ThS Bs Đinh Huỳnh Tố Hương Bộ môn Thần kinh – ĐHYD TP.HCM VN_MAV_04 VAI TRÒ CỦA THUỐC ĐIỀU CHỈNH BỆNH (DMTs) TRONG ĐIỀU TRỊ XƠ CỨNG RẢI RÁC Giới thiệu • MS bệnh myelin thường gặp • Đây bệnh mãn tính kéo dài suốt đời, đặc trưng chủ yếu myelin viêm qua trung gian miễn dịch hệ TKTW, chủ Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R Gray matter involvement in multiple sclerosis.Neurology 2007;68(9):634-642 doi:10.1212/ 01.wnl.0000250267.85698.7a VN_MAV_04 yếu ảnh hưởng đến chất trắng Lịch sử xơ cứng rãi rác 19811 First MRI scans performed on patients J-M Charcot publishes first clinical reports of MS (France) 1800 1900 MS recognized in UK by W Moxon (1873), and in US by E Seguin (1878)1 18781 L Ranvier discovers myelin 19461 J Dawson performs first microscopic examinations of MS brains The National Multiple Sclerosis Society founded 1920 1940 19781 19931 First CAT scans performed on patients First injectable therapy introduced 1960 19351 T Rivers demonstrates immune cells produce MS-like illness 1960s1 G Schumacher develops first MS guidelines J Kurtzke develops scale for determining disability 1980 1990 20103 Oral therapies approved 2000 19832 2000s4–6 Poser criteria introduced McDonald criteria introduced and revised 2020 2010 20177 McDonald criteria revised 1990s1 IMSGC identifies ~160 genetic variations linked to MS 19691 1990s1,3 First clinical trials for MS Introduction of multiple MS therapies AT, computed axial tomography; IMSGC, International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; MRI, magnetic resonance imaging National MS Society The history of MS https://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-History-of-MultipleSclerosis.pdf [Accessed March 2019]; Poser CM et al Ann Neurol 1983;13:227–31; Kretzschmar B et al Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16:38; McDonald WI et al Ann Neurol 2001;50:121–7; Polman CH et al Ann Neurol 2005;58:840–6; Polman CH et al Ann Neurol 2011;69:292–302; Thompson AJ et al Lancet Neurol 2018;17:162–73 VN_MAV_04 19161 18681 Dịch tể học Ước tính toàn cầu MS năm 2013 2015 cho thấy từ đến 2,3 triệu người bị MS tồn giới Tuổi khởi phát trung bình khoảng Nữ chiếm 2-3 lần so với nam Vos T, Allen C, Arora M, Barber RM, Brown A, Carter A, et al Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 Lancet 2016;388:1545–602 VN_MAV_04 30 tuổi Các kiểu hình xơ cứng rải rác Hội chứng lâm sàng đơn độc (CIS) MS tiến triển nguyên phát (PPMS) MS tái phát thuyên giảm (RRMS) MS tiến triển thứ phát (SPMS) VN_MAV_04 Hội chứng hình ảnh học đơn độc (RIS) VN_MAV_04 Các kiểu hình xơ cứng rãi rác VN_MAV_04 Thang đo tình trạng khuyết tật mở rộng (EDSS) coi thước đo khuyết tật tiêu chuẩn thử nghiệm lâm sàng xơ cứng rãi rác VN_MAV_04 Bệnh sử tự nhiên xơ cứng rãi rác theo tuổi Điều trị xơ cứng rãi rác nào? Điều trị đợt cấp Duy trì / cải thiện chức Làm chậm tiến triển bệnh Kiểm soát triệu chứng VN_MAV_04 Nâng cao chất lượng sống VN_MAV_04 Hiệu DMTs (Disease Modifying Therapies) xơ cứng rãi rác CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ Hai chiến lược phổ biến thực hành để điều trị MS tái phát phương pháp tiếp cận leo thang phương pháp tiếp cận chuyên sâu hiệu cao sớm Phương pháp leo thang bao gồm việc bắt đầu điều trị miễn dịch sau chẩn đốn RRMS CIS có nguy cao mắc RRMS với lựa chọn điều trị ban đầu Một phân tích tổng hợp năm 2017 gồm 38 thử nghiệm lâm sàng DMTs cho thấy độ tuổi sớm thời điểm bắt đầu điều trị dự đốn đáp ứng điều trị tốt hơn, điều hiểu ủng hộ cách tiếp cận hiệu cao sớm Ontaneda D, Tallantyre E, Kalincik T, Planchon SM, Evangelou N Early highly effective versus escalation treatment approaches in relapsing multiple sclerosis Lancet Neurol 2019;18(10): 973-980 doi:10.1016/s1474-4422(19)30151-6 Weideman AM, Tapia-Maltos MA, Johnson K, Greenwood M, Bielekova B Meta-analysis of the Age-Dependent Efficacy of Multiple Sclerosis Treatments Front Neurol 2017;8:577 doi: 10.3389/fneur.2017.00577 VN_MAV_04 số thuốc có hiệu từ vừa phải đến trung bình 2012 Teriflunomide 2010 Fingolimod (DMT đường uống đầu tiên) 1993 Interferon beta-1b 2001 Alemtuzumab (kháng thể đơn dòng giết tế bào kháng CD52 2019 Cladribine thuốc độc tế bào đường uống • • 2013 Dimethyl fumarate Ocrelizumab (2017) ofatumumab (2020) Kháng thể đơn dòng giết tế bào kháng CD20 VN_MAV_04 1996 Glatiramer acetate 2004 Natalizumab VN_MAV_04 VN_MAV_04 VN_MAV_04 VN_MAV_04 VN_MAV_04 Cladribine chất tương tự deoxyadenosine Adenine N N N N HO NH2 O N N Cl HO N N O Riboxom OH Deoxyadenosine1 18 OH 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine)1 Cladribine (2-CdATP) khác với deoxyadenosine thay hydro2–4 thành clo Sự thay clo bảo vệ cladribine khỏi bị phân hủy ADA, làm tăng thời gian cư trú nội bào cladribine4,5 Tích lũy cladribine hoạt hóa tế bào lympho dẫn đến trình chết theo chương trình 3,5 2-CdATP, 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate; ADA, adenosine deaminase Sigal DS et al Blood 2010;116:2884–96; Carson DA et al Proc Natl Acad Sci USA 1980;77:6865–9; Beutler E Lancet 1992;340:952–6; ® VN_MAV_04 NH2 CLARITY Thiết kế nghiên cứu CLARITY1,2 CLARITY Year Year Kết cục chính2 Tỷ lệ tái phát hàng năm (ARR) năm MRI: Giả dược n=437 Kết cục phụ2 • Tỷ lệ bệnh nhân không tái phát Cladribine 3.5 mg/kg n=433 Cladribine 5.25 mg/kg n=456 • Thời gian tiến triển khuyết tật xác nhận tháng • Tổn thương T1 Gd+ trung bình năm thứ • Tổn thương T2 trung bình năm thứ • Tổn thương CUA trung bình năm thứ Figure adapted from Comi G et al Ther Adv Neurol Disord (11) pp 1756285617753365, copyright © The Authors 2018 Reprinted by permission of SAGE Publications, Ltd ARR, annualized relapse rate; CUA, combined unique active; Gd+, gadolinium-enhancing Comi G et al Ther Adv Neurol Disord 2018;11:1756285617753365; Giovannoni G et al N Engl J Med 2010;362:416–26; MAVENCLAD® EU SmPC, December 2021 [Section 4.2] VN_MAV_04 1326 bệnh nhân phân bố ngẫu nhiên CLARITY Giảm có ý nghĩa tỉ lệ tái phát năm quan sát so với nhóm chứng ARR Relapse-free Primary endpoint Secondary endpoint 58% OR=2.53 relative reduction 0.33 (0.29–0.38) 0.2 0.14 0.1 p