238 Système endocrinien et Hormones Régulation par rétroaction. Principes d'action des hormones La rétroaction (« feedback ») est un processus par lequel la réponse à un signal (par exemple, la réponse de la cellule à une stimulation hormonale) influence, par voie de retour, la structure émettrice du signal (dans l'exemple, la glande endocrine). Dans la rétroaction positive (rare), la réponse va amplifier le signal original ce qui conduit à une réponse elle-même amplifiée, et ainsi de suite (cf. par exemple p. 264). Dans la rétroaction négative, la réponse du récepteur va réduire le signal déclencheur original. Comme la plupart des mécanismes de régulation de l'organisme, les actions des hormones sont soumises à une telle rétroaction négative. Les releasing hormones de l'hypothalamus (par exemple, la CRH) provoquent la libération de l'hormone glandulotrope correspondante du lobe antérieur de l'hypophyse (dans l'exemple, l'ACTH ou corticotropine) qui, elle-même, influence la glande endocrine périphérique (dans l'exemple, la corticosurrénale) (A1). L'hormone effectrice excrétée (ici, le cortisol) agit non seulement sur la cellule-cible mais encore inhibe en retour la libération de la releasing hormone par l'hypothalamus (A3 et A4), avec pour résultat une diminution de la quantité d'hormone terminale libérée (A5-A7). L'inhibition de la libération de la releasing hormone est ainsi assurée (A7), etc. La rétroaction peut également s'effectuer si, par exemple, l'hormone du LA inhibe l'hypo- thalamus ou bien si l'hormone du LA ou les cellules produisant l'hormone terminale sont inhibées par l'hormone terminale elle-même, comme c'est le cas avec la TSH ou l'ACTH (autoinhibition ; A. en bas à droite). Le métabolite contrôlé par l'hormone (par exemple, la concentration plasmatique de Ca 2+ ) peut lui- même régler la libération de cette hormone (dans l'exemple, la parathormone ; cf. p. 254 et suiv.). La rétroaction concerne également les signaux nerveux (circuit de contrôle neuroendocrine), par exemple dans te contrôle endocrine de notre conduite alimentaire (niveau de glycémie à faim ; homéostasie osmotique et hydrique à soif. etc.). Les hormones de « rang supérieur » dirigent non seulement la synthèse et la libération de l'hormone effectrice mais encore influencent la croissance des glandes endocrines périphériques. Par exemple, la concentration de l'hormone effectrice dans le sang peut être encore trop faible malgré une synthèse et une libération maximales par les cellules glandulaires présentes. Ces cellules vont, alors, se multiplier jusqu'à ce que l'effet de rétroaction de l'hormone effectrice synthétisée soit suffisant pour inhiber la ' glande endocrine supérieure correspondante (voir la formation des goitres, p. 252). Une telle hypertrophie compensatrice (croissance compensatrice) d'une glande endo- crine périphérique peut aussi s'observer, par exemple après ablation chirurgicale partielle de la glande. La glande en question augmente en taille et en fonction endocrine jusqu'à ce que sa sécrétion initiale soit rétablie. Les hormones de synthèse administrées (par exemple la cortisone) présentent la même action inhibitrice sur la libération des hormones glandulotropes (dans l'exemple. l'ACTH) que les hormones libérées physiologiquement par la glande périphérique (dans l'exemple, la cortico- surrénale). L'administration continue d'une hormone périphérique entraîne ainsi une inhibition et une régression du rythme de production normale de cette hormone : atrophie compensatrice. On appelle phénomène de rebond (« rebound phenomenon »), une libération, passagèrement sus-normale, d'une hormone de rang supérieur (LA) en réponse à une interruption de la production de l'hormone périphérique. La principale action des hormones sur les cellules-cibles est de contrôler leur