Cập nhật ứng dụng ức chế PARP điều trị ung thư vú Nguyễn Hồng Q Bộ mơn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM Nội dung PARP ung thư vú: in vitro đến in vivo Ức chế PARP điều trị ung thư vú: thử nghiệm lâm sàng Tân hỗ trợ Hỗ trợ Di Ca lâm sàng Kết luận Dữ liệu BRCA1/2 Việt Nam Genes 2022, 13, 268 https://doi.org/10.3390/genes13020268 doi: 10.46755/vjog.2022.3.1433 Dữ liệu BRCA1/2 Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM Khoa GPB, Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM, 2023 Lynch Syndrome Other BRIP1 STKII PALB2 CDH1 P53 ATM PTEN CHEK2 BCRA2 30% BCRA1 30% Breast cancer cases without known genetic mutation 85% to 90% Breast cancer cases with known mutation 10% to 15% BRCA1/2 PARP  ~5% ung thư vú có đột biến BRCA1/2 ‒ Đột biến BRCA: ~10% HR+/HER2- ‒ Đột biến BRCA: 10% - 20% ung thư vú tam âm Slide credit: ProCE.com and clinicaloptions.com Hasson Pharmacogenomics Pers Med 2020;13:227 Tutt NEJM 2021;384:2394 NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer v.4.2022 nccn.org O’Shaughnessy Breast Cancer Res 2020;22:114 Atchley JCO 2008;26:4282 Hartman Cancer 2012;118:2787 Nội dung PARP ung thư vú: in vitro đến in vivo Ức chế PARP điều trị ung thư vú: thử nghiệm lâm sàng Tân hỗ trợ Hỗ trợ Di Ca lâm sàng Kết luận  Tumour size  Lymph node status  Grad mô học  ER / PR, HER2, Ki-67 Viale G et al JNCI 2008;100:207-12 Giải phẫu bệnh + Đánh giá pCR sau phẫu thuật pCR sau phẫu thuật Điểm CPS + EG Mittendorf EA et al J Clin Oncol 2011;29:1956-1962 CPS & EG: công cụ tiên lượng ung thư vú giai đoạn sớm CPS + EG score provides a more refined prognostic categorization of patients with breast cancer after neoadjuvant chemotherapy versus clinical or pathological stage alone It incorporates pre-treatment clinical stage, pathological stage, oestrogen receptor status, and nuclear grade Điểm CPS+EG gì? Cách tính điểm CPS+EG ? CPS+EG=pretreatment clinical stage and post-treatment pathologic stage and oestrogen receptor status and tumour grade; HR=hormone receptor Tutt A, et al N Engl J Med 2021 Epub ahead of print DOI: 10.1056/NEJMoa2105215 Supplementary Appendix; Tutt A, et al N Engl J Med 2021 Epub ahead of print DOI: 10.1056/NEJMoa2105215 OlympiA Protocol; Abdelsattar JM, et al Ann Surg Oncol 2016;23:3206–3211 Pretreatment clinical stage (CS) ER status (ER) Nuclear grade (G) Pathological stage post NACT (PS) I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC Positive / negative / / I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC MD Anderson algorithm Score Low recurrence risk3 High recurrence risk2,3 Add points for CS, PS, ER status, and G to derive a CPS+EG score of between and 63 https://www3.mdanderson.org/app/medcalc/ 11 CPS &EG cao: khả tái phát sớm BCSS=breast cancer specific survival; CPS&EG=clinical and post-treatment pathologic stage and oestrogen receptor and nuclear grade; DFS=disease-free survival; HER2=human epidermal growth factor receptor 2; HR=hormone receptor; pCR=pathologic