), Quyết định Số: 435/2010/QĐUBND Việc ban hành Quy chế quản lý khai thác, kinh doanh sử dụng nguồn tài nguyên thuốc địa bàn tỉnh Bắc Kạn 27 Trịnh Anh Viên (2017), Nghiên cứu thành phần hóa học hoạt tính sinh học số lồi Ardisia thuộc họ Myrsinaceae Việt Nam, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Viện hàn lâm khoa học Cơng nghệ Việt Nam 28 Viện Dược Liệu (2016), Danh lục thuốc Việt Nam, Nxb Khoa học Luận văn thạc sỹ Sinh học 52 Kỹ thuật Tiếng Anh 29 Abu-Darwish, M.S., Efferth, T (2018), “Medicinal Plants from Near East for Cancer Therapy”, Front Pharmacol, 9, pp 56 30 Aidi Wannes, W., Saidani Tounsi, M., Marzouk, B (2017), “A review of Tunisian medicinal plants with anticancer activity”, J Complement Integr Med, 15(1), pp 1-27 31 Alves-Silva, J.M., Romane, A., Efferth, T., Salgueiro, L (2017), “North African Medicinal Plants Traditionally Used in Cancer Therapy”, Front Pharmacol, 8, pp 383 32 Anderson, J., Gonzalez, J (2000), “H pylori infection: review of the guideline for diagnosis and treatement”, Geriatrics, 55(6), pp 44-49 33 Anyanwu, G.O., Nisar, U.R., Onyeneke, C.E., Rauf, K (2015), “Medicinal plants of the genus Anthocleista A review of their ethnobotany, phytochemistry and pharmacology”, J Ethnopharmacol, 175, pp 648-67 34 Bachran, C., Bachran, S., Sutherland, M., Bachran, D., Fuchs, H (2008), "Saponins in tumor therapy", Mini Rev Med Chem 8, pp.575–584 35 Barr H., Greenall, M.J (2003), "Carcinoma of stomach", Med-LibMedical online library-English Articles-Oxford Textbook of surgery, pp.1-30 36 Birt, D.F., Hendrich, S., Wang, W (2001), "Dietary agents in cancer prevention: flavonoids and isoflavonoids", Pharmacol Ther 90, pp 157–177 37 Boccardo, F., Lunardi, G., Guglielmini, P., Parodi, M., Murialdo, R., Schettini, G., Rubagotti, A (2004), "Serum enterolactone levels and the risk of breast cancer in women with palpable cysts", Eur J Cancer Oxf Luận văn thạc sỹ Sinh học 53 Engl 1990 40, pp 84–89 38 Boulikas, T., Pantos, A., Bellis, E., Christofis, P (2007), “Designing platinum compounds in cancer: structure and mechanisms”, Cancer Therapy, Vol pp 537-583 39 Chang, X., Li, X., Jia, Z., Satou, T (2007), "Biologically active triterpenoid saponins from Ardisia japonica", J Nat Prod., 70(2), pp 179-87 40 Crevost, Ch et A Pételot (1928), Catalogue des Produits de L’Indochine T.V Produits Medicinaux 41 De Mejia, E.G., Ramirez–Mares, M V (2002), "Leaf extract from Ardisia compressa protects against 1-nitropyrene-induced cytotoxicity and its antioxidant defense disruption in cultured rat hepatocytes", Toxicology, 179(1-2), pp 151-62 42 Farzaei, M.H., Shahpiri, Z., Mehri, M.R., Bahramsoltani, R., Rezaei, M., Raeesdana, A., Rahimi, R (2018), “Medicinal Plants in Neurodegenerative Diseases: Perspective of Traditional Persian Medicine”, Curr Drug Metab, 19(5), pp 429-442 43 Fukuyama, Y., Kiriyama, Y., Okino, J., Kodama, M., Iwaki, H., Hosozawa, S., & Matsui, K (1993), "Naturally occurring 5lipoxygenase inhibitor II