métabolisme, ceci de 3 façons : 1) modification de la configuration des enzymes (mécanismes allostériques), qui a pour conséquence une modification directe de l'activité enzymatique, 2) inhibition ou stimulation (induction) de la synthèse enzymatique, 3) modification de la disponibilité du substrat aux réactions enzymatiques, par exemple, par modification de la perméabilité membranaire. L'insuline utilise ces trois voies pour modifier la disponibilité intracellulaire du glucose. Pour cela, un «programme» cellulaire est initié par la phosphorylation intracellulaire des sous-unités β des récepteurs membranaires à l'insuline lorsque cette dernière entre à leur contact (cf. p. 248) 240 Système endocrinien et Hormones Système hypothalamo-hypophysaire Certains neurones de l'hypothalamus sont en mesure de sécréter des hormones : neurosé- crétion. Les hormones ainsi formées dans la cellule nerveuse ne sont pas libérées, comme les médiateurs, dans un espace synaptique (cf. p. 54 et suiv.) mais directement dans le sang. Les hormones des neurones neurosécréteurs de l'hypothalamus moyen sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique du soma (cf. p. 23). Ensuite, elles passent dans l'appareil de Golgi où elles sont incluses dans des granules de 100 à 300 nm de diamètre, limités par une membrane. Dans les axones, ces granules migrent vers les terminaisons nerveuses (transport axoplasmique ; cf. p. 22). L'ocytocine et l'ADH sont transportées de cette manière jusqu'au lobe postérieur de l'hypophyse et les releasing hormone jusqu'à \'éminance médiane de l'hypothalamus (voir ci-dessous). Au niveau des terminaisons nerveuses, la libération dans le sang des granules contenant les hormones se fait grâce aux potentiels d'action (cf. p. 26 et suiv.). Comme lors de la libération des neurotransmetteurs (cf. p. 56), le Ca 2+ pénètre dans la terminaison nerveuse. La durée des potentiels d'action dans les nerfs neurosécréteurs est 10 fois plus grande que dans les autres nerfs, ce qui assure une libération d'hormone suffisante. Les hormones du lobe postérieur de l'hypophyse, c'est-à-dire l'hormone anti- diurétique (vasopressine) et l'ocytocine, et celles de la médullosurrénale, l'adrénaline et la noradrénaline (cf. p. 58), passent directement des nerfs neurosécréteurs dans la circulation générale. Les releasing hormones (RH) (hormones de libération) du lobe antérieur de l'hypophyse (LA) ou adénohypophyse sont, en premier lieu, déversées dans un système porte à partir des neurones neurosécréteurs de l'hypothalamus. Elles parviennent ainsi, par une voie sanguine courte, au système capillaire du LA, où elles provoquent par l'intermédiaire de seconds messagers (cf. p. 242) la libération des hormones du LA dans la circulation générale (A). La régulation de la libération des RH se fait par rétroaction (cf. p. 238) provoquée par la concentration plasmatique de l'hormone hypo- physaire concernée ou de l'hormone effectrice. Pour certaines hormones du lobe antérieur, il existe également des inhibiting hormones (IH) (hormones inhibitrices) provenant également de l'hypothalamus et rejoignant le LA par le système porte. Une diminution de la libération d'une IH a donc pour effet une augmentation de la libération de l'hormone correspondante du LA (cf. p. 236 et suiv.). Pour permettre une sécrétion normale de cer- taines hormones du LA, la présence dans le sang d'hormones supplémentaires est nécessaire. Ainsi, en plus des SRH et SIH, des glucocorticoïdes et des hormones thyroïdiennes participent à la libération de STH. L'hypothalamus est en relation étroite avec le système limbique, la formation réticulée et (par l'intermédiaire du thalamus) le cortex (cf. p. 290). Le système endocrinien participe ainsi à la régulation végétative (équilibre énergétique et hydrique, circulation et respiration). Cependant, il