CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON TS BS TRẦN THANH HÙNG BỆNH PARKINSON giai đoạn sớm giai đoạn tiến triển • triệu chứng vận động • triệu chứng ngồi vận động • triệu chứng vận động • triệu chứng vận động BỆNH PARKINSON: THÁCH THỨC LÂM SÀNG NGÀY CÀNG TĂNG  Đứn g t h ứ t r on g cá c bện h lý t h ố i h óa t h ầ n k in h t h ườn g gặ p n h ấ t đứn g s a u bện h Alzh eim er Nhưng Genetics Thối hóa tế bào dopaminner gic  Tìn h t r n g t h ố i h óa t h ầ n k in h ph t t r iển n h a n h n h ấ t Triệu chứng vận động P D P ar k inson disease Mơi trường Triệu chứng ngồivận động PD h iện ch o bắ t n guồn t s ự t ươn g t c ph ức t p cá c yếu t ố di t r uyền m ôi t r ườn g ả n h h ưởn g đến m ột s ố t r ìn h t ế bà o THỜI GIAN TIẾN TRIỂN CÁC GIAI ĐOẠN PD MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ SỚM KIỂM SOÁT TRIỆU CHỨNG Triệu ch ứn g vậ n độn g Levodopa Ức ch ế MAO- B r asagiline, selegiline, safinamide DAs ( n guồn gốc er got ) br omocr iptine, caber r goline, per golide, lisur ide DAs ( k h ôn g n guồn gốc er got ) pr amipexole, r opinir ole, r otigotine Kh n g ch olin er gic tr iphexyphenidil Am a n t a din e Tr iệu ch ứn g n goà i vậ n độn g Rối loạ n h n h vi giấ c n gủ REM Clonazepam Melatonin Lo â u Benzodiazepines Buspirone SSRIs Liệu pháp hành vi nhận thức Tr ầ m m SNRIs SSRIs Tá o bón Prebiotic fibers/ probiotics Macrogol Lubiprostone Rối loạ n k iểm s oá t xun g độn g Ngưng đồng vận dopamin Chỉnh liều Levodopa KHUYẾN CÁO AAN: CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ SỚM Câ n n h ắ c dựa t r ên bện h n h â n Câ n n h ắ c dựa t r ên t h uốc Tuổi t h ời điểm ch ẩ n n  Hiệu k iểm s oá t t r iệu ch ứn g Tr iệu ch ứn g vậ n độn g  Tá c dụn g ph ụ/ t ín h dun g n p Tr iệu ch ứn g n goà i vậ n độn g  Tá c dụn g t iềm t n g diễn biến bện h Mức độ m ấ t ch ức n ă n g Điều k iện t r ước “ Bá c s ĩ lâ m s n g n ên t vấ n ch o bện h n h â n m ắ c bện h PD s ớm lợi ích n guy Đặ c t r ưn g t ín h cá ch liệu ph p ba n đầ u bằ n g levodopa , DA t h uốc Th uốc đa n g s dụn g ức ch ế MAO- B dựa t r ên đặ c điểm bện h t ừn g bện h n h â n ” GIÁ TRỊ LIỆU PHÁP PHỐI HỢP LIỀU THẤP Kết h ợp cá c liệu ph p h iện có liều t h ấ p có k h ả n ă n g i t h iện h iệu đồn g t h ời giả m n guy t c dụn g ph ụ DA + ức ch ế MAO- B có t h ể t ă n g cườn g t r uyền dopa m in er gic t r on g gia i đoạ n đầ u t h ôn g qua ch ế r iên g biệt có k h ả n ă n g h iệp đồn g P2 B0 s ự k ết h ợp m ột lầ n m ỗi n gà y  Pr a m ipexole ( m g)  Ra s a gilin e ( 75 m g) ĐÍCH CHỌN LỌC CÁC THỦ THỂ DOPAMIN D1/D5 Nhóm t h ụ t h ể D1 Nh óm t h ụ t h ể D2 Bao gồm thụ thể D1 D5 Chủ yếu truyền tín hiệu thơng qua kích thích tiểu n vị protein G (𝐺𝐺𝐺𝐺𝑠𝑠 ) Kích thích sản xuất cAMP Biểu tế bào thần kinh sau synape Bao gồm thụ thể D2, D3, D4 Tham gia ứ c chế tiểu n vị protein G (𝐺𝐺𝐺𝐺𝑖𝑖/𝑜𝑜 ) Liên quan đến tác dụng chống bệnh Parkinson Liên quan đến tác dụng chống bệnh Parkinson tác dụng phụ thư ng gặp Ức chế sản xuất cAMP Biểu tế bào thần kinh trư c sau synape Nhắm mục tiêu vào thụ thể D1/ D5 cải thiện triệu ng