Structures and syntheses of ardisianones A and B, and maesanin, alkenyl- 1,4-benzoquinones from the rhizome of Ardisia japonica", Chem Pharm Bull, 41(3), pp 561-5 44 Guan, Y.F., Song, X., Qiu, M.H., Luo, S.H., Wang, B.J., Van Hung, N., Cuong, N.M., Soejarto, D.D., Fong, H.H., Franzblau, S.G., Li, S.H., He, Z.D., Zhang, H.J., (2016), "Bioassay-Guided Isolation and Structural Modification of the Anti-TB Resorcinols from Ardisia gigantifolia", Chem Biol Drug Des., 88(2), pp 293-301 45 Jacobo-Herrera, N.J., Jacobo-Herrera, F.E., Zentella-Dehesa, A., Luận văn thạc sỹ Sinh học 54 Andrade-Cetto, A., Heinrich, M., Pérez-Plasencia, C (2016), “Medicinal plants used in Mexican traditional medicine for the treatment of colorectal cancer”, J Ethnopharmacol, 179, pp 391-402 46 Jia, Z., Koike, K., Nikaido, T., Ohmoto, T., & Ni, M (1994), "Triterpenoid saponins from Ardisia crenata and their inhibitory activity on cAMP phosphodiesterase", Chem Pharm Bull, 42(11), pp 2309-14 47 Jim, M.A., Pinheiro, P.S., et al (2017), “Stomach cancer survival in the United States by race and stage (2001-2009): Findings from the CONCORD-2 study”, Cancer, 123 Suppl 24, pp 4994-5013 48 Jung J.J., Cho J.H., Shin S., et al (2014), “Surgical Treatment of Anastomotic Recurrence after Gastrectomy for Gastric Cancer”, Korean J Thorac Cardiovasc Surg, 47, pp 269-274 49 Kang Y H., Kim W H., Park M K., Han B H (2001), "Antimetastatic and antitumor effects of benzoquinonoid AC7-1 from Ardisia crispa", Int J Cancer, 93(5), pp 736-40 50 Kimman, M., Norman, R., Jan, S., et al (2012), “The Burden of Cancer in Member Countries of the Association of Southeast Asian Nation (ASEAN)", Asian Pacific J Cancer Prev, 13, pp 411-420 51 Kobayashi, H., de Mejía E (2005), "The genus Ardisia: A novel source of health-promoting compounds and phytopharmaceuticals", J Ethnopharmacol., 96(3), pp 347-354 52 Konoshima, T., Takasaki, M., Ichiishi, E., Murakami, T., Tokuda, H., Nishino, H., Duc, N.M., Kasai, R., Yamasaki, K (1999), “Cancer chemopreventive activity of majonoside-R2 from Vietnamese ginseng, Panax vietnamensis”, Cancer Lett, 147(1-2), pp 11-6 53 Kuo C.Y., Chao Y., Li C.P (2014), “Update on treatment of gastric cancer”, Journal of the Chinese Medical Association, 77, pp 345-353 Luận văn thạc sỹ Sinh học 55 54 Li, M., Wei, S.Y., Xu, B., Guo, W (2008), "Pro-apoptotic and microtubule-disassembly effects of Ardisia crispin (A+B), triterpenoid saponins from Ardisia crenata on human hepatoma Bel-7402 cells", J Asian Nat Prod Res., 10(7-8), pp 739-46 55 Li, Q., Li, W., Hui, L.P., Zhao, C.Y., He, L., Koike, K (2012), "13, 28Epoxy triterpenoid saponins from Ardisia japonica selectively inhibit proliferation of liver cancer cells without affecting normal liver cells", Bioorg Med Chem Lett., 22(19), pp 6120-5 56 Lu J., Huang C.M., Zheng C.H., et al (2013), “Consider ration of tumor siz improves the accuracy of TNM prediction in patients with gastric cancer after curative gastrectomy”, Surgical Oncology, 22, pp 167-171 57 Mabula, J.B., Mchembe, M.D., Koy, M., et al (2012), “Gastric cancer at a university teaching hospital northwestern Tanzania: a retrospective review of 232 cases”, World Journal of Surgical Oncology, 10, pp 1-10 58 Mu, L.