est également dépendant du rythme veille-sommeil, de facteurs psycho- émotionnels. Des stress peuvent provoquer chez la femme des saignements menstruels par l'intermédiaire d'hormones (cf. p. 262 et suiv.). Au niveau du LA, les hormones suivantes sont sécrétées (cf. p. 236 et suiv.) : STH (cf. ci- dessous). ACTH (agit sur la corticosurrénale ; cf. p. 246 et suiv. et p. 260). TSH (agit sur la thyroïde ; cf. p. 250 et suiv.), FSH et LH (ICSH) (agissent sur les ovaires et les testicules ; cf. p. 262 et suiv.) et prolactine (agit principalement sur les glandes mammaires; cf. p.264). L'ACTH, la TSH, la FSH et la LH agissent sur des glandes endocrines subalternes et sont de ce fait des hormones trophiques ou glandulotropes. La prolactine est non glandulotrope, la STH agit des deux manières. L'hormone de croissance STH contrôle la croissance du squelette et certains processus métaboliques (cf. p. 246 et suiv.); ici, la somatomédine (provenant du foie) sert d'in- termédiaire, par exemple lors de l'incorporation des sulfates ou lors de la synthèse protéique dans le cartilage. La somatomédine C (= insu- lin-like growth factor = IGF ; action tissulaire semblable à l'insuline) inhibe aussi la libération de la STH dans le LA (rétroaction négative). Sans l'intermédiaire des somatomédines, la STH est lipo- et glycogénolytique. Le LA libère en outre la β-endorphine et une hormone lipo- trope β-LPH) dont le rôle physiologique reste encore obscur. Tout comme l'ACTH, ces deux hormones sont formées par la pro-opiomélano- cortine (POMC). 242 Système endocrinien et Hormones Transmission cellulaire du message hormonal Les hormones passent par l'espace extracellulaire, jouant le rôle de « signal » ou de « messager » (premier messager = « first messenger ») et parviennent jusqu'à la cellule-cible. Pour les hormones autres que les hormones lipophiles (par ex. les hor- mones stéroïdes. cf. p. 244 et suiv. ; les hormones thyroïdiennes, cf. p. 250 et suiv. ; et le calcitriol = vitamine D. cf. p. 151 et 254 et suiv.) l'extérieur de la membrane de la cellule-cible possède des récepteurs hormonaux spécifiques à chaque hormone, fixant celle-ci avec une haute affinité. Suite à cette liaison hormone-récepteur (avec quelques exceptions comme par ex. l'insuline ; cf. p. 248), et à certaines réactions entre les protéines cellulaires membranaires (et parfois aussi les phospholipides), il y a libération de seconds messagers à l'intérieur de la cellule. Parmi ceux-ci on distingue l'adénosine monophosphate cyclique et la guanosine monophosphate cyclique (AMPc, GMPc), l'inositol-1.4.5-triphosphate (IP3) et le 1,2- diacylglycérol (DAG). Bien que la spécificité de l'action hormone soit liée aux récepteurs de la cellule-cible, beaucoup d'hormones peuvent avoir le même second messager. De plus, la concentration de celui-ci dans la cellule peut être augmentée par une hormone mais diminuée par une autre. Les cellules possèdent souvent différents types de récepteurs pour une même et seule hormone. L'AMPc comme second messager Pour qu'une réponse cellulaire faisant intervenir l'AMPc ait lieu, la membrane cellulaire de la cellule-cible doit contenir en plus du récepteur une protéine régulatrice des nucléotides liée à la guanidine ; cette protéine peut être stimulante et/ou inhibante, Gs et Gi (A). Ces protéines sont composées de trois sous-unités αs (ou ai), β et γ. Au repos, α est lié à la guanosine diphosphate (GDP). Lorsque l'hormone réagit avec le récepteur, le complexe H-R ainsi formé se lie à la Gs- GDP (ou Gi-GDP). La GDP est alors remplacée par la guanosine triphosphate cytosolique (GTP) et au même instant β-γ et H-R se partagent. Ce mécanisme requiert la présence de Mg 2+ . L'αs-GTP ou αi-GTP ainsi formée active l'adényl-cyclase intra-membranaire, avec comme conséquence une élévation de l'AMPc tandis que l'αi-GTP (par l'intermédiaire de cofacteurs inconnus, peut-être γ) l'inhibe (chute de l'AMPc). Les hormones agissant par l'intermédiaire de Gs et entraînant une élévation de l'AMPc sont les suivantes : glucagon, VIP, ocytocine, adénosine (récepteurs A 2 ), sérotonine (réc. S 2 ), sécrétine, PGE 2 , PGI 2 , histamine (réc. H 2 ), adiurétine (réc. VP 2 ), LH, FSH. TSH, ACTH, adrénaline (réc. Β 1 et β 2 ), corticolibérine et somatolibérine. D'autres hormones ou les mêmes hormones agissent sur un récepteur différent par l'intermédiaire de Gi et diminuent l'AMPc : acétylcholine (réc. M 2 ), somatostatine, opioïde, angiotensine II, adrénaline (réc. α 2 ), adénosine (réc. A 1 ), dopamine (réc. D 2 ), sérotonine (réc. S 1a ) et d'autres. La toxine cholérique bloque la GTPase. De ce fait, son action de « rupture » sur l'adényl-cyclase est supprimée et la concentration d'AMPc augmente jusqu'à des valeurs extrêmes (voir les conséquences sur la cellule intestinale p. 228). La toxine pertussique (coqueluche) inhibe la protéine Gi, supprimant ainsi ses effets inhibiteurs sur l'adénylcyclase, et provoque par là même une augmentation de l'AMPc intracellulaire. L'AMPc active les protéines kinases (type A) responsables de la phosphorylation des protéines (enzymes ou protéines membranaires. incluant les récepteurs eux-mêmes ; A). La réponse spécifique de la cellule dépend de la nature de la protéine phosphorylée. Celle-ci est elle-même contrôlée par la protéine kinase présente dans cette même cellule- cible. Une autre sorte de spécificité peut être obtenue par le fait que la phosphorylation active certaines enzymes et en inactive d'autres. Ainsi, l'AMPc a une double action glycolytique : la phosphorylation inactive la glycogénosynthé-tase (qui favorise la formation de glycogène) tandis qu'elle active la phosphorylase (qui catalyse la glycogénolyse). En règle générale, pour modifier la chaîne d'information, l'α-GTP est transformée par l'action de la GTPase activée en α-GDP, qui éventuellement se réunit avec β-γ pour former le G-GDP. Ultérieurement, l'AMPc est inactivé par une phosphodiestérase en 5'-AMP ; de même les protéines antérieurement phospho-rylées peuvent être déphosphorylées par des phosphatases. L'inhibition de la réaction AMPc à 5'-AMP par la théophylline ou par la caféine entraîne une prolongation de la durée de vie de l'AMPc, et ainsi de l'effet de l'hormone correspondante. Par l'intermédiaire des Gs, Gi et autres protéines G (Go, Gk) les canaux ioniques et les pompes ioniques (K + , Ca 2+ ) peuvent aussi être régulés sans l'intervention de l'adényl-cyclase. L'inositol triphosphate (IPa) et le 1.2-diacylgiycérol (DAG) comme second messager Par suite de la liaison hormone extracellulaire- récepteur, et une fois de plus grâce à l'action des protéines G (cf. ci-dessus), dans ce cas Gp et autres, la phosholipase C présente sur la face interne de la membrane cellulaire est activée. Cette enzyme trans- forme le phosphatidyl inositol-4,5-diphosphate (PiP2) de la membrane cellulaire en IP 3 et DAG (cf p. 242), qui en tant que seconds messagers,ont 244 Système endocrinien et Hormones différents effets (B). L'effet du DAG est beaucoup plus durable que celui de l'IP3 par le fait que le Ca 2+ libéré par ce dernier (voir ci- dessous) est immédiatement pompé. Le DAG lipophile reste dans la membrane cellulaire où il active la protéine kinase C. qui parmi d'autres fonctions, permet la phosphoryla- tion et ainsi l'activation des protéines de transport pour les échanges Na + /H+. II en résulte une augmentation du pH cellulaire, signal important pour bon nombre d'événements cellulaires (par ex. la synthèse d'ADN). L'acide arachidonique qui peut être libéré par le (ou à partir du) DAG exerce par l'intermédiaire de ses métabolites, les prostaglandines et -cyclines (cf. p. 234 et suiv.