vận động đồng thờ i giảm thiểu tác dụng phụ điển hình tác nhân có hoạt tính dopaminergic không chọn lọc Các nghiên u pha đánh giá đồng vận từ ng phần D1/ D5 đư ng uống, ngày lần, tavapadon- bệnh nhân mắc bệnh PD giai đoạn đầu muộn PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TIỀM NĂNG Đích tác động/Mơ tả Alpha-synuclein GBA LRRK2 Yếu tố dinh dưỡng thần kinh Thuốc bệnh khác Cơ sở lý luận Các yếu tố nghiên cứu Protein hình thành khối độc hại  Anle 138b số tế bào người bị bệnh PD  BIIB055  NPT088  PD01A  RO7046015  GZ/SAR402671 Đột biến gen GBA dường có liên quan đến PD có liên quan đến  LTI-291 loại rối loạn chức tế bào cụ thể Những đột biến gen LRRK2 liên  DNL201 quan đến hoạt động mạnh mẽ protein LRRK2 Giúp phục hồi bảo vệ tế bào thần kinh  GDNF  CDNF     Exenatide Inosine Isradipine Nilotinib THỜI GIAN TIẾN TRIỂN CÁC GIAI ĐOẠN PD DAO ĐỘNG VẬN ĐỘNG VÀ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP ĐIỀU TRỊ LOẠN VẬN ĐỘNG Xá c địn h t h n h ph ầ n , t h ời gia n Xá c địn h n h t h ế n o ? t c độn g Nh ậ t k ý bện h n h â n Loạn vậ n độn g xả y r a k h i n o ? Loạ n vậ n độn g xả y r a k éo dà i ba o lâ u? Có t c độn g đến ch ức n ă n g s ốn g ? Gh i lạ i t h ời gia n liều PD Rx Tỉ lệ q 1/ h oặ c “ bậ t ” k h ôn g loạ n vậ n độn g, “ bậ t ” loạ n vậ n độn g k h ôn g gâ y t r n gạ i, “ bậ t ” loạ n vậ n độn g gâ y t r n gạ i, “ t ắ t ” DAO ĐỘNG VẬN ĐỘNG ĐIỀU TRỊ KHÔNG THUỐC LÊN CHỨC NĂNG VẬN ĐỘNG Tậ p t h ể dục vậ t lý t r ị liệu: Cả i t h iện cá c t r iệu ch ứn g vậ n độn g, k h í s ắ c ph ả n ứn g với điều t r ị ( giả m cá c t r iệu ch ứn g “ t ắ t ” ) Chế độ ă n uốn g: Tr n h t iêu t h ụ pr ot ein t r on g t r ìn h dùn g t h uốc giúp i t h iện s ự h ấ p t h ụ levodopa ( i t h iện cá c t r iệu ch ứn g) , bữa ă n n h iều ch ấ t béo m ch ậ m h ấ p t h u giả m lượn g h ấ p t h u n h ưn g có k h ả n ă n g k éo dà i t h ời gia n có lợi Giấ c n gủ: Lợi ích t r iệu ch ứn g o s n g s ớm , lợi ích n h ậ n t h ức t â m t h ầ n ( t r iệu ch ứn g “ bậ t ” “ t ắ t ” ) Lượn g dịch uốn g o: t r iệu ch ứn g t ự ch ủ, h h uyết p t t h ế ( t r iệu ch ứn g “ t ắ t ” ) Liệu ph p h n h vi n h ậ n t h ức: Mấ t độn g lực, k h í s ắ c, ả n h h ưởn g đến cá c t r iệu ch ứn g “ bậ t ” “ t ắ t ” , lo â u có t h ể m t r ầ m t r ọn g t h êm loạ n vậ n độn g ĐIỀU TRỊ DAO ĐỘNG VẬN ĐỘNG Tối ưu h óa điều t r ị Levodopa Đạt kích thích levodopa liên tục Th uốc Chỉnh liều levodopa Dạng thuốc CR Đồng vận Dopamin Ức chế COMT Ức chế MAO-B Amantadine Liệu ph p t r uyền Ph ẫ u t h uậ t t h ầ n k in h Truyền dư i da liên tục Kích thích não sâu Apomorphine Levodopa/ carbidopa gel Đốt nhân đư ng ruột THÁCH THỨC: ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA DAO ĐỘNG VẬN ĐỘNG Mục tiêu: Chỉnh liều để giảm tình trạng “tắt ” LID gây trở ngại Nh iều lựa ch ọn n h óm t h uốc: Levodopa , ch ấ t đồn g vậ n dopa m in e, ch ấ t ức ch ế MAO- B, COMT, v.v Levodopa: Điều t r ị h iệu s dụn g r ộn g r ã i n h ấ t t r on g bện h PD Cả i t h iện ch ức n ă n g ch ấ t lượn g s ốn g , giả m t ỷ lệ m ắ c bện h t von g Dopa deca