-H., Bai, L., Dong, X.-Z., Yan, F.-Q., Guo, D.-H., Zheng, X.-L., Liu, P (2014), "Antitumor activity of triterpenoid saponin-rich Adisia gigantifolia extract on human breast adenocarcinoma cells in vitro and in vivo", Biol Pharm Bull 37, pp 1035–1041 59 Mu, L.H., Gong, Q.Q., Zhao, H.X., Liu, P (2010), "Triterpenoid saponins from Ardisia gigantifolia", Chem Pharm Bull., 58(9), pp 1248-51 60 Mu, L.-H., Huang, C.-L., Zhou, W.-B., Guo, D.-H., Liu, P (2013), "Methanolysis of triterpenoid saponin from Ardisia gigantifolia Stapf and structure-activity relationship study against cancer cells", Bioorg Med Chem Lett 23, pp 6073–6078 61 Mu, L.-H., Wang, Y.-N., Wang, D.-X., Zhang, J., Liu, L., Dong, X.-Z., Hu, Y., Liu, P., (2017), "AG36 Inhibits Human Breast Cancer Cells Proliferation by Promotion of Apoptosis In vitro and In vivo", Front Pharmacol 15, pp 1-8 Luận văn thạc sỹ Sinh học 56 62 Nakagawa, M., Kojima, K., Inokuchi, M., et al (2014), “Pattern, timing and rick factor of recurrence of gastric caner affter laparoscopic gastrectomy: Reliable results fllowing long-term follow-up”, Elsevier, EJSO, the Journal of Cancer Surgery, 40, pp 1376-1382 63 Naveed, M., BiBi, J., Kamboh, A.A., Suheryani, I (2018), “Pharmacological values and therapeutic properties of black tea (Camellia sinensis): A comprehensive overview”, Biomed Pharmacother, 100, pp 521-531 64 Neuhouser, M.L., (2004), "Dietary flavonoids and cancer risk: evidence from human population studies", Nutr Cancer 50, pp 1–7 65 Nguyen, M.T., Awale, S., Tezuka, Y., Tran, Q.L., Watanabe, H., Kadota, S (2004), “Xanthine oxidase inhibitory activity of Vietnamese medicinal plants”, Biol Pharm Bull, 27 (9), pp 1414-1421 66 Nguyen-Pouplin, J., Tran, H., Tran H, Phan TA, Dolecek C, Farrar J, Tran TH, Caron P, Bodo B, Grellier P , (2007), “Antimalarial and cytotoxic activities of ethnopharmacologically selected medicinal plants from South Vietnam.”, J Ethnopharmacol, 109(3), pp 417-27 67 Nikolovska-Coleska, Z., Xu, L., Hu, Z., Tomita, Y., Li, P., Roller P.P., Wang, R., Fang, X., Guo, R., Zhang, M., Lippman, M.E., Yang, D., Wang, S (2004), "Discovery of embelin as a cell-permeable, smallmolecular weight inhibitor of XIAP through structure-based computational screening of a traditional herbal medicine threedimensional structure database", J Med Chem., 47(10), pp 2430-40 68 Nordin, M.L., Abdul Kadir, A., Zakaria, Z.A., Othman, F., Abdullah, R., Abdullah, M.N.H (2017), "Cytotoxicity and Apoptosis Induction of Ardisia crispa and Its Solvent Partitions against Mus musculus Mammary Carcinoma Cell Line (4T1) Evid.-Based Complement", Altern Med ECAM 2017, 9368079 69 Park, J.H., Kwak, J.H., Khoo, J.H., Park, S.