complete response Marme F, et al Eur J Can 2016;53:65–74; Abdelsattar JM, et al Ann Surg Oncol 2016;23(10):3206–3211; Henry N, et al J Clin Oncol 2016;34(19):2303–2311; Cardoso F, et al Ann Oncol 2019;30:1194–1220 DFS in a meta-analysis of trials1 (Note: 25% of patients analysed achieved pCR) BCSS in a real-world evidence study2 (Note: 23% of patients analysed achieved pCR, 38% were HR-negative and 22% were HER2-positive) 630 B C S S ( % ) 100 80 60 40 20 Time (years) CPS&EG score 5/6 60 D F S ( % ) 100 80 60 40 20 Time (years) 10 CPS&EG score The CPS&EG staging system combines the following clinical data which are routinely gathered to assess the risk of recurrence in order to determine a score that correlates with breast cancer survival2 • Presenting clinical stage (CS) • Post-treatment pathological stage (PS) • Oestrogen receptor (ER) status and nuclear grade (G) Outcomes in HR-positive HER2-negative patients by CPS&EG score Sinh học phân tử Có tương quan RS với gen sửa chữa ADN khác không ? Mối tương quan Oncotype DX RS vs BRCA1/2 (ER+) Layman RM et al., Cancer Medicine 2022;11:1474–1483 Lewin R et al., Breast Cancer Res Treat (2016) 157:511–516 Shah PD et al., Cancer 2016;122:1178-84 Bệnh nhân eBC có HR+, BRCAm có RS Oncotype DX cao so với bệnh nhân khơng có BRCAm So sánh RS BN có BRCAm với dân số chung: giá trị RS bệnh nhân có BRCAm phân bổ nguy cao nguy trung bình So sánh RS BN có BRCAm với BN khơng BRCAm: There was also a statistically significant difference in the distribution of risk stratification based on the BRCA mutation status (P=.0002) 14 Xét nghiệm sinh học phân tử Tiêu chí xét nghiệm gen BRCA bệnh nhân: - ≤ 50 tuổi - Có thể bệnh học TNBC độ tuổi - Có định điều trị với PARPi độ tuổi - Có tiền sử gia đình người thân mắc ung thư vú ≤ 50 tuổi, ung thư buồng trứng, ung thư tuyến tiền liệt (nguy cao/di căn),… độ tuổi 15 Phác đồ ưu tiên điều trị tân bổ trợ bổ trợ bao gồm phác đồ - AC-T - TC - Olaparib gBRCAm TNBC: - Neoadjuvant: non-pCR - Adjuvant: ≥pT2 or ≥pN1 HR-positive: - Adjuvant: ≥4 positive lymph nodes - Neoadjuvant: non-pCR and CPS+EG score ≥3a - Pembrolizumab +carboplatin+paclitaxel sau pembrolizumab+cyclophosphamide+do xorubicin epirubicin, sau bổ trợ pembrolizumab với bệnh nhân TNBC giai đoạn II-III - Capecitabine: bệnh nhân TNBC bệnh tồn dư sau hóa trị với taxan, alkyl hóa trị có kết hợp với anthracycline Khuyến cáo điều trị tân/hỗ trợ 16 • Hiện chưa có liệu việc phối hợp capecitapin, pembrolizumab, olaparib bệnh nhân thỏa tiêu chí thử nghiệm lâm sàng, nhiên cân nhắc tình cụ thể bệnh nhân có nguy tái phát cao • Bổ trợ olaparib sử dụng đồng thời với liệu pháp nội tiết Khuyến cáo điều trị hỗ trợ (sau điều trị tân hỗ trợ) OlympiA: gBRCA1/2m HER2- EBC Men and women with germline pathogenic or likely pathogenic variants in BRCA1/2, HER2-negative high-risk primary BC; completed definitive local tx and ≥6 cycles of (neo)adjuvant CT containing anthracyclines and/or taxanes; ECOG PS 0/1 (N = 