CẬP NHẬT ỨNG DỤNG ỨC CHẾ PARP TRONG ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG ThS.BS.Phan Đỗ Phương Thảo Đại học Y Dược Tp.HCM Bài báo cáo tài trợ AstraZeneca cho mục đích giáo dục cập nhật y khoa NỘI DUNG 1) VaitrịứcchếPARP trongđiềutrịduytrìbước1 UTBT 2) VaitrịứcchếPARP trongđiềutrịduytrìUTBT táiphátmuộn Ung thư buồng trứng (OC) phổ biến giới Tỷ lệ mắc / tỷ lệ ung thư buồng trứng chuẩn hóa theo độ tuổi ước tính, 2018 Ung thư buồng trứng1 • Xếp thứ ung thư thường mắc nữ giới • Xếp thứ nguyên nhân tử vong ung thư nữ giới • Xếp thứ nguyên nhân tử vong ung thư phụ khoa Hầu hết phụ nữ thời điểm chẩn đoán ung thư buồng trứng: • Ở giai đoạn muộn (III IV) • Có tiên lượng xấu với tỷ lệ sống cịn năm khoảng 30%2 Figures adapted from GLOBOCAN 2018 Bray F CA Cancer J Clin 2018 Survival Rates for Ovarian Cancer- American Cancer Society Proprietary and Confidential © AstraZeneca 2021 For clinical study purposes only Not for further distribution Điều trị bước cho bệnh ung thư buồng trứng giai đoạn tiến xa - tiêu chuẩn chăm sóc nhu cầu chưa đáp ứng Mục tiêu tối ưu điều trị bước chữa khỏi Đến nay, ung thư buồng trứng tái phát chưa thể chữa khỏi Có nhu cầu đáng kể điều trị bước tốt để cải thiện kết cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng 20% Phẫu thuật giảm tổng khối bướu (ngay từ đầu gian kỳ) Carboplatin – Paclitaxel +/- Bevacizumab 10-20 tháng Thời gian trước bệnh tiến triển sau điều trị chuẩn1-3 Tỷ lệ sống năm bệnh nhân giai đoạn III3 ~70% 5% Phụ nữ tái phát vòng năm sau điều trị bước 14 Tỷ lệ sống năm bệnh nhân giai đoạn IV5 15-20% phụ nữ có mơ học carcinơm dịch trong, grad cao có đột biến gen BRCA1 BRCA2 Burger RA et al N Engl J Med 2011;365(26):2473-2483 Perren TJ et al N Engl J Med 2011;365(26):2484-2496 Clamp AR et al Presented at: ESMO Annual Meeting; 2017 Ledermann JA, et al Ann Oncol 2013;24(Suppl 6):vi24–32 https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/ovarian-cancer/survival Điều trị toàn thân UTBT 70 Trung vị PFS 60 SOLO-1 50 PAOLA-1 40 30 Cyclophosphamide, Doxorubicin Cisplatin Cisplatin Paclitaxel Carboplatin Paclitaxel VELIA PRIMA 20 Carboplatin Paclitaxel Bevacizumab 10 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 Năm I Tsibulak, A Zeimet, and C Marth, Critical Reviews in Oncology / Hematology 2019 2025 Vai trò Bevacizumab Proportion Surviving Progression Free GOG 218: Primary Endpoint Primary PFS Analysis (RECIST criteria) 1.0 0.9 Patients with event, n (%) CPP (n = 625) CP + Bev (n = 625) CP + Bev  Bev (n = 623) 423 (68) 418 (69) 360 (58) 12.0 12.8 18.2 0.83 (0.70, 0.98) 0.62 (0.52, 0.75) Not significant 1 cm/ Stage IV) ICON7 Stage IV GOG 218 Oza et al Lancet Oncol 2015 HR, 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.95 Content of this presentation is copyright and responsibility of the author Permission is required for re-use Perren et al NEJM 2011 Burger et al NEJM 2011 Tewari et al, JCO 2019 Tỷ lệ lưu hành tình trạng đột biến BRCA UTBT FDA chấp thuận PARPi điều trị UTBT Olaparib gBRCAmut ROC (2014) Rucaparib g/sBRCAmut ROC (2016) Olaparib PI Rucaparib PI Niraparib PI Olaparib Maintenance Recurrent PSOC (2017) Olaparib g/sBRCAmut 1L Maintenance (2018) Niraparib Maintenance Recurrent PSOC (2017) Rucaparib Maintenance Recurrent PSOC (2018) Niraparib HRD+ ROC (2019) Niraparib 1L Maintenance PSOC (2020) Olaparib + bevacizumab HRD+ 1L Maintenance PSOC (2020) Điều trị trì bước với PARPi SOLO-11 (Olaparib) PAOLA-12 (Olaparib+Bev) PRIMA3 (Niraparib) ATHENA4 (Rucaparib) 22.1 vs 16.6 (HR 0.59) 13.8 vs 8.2 (HR 0.66)** 20.2 vs 9.2 (HR 0.52) 37.2$ vs 21.7 (HR 0.31) 22.1 vs 10.9 (HR 0.40) NR vs 14.7 (HR 0.40) HRD+ 46,8 vs 17.6 (HR 0.41)** 24,5 vs 11,2 (HR 0.52)** 28.7 vs 11.3 (HR 0.47) HRD+/Non-BRCA 28.1$ vs 16.6 (HR 0.43) 19.6 vs 8.2 (HR 0.50) Not Reported HRD Negative 16.6 vs 16.2 (HR 1.0) 8.1 vs 5.4 (HR 0.68) 12.1 vs 9.1 (HR 0.65) years 3,5 years 26 months ITT BRCAm Median Follow-Up 56.0 vs 13.8 (HR 0.33) 4.8 years Safety specific to ATHENA not released in press-release • Based on 5-Year follow-up data; Primary