-H., Kim, D.U., Ha, D.M., Luận văn thạc sỹ Sinh học 57 Choi, S.U., Kang, S.C., Zee, O.P., (2010), "Cytotoxic effects of triterpenoid saponins from Androsace umbellata against multidrug resistance (MDR) and non-MDR cells", Arch Pharm Res 33, pp 1175–1180 70 Paul, D J., Laure, N B., Guru, S K., Khan, I A., Ajit, S K., Vishwakarma, R A., & Pierre, T (2013), "Antiproliferative and antimicrobial activities of alkylbenzoquinone derivatives from Ardisia kivuensis", Pharm Biol., 52(3), pp 392-7 71 Suarez-Arroyo, I.J., Rosario-Acevedo, R., Aguilar-Perez, A., Clemente, P.L., Cubano, L.A., Serrano, J., Schneider, R.J., Martínez-Montemayor, M.M (2013), “Anti-Tumor Effects of Ganoderma lucidum (Reishi) in Inflammatory Breast Cancer in In Vivo and In Vitro Models”, PLoS One ; 8(2), pp 57431 72 Sun, G., Wei, L., Feng, J., Lin, J., Peng, J., (2016), “Inhibitory effects of Hedyotis diffusa Willd on colorectal cancer stem cells”, Oncol Lett.; 11(6), pp 3875–3881 73 Sun, H.-X., Xie, Y., Ye, Y.-P., (2009), "Advances in saponin-based adjuvants", Vaccine 27, pp 1787–1796 74 Tin, M.M.Y., Cho, C.-H., Chan, K., James, A.E., Ko, J.K.S., (2007), "Astragalus saponins induce growth inhibition and apoptosis in human colon cancer cells and tumor xenograft", Carcinogenesis 28, pp 1347–1355 75 Van N.T., Vien, T.A., Van Kiem, P., (2015), "Chemical components from the leaves of Ardisia insularis and their cytotoxic activity", Arch Pham Res., 38(11), pp 1926-31 76 VT Nguyen, Sakoff, J.A., Scarlett, C.J., (2017), “Physicochemical Properties, Antioxidant and Cytotoxic Activities of Crude Extracts and Fractions from Phyllanthus amarus”, Medicines (Basel), 4(2), pp 42 Luận văn thạc sỹ Sinh học 58 77 VT Nguyen, Sakoff, J.A., Scarlett, C.J., (2017), “Physicochemical, Antioxidant, and Cytotoxic Properties of Xao Tam Phan (Paramignya trimera) Root Extract and Its Fractions.”, Chem Biodivers, 14(4), pp 1-7 78 Wang, X., Tang, S., Zhai, H., Duan, H., (2011), "Studies on anti-tumor metastatic constituents from Ardisia crenata", Zhongguo Zhong Yao Za Zhi., 36(7), pp 881-885 79 Wang, Y., Qian, J., Cao, J., Wang, D., Liu, C., Yang, R., Li, X., Sun, C., (2017), "Antioxidant Capacity, Anticancer Ability and Flavonoids Composition of 35 Citrus (Citrus reticulata Blanco) Varieties", Mol Basel Switz 22(7), pp 1114 80 Yeong, L.T., Abdul Hamid, R., Saiful Yazan, L., Khaza’ai, H., Mohtarrudin, N., (2015), “Low dose triterpene-quinone fraction from Ardisia crispa root precludes chemical-induced mouse skin tumor promotion”, BMC Complement Altern Med., 15(1), pp 431 81 Zhang, Y., Ma, Z., Hu, C., Wang, L., Li, L., Song, S., (2012), "Cytotoxic triterpene saponins from the leaves of Aralia elata", Fitoterapia, 83, pp 806–811 82 Zhao, F., Ho Cam, Y., Chong, C., Lu, M., Chen, L., Kan, W., Liu, H., (2014), "Ardisiphenol D, a resorcinol derivative identified from Ardisia brevicaulis, exerts antitumor effect through inducing apoptosis in human non-small-cell lung cancer A549 cells", Pharm Biol., 52(7), pp 797-803 Luận văn thạc sỹ Sinh học