1836) Olaparib 300 mg BID for yr (n = 921) Placebo BID for yr (n = 915) Stratified by HR status (HR+ vs TNBC), prior CT (neoadjuvant vs adjuvant), prior platinum-based CT (yes vs no) TNBC Subgroup Prior neoadjuvant tx: no pCR Prior adjuvant tx: ≥ pN1 or ≥ pT2 (n = 1509) HR+/HER2- BC Subgroup Prior neoadjuvant tx: no pCR and CPS + EG score ≥3 Prior adjuvant tx: ≥4 LN+ (n = 325) Slide credit: ProCE.com and clinicaloptions.comTutt NEJM 2021;384:2394 Geyer Ann Oncol 2022;33:1250 Mo Since Randomization O S (% ) 20 40 60 80 100 12 18 24 30 36 42 48 54 Patients at Risk, n Olaparib Placebo 921 915 862 868 844 843 809 808 773 752 672 647 560 530 437 423 335 333 228 218 Olaparib (75 deaths) Placebo (109 deaths) Difference in 4-yr OS rate: 3.4% (95% CI: -0.1% to 6.8%) Difference in 3-yr OS rate: 3.8% (95% CI: 0.9% to 6.6%) Stratified HR: 0.68 (98.5% CI: 0.47 to 0.97) P = 009 98.0 96.9 95.0 92.8 92.8 89.1 89.8 86.4 Slide credit: ProCE.com and clinicaloptions.com OlympiA: OS Geyer Ann Oncol 2022;33:1250 Median follow-up: 3.5 yr Mo Since Randomization iD FS ( % ) Difference in 4-yr iDFS rate: 7.3% (95% CI: 3.0% to 11.5%) Difference in 3-yr iDFS rate: 8.8% (95% CI: 5.0% to 12.6%) Stratified HR: 0.63 (95% CI: 0.50 to 0.78) Patients at Risk, n 20 40 60 80 100 12 18 24 30 36 42 48 54 921 915 825 807 777 765 738 715 694 656 603 571 495 459 382 370 293 293 204 187 Olaparib Placebo Olaparib (134 events) Placebo (207 events) 93.4 88.4 89.7 81.4 86.1 77.3 82.7 75.4 iDFS (Primary Endpoint) Slide credit: ProCE.com and clinicaloptions.com OlympiA: iDFS dDFS Geyer Ann Oncol 2022;33:1250 Median follow-up: 3.5 yr Mo Since Randomization d D FS ( % ) 20 40 60 80 100 12 18 24 30 36 42 48 54 94.4 90.3 90.6 88.0 86.5 84.0 81.0 79.1 Difference in 4-yr dDFS rate: 7.4% (95% CI: 3.6% to 11.3%) Difference in 3-yr dDFS rate: 7.0% (95% CI: 3.5% to 10.6%) Stratified HR: 0.61 (95% CI: 0.48 to 0.77) Olaparib (107 events) Placebo (172 events) Patients at Risk, n 921 915 828 818 784 777 746 728 698 670 609 582 501 471 391 379 302 300 209 193 Olaparib Placebo Nội dung PARP ung thư vú: in vitro đến in vivo Ức chế PARP điều trị ung thư vú: thử nghiệm lâm sàng Tân hỗ trợ Hỗ trợ Di Ca lâm sàng Kết luận OlympiAD: nghiên cứu pha III so sánh olaparib với điều trị theo lựa chọn BS điều trị (TPC) UTV di gBRCAm HER2-âm tính • Study NCT02000622 ClinicalTrials.gov website; Robson M et al Poster OTI-1-1-04 presented at: SABCS; December 9-13, 2014; San Antonio, Texas; Robson M et al N Engl J Med 2017;377:523-533 Olaparib 300 mg* po bid Hóa chất theo lựa chọn nghiên cứu viên • Ung thư vú di gBRCAm • TNBC Hoặc HR+ • ≤2 Bước hóa trị trước cho UT vú di • Điều trị trước với anthracycline taxane bối cảnh (tân) bổ trợ di • HR+: bệnh tiến triển ≥1 liệu pháp nội tiết, khơng phù hợp • Nếu BN nhân liệu pháp platinum nên có: • Khơng có chứng bệnh tiến triển điều trị điều trị với bối cảnh tiến xa • Ít 12 tháng từ lúc điều trị tân bổ trợ bổ trợ đến lúc phân ngẫu nhiên • ECOG PS 0-1 • Ít tổn thương