r boxyla s e ( ca r bidopa ) ức ch ế ch uyển h óa LD n goạ i biên - có n h iều levodopa h ơn h ệ t h ầ n k in h PD s ớm : Ph c đồ dùn g t h uốc đơn giả n , t r n ên ph ức t p h ơn PD t iến t r iển Th ời gia n bá n h ủy n gắ n ( 1,5 giờ) Kh i PD t iến t r iển , việc ch uyển đổi levodopa t h n h dopa m in e việc dự t r ữ/ giả i ph ón g t r n ên k h ó lườn g Sự giả i ph ón g dopa m in e t h eo n h ịp/ k h ôn g liên t ục t h ể vâ n , t o r a n h ữn g t h a y đổi cá c t h ụ t h ể s a u s yn a pe dẫ n đến cá c biến ch ứn g vậ n độn g r ối loạ n vậ n độn g CÁC DẠNG THUỐC LEVODOPA KHÁC Phóng t h ích k iểm s oá t h oặ c t r ì CD- LD + En t a ca pon e Giải phóng LD ruột chậm hơ n (phân hủy mạng lư i polymer ) Entacapone ứ c chế chuyển đổi LD ngoại vi cho phép nhiều LD vào hệ thần kinh trung ng hơ n Khơng có khác biệt dao động vận động loạn vận động nghiên u kéo dài năm (PD từ trung bình đến nặng) Tăng tổng mứ c tiếp xúc IR từ 35% đến 40%; kéo dài thờ i gian bán hủy LD lên 2,4 Bệnh nhân đư ợ c chuyển sang CR CD- LD từ IR CD-LD không bị giảm thờ i gian "tắt" đáng kể CLE có LD huyết tư ng tư ng tự dạng thuốc CR vớ i mứ c dao động LD cao hơ n Sự hấp thu bị trì hỗn việc giảm triệu ng khó dự đốn đư ợ c LEVODOPA/ CABIDOPA TÁC DỤNG KÉO DÀI LOẠN VẬN ĐỘNG DO LEVODOPA Các vận động bất thư ng không chủ ý Múa giật: Vận động tự phát đột ngột mứ c Loạn động đỉnh liều Hay gặp nhất; khở i phát 30 đến 60 phút sau uống levodopa hiệu điều trị bệnh Parkinson liều đạt tối đa ("bật") • Bật vớ i loạn động/ loạn động gây trở ngại Loạn vận động hai pha Hiếm; xảy bắt đầu có tác dụng levodopa cuối liều hiệu giảm dần (hiện tư ợ ng tắt dần) CÁC YẾU TỐ QUYẾT ĐỊNH LID Th eo địn h n gh ĩa , cầ n ph ả i điều t r ị bằ n g Levodopa Yếu t ố địn h ch ín h t h ời gia n PD Sự t iến t r iển t h ố i h óa t iền s yn a p h ệ t h ốn g n igr os t r ia t a l với cá c t ế bà o t h ầ n k in h s a u s yn a p t ươn g đối n guyên vẹn Ở giai đoạn sớm PD, LID Sa u n ă m m ắ c PD, % t r lên có LID LID gặ p h ơn t r on g h ội ch ứn g Pa r k in s on t h oá i h óa t h ầ n k in h k h c có t ổn t h ươn g s a u s yn a pe Ở n h ữn g n gười ch ưa t ừn g s dụn g levodopa với bện h PD t iến t r iển h ơn , loạ n độn g xả y r a n ga y s a u k h i bắ t đầ u điều t r ị bằ n g levodopa Kh ôn g có bằ n g ch ứn g ch o t h ấ y việc h oã n s dụn g levodopa s ẽ n gă n n gừa LID Liều levodopa cũn g m ột yếu t ố Loạ n độn g qua n s t n h a n h h ơn với liều ca o h ơn t r on g n gh iên cứu ELLDOPA DẠNG THUỐC AMANTADINE Amantadine ph ón g t h ích n h a n h Am a n t a din e ph ón g t h ích n h a n h k éo dà i FDA chấp thuận cho điều trị bệnh FDA chấp thuận cho điều trị bệnh Parkinson Parkinson Am a n t a din e ph ón g t h ích ch ậ m k éo dà i FDA chấp thuận Đối vớ i loạn động ngư i bị PD dùng levodopa Để giảm thờ i gian “tắt ” nhữ ng ngư i bị PD dùng levodopa Ch ỉn h liều t h eo ch ức n ă n g t h ậ n ( đặ c biệt n gười lớn t uổi) TRIỆU CHỨNG NGOÀI VẬN ĐỘNG THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN PD SỬ DỤNG CLOZAPINE Liều thấp clozapine (6,25mg đến 50mg ngày )