analysis mPFS was not reached (HR 0.30) at 41 months follow-up • $ instable median update will be presented in 2023 • ** updated PFS ESMO 2022 10 Moore K, et al N Engl J Med 2018;379:2495–2505/Barneijee ESMO 2020 Ray-Coquard I, et al N Engl J Med 2019;381:2416-2428; Gonzalez-Martin A, et al N Engl J Med 2019;381:2391–2402 Monk B, et al J Clin Oncol 2022; Jun 6;JCO2201003 doi: 10.1200/JCO.22.01003 Các thử nghiệm lâm sàng điều trị trì bước ≥ thuốc ức chế PARP Study 19 Olaparib1,2 265 N (pts) Inclusion • HGSOC All HGSOC 4.8 v 8.4 mo SOLO2 Olaparib3 295 • • BRCA mutation 19.1 vs 5.5 mo HR 0.35 Median PFS months BRCA1/2 mutated HGSOC or high-grade endometrioid ovarian cancer NOVA Niraparib4 533 • HGSOC or high-grade endometrioid ovarian cancer tBRCA mutation 16.6 vs 5.4 mo HR 0.27 HR 0.23 non gBRCA 9.3 vs 3.9 mo HR 0.18 • gBRCA mutation 21.0 vs 5.5 mo HR 0.30 BRCA mutation 11.2 v 4.3mo HGSOC ARIEL 3* Rucaparib5 564 HR 0.45 BRCA-wt 7.4 v 5.5 mo ITT (with or w/o BRCA mutation) 10.8 vs 5.4 mo HR 0.36 HR 0.54 Median OS 29.8 vs 27.8 months • HR 0.73 (NS) 51.7 vs 38.8 months • HR 0.74 • immature • immature *FDA licence EMA Pending; Abbreviations: HGSOC, high-grade serous ovarian carcinoma Ledermann J, et al N Engl J Med 366(15):1382-1392 Ledermann J, et al Lancet Oncol 2014;15(8):852-861 Pujade-Lauraine E, et al Lancet Oncol 2017;18(9):1274-1284 Mirza M, et al N Engl J Med 2016;375922):2154-2164 Coleman RL, et al Lancet 2017;390(10106):1949-1961 Niraparib, Rucaparib chưa phê duyệt điều trị Việt Nam Hai thử nghiệm ngẫu nhiên, lớn olaparib ung thư buồng trứng tái phát nhạy platinum 1,2 Hai NC cho thấy olaparib giúp cải thiện PFS có ý nghĩa thống kê bệnh nhân UTBT PSR 1-3 Study 19 Pha III3 Pha II1,2 UTBT tái phát sau line phác đồ chứa platinum (n=265) Duy trì bệnh nhân đạt CR/PR với hóa trị chứa platinum trước Olaparib viên nang 400mg hai lần/ngày Olaparib kéo dài PFS có YNTK so với placebo (HR 0.35; 95% CI 0.25 to 0.49; p12 months 79 (40) 117 (60) 40 (40) 59 (60) Prior use of bevacizumab, n (%) Yes No 33 (17) 163 (83) 20 (20) 79 (80) 30 (15) 18 (18) Patients with >2 cm target lesions at baseline, n (%) Yes ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group; gBRCAm=germline mutation in BRCA1/2 Pujade-Lauraine E, et al Presented at SGO Annual Meeting 2017 12–15 March, National Harbor, MD Abstract #LBA2; Poveda A, et al Presented at ASCO 2020 Abstract #6002 37 SOLO-2: Liệu pháp trì Olaparib giúp kéo dài PFS có ý nghĩa TK so với placebo1 Olaparib giúp giảm 70% nguy bệnh tiến triển tử vong so với placebo1 Kaplan–Meier estimate of investigator-assessed PFS Proportion of patients progression free 1.0 Placebo bd Olaparib 300 mg bd 0.8 Olaparib 300mg bd Placebo Events 107/196 (54.6%) 80/99 (80.8%) Median 19.1 m 5.5 m HR = 0.30 95% CI: (0.22–0.41) p12 tháng) • Đáp ứng khách quan với phác đồ gần nhất(CR or PR) • Tổ tiên (Jewish or non-Jewish) Placebo n=129 Tiêu chí • PFS Tiêu chí phụ • OS • Best overall response • Response rate • Disease control rate • Duration of response • Change in tumour size • CA-125 response (GCIG criteria) • TTP by CA-125 or RECIST • Safety • QoL Study treatment continued until objective disease progression (RECIST), provided no criteria for treatment discontinuation were met No crossover to the olaparib arm was permitted after disease progression Treatment was interrupted for treatment-related Grade 3/4 AEs *or fallopian tube or primary peritoneal; †Capsule formulation GCIG, Gynecologic Cancer InterGroup; bid, twice daily; po, oral Ledermann J, et al N Engl J Med 2012;366(15):1382–1392; CHMP Assessment Report for Lynparza [EMA/CHMP/789139/2014]; 23 October 2014 Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003726/WC500180154.pdf Accessed 29 January 2016 40 Study 19: Duy trì olaparib giúp cải thiện PFS bệnh nhân HGSOC tái phát nhạy platinum (Tiêu chí chính)1 Proportion of patients progression free 1.0 0.9 Events, N [%] 0.8 Median PFS months (95% CI) 0.7 0.6 Olaparib Placebo 60/136 [44.1] 94/129 [72.9] 8.4 (7.4–11.5) 4.8 (4.0–5.5) HR=0.35 95% CI: 0.25–0.49; P