đánh giá RECIST v1.1 Phân ngẫu nhiên 2:1 N=3023 Phân tầng bởi:2 • Phát đồ hóa trị trước cho mBC • Tình trạng thụ thể Hormonal • Liệu pháp platinum trước Tiêu chí • PFS (BICR) Tiêu chí phụ • OS • PFS2 • ORR • PFS (INV), PFS2 OS • HRQoL (EORTC-QLQ-C30) • An tồn dung nạp FSI April 2014:3 NC toàn cầu 19 quốc gia 172 trung tâm Olaparib giúp cải thiện 42% nguy bệnh tiến triển tử vong so với hóa trị tiêu chuẩn • Robson M et al N Engl J Med 2017;377:523-533; Tung NM et al Poster 1052 presented at: ASCO; June 2, 2018; Chicago, IL a Olaparib TPC N 205 97 Biến cố, n (%) 163 (79.5) 71 (73.2) mPFS, tháng 7.0 4.2 HR = 0.58 95% CI (0.43–0.80) P Nhập nội -> Hướng xử trí Ca lâm sàng • CT-scan (10/07): Tổn thương vú trái đa ổ =40 mm Hạch nách trái + đòn trái = 27x15mm Hủy phần cán xương ức Tổn thương phổi màng phổi thứ phát • Chẩn đoán: Ung thư vú phải cT4N3aMx -> Nhập nội -> Hướng xử trí: Thử đột biến gen BRCA1/2 Bảo tồn chức sinh sản trước điều trị Ca lâm sàng Chẩn đoán: Ung thư vú phải cT4N3aM1 -> Nhập nội -> Hướng xử trí: Đột biến gen BRCA1/2: có đột biến Bảo tồn chức sinh sản trước điều trị: trữ trứng 09/2021: Hội chẩn khoa -> Điều trị Olaparib 150 mg 02viên x lần / ngày (600mg /ngày) Ca lâm sàng: hội chẩn khoa • Đánh giá lâm sàng: giảm đau bướu vú + giảm ho sau tháng điều trị • Đánh giá CLS: CT-scan 12/2021 vs 07/2021 (BN bắt đầu điều trị 09/2021) Tổn thương vú trái đa ổ =40 mm -> 25mm Hạch nách trái + đòn trái = 27x15mm -> 19x 11mm hạch nách trái Hủy phần cán xương ức -> giảm tổn thương cán xương ức Tổn thương phổi màng phổi thứ phát =5mm -> 5mm Đánh giá : đáp ứng phần RECIST Ca lâm sàng: đáp ứng Chẩn đoán: Ung thư vú phải cT4N3aM1 - nhóm tam âm - gBRCA1m -> Điều trị Olaparib 150 mg 02viên x lần / ngày (600mg /ngày) -> Độc tính: dung nạp olaparib Nơn ói grad Buồn nôn grad Đau lưng -> 12/12/2021: BN nhiễm Covid-19, khó thở độ 1, spO2 = 98% -> 20/12/2021: BN nhiễm Covid-19, khơng khó thở -> 22/12/2021: ??? Ca lâm sàng: tính an tồn • CT-scan: 07/2021 vs 12/2021, BN bắt đầu điều trị 09/2021 -> 07/2021 - 09/2021: tổn thương vú tăng kích thước, ho nhiều -> Tối ưu: đánh giá PET-scan • Chi phí: Thuốc có khoa dược bệnh viện Ung Bướu TPHCM Bảo hiểm y tế chưa chi trả Chương trình hỗ trợ bệnh nhân có Ca lâm sàng: bàn luận Ca lâm sàng • Nữ 1986 2017: K vú phải pT2N1M0, carcinoma vú xâm nhiễm NST Grad ER 3+, PR2 + HER-2 3+ Ki67 30 % Phẫu thuật + TCH x 06 CK, Trastuzumab đủ năm, Tamoxifen 20 mg đủ năm 2022: K vú trái cT2N0M0 , ≠ K vú phải di vú trái carcinoma vú xâm nhiễm NST grad 2, Triple negative, ki 67 60%, gBRCA1m Hóa trị AC -> P, Xạ trị -> vai trò olaparib ? Ca lâm sàng • Nữ 1968 5/2022 K buồng trứng IA phẫu 7/2023 K vú trái pT1N0M0 pT (3,5 mm) carcinoma vú xâm nhiễm NST grad pNsn (-) 3/3 gBRCA1m -> TC x 04 CK -> PARPi ? Y học thực chứng: cá thể hóa điều trị * Hồn cảnh KTXH ? Rào cản với BN ung thư vú VN ? Chi phí điều trị ? Kết luận: cá thể hóa lựa chọn điều trị ung thư vú với PARPi EBC/MBC (gBRCA1/2m) Hiệu QoL An tồn Chi phí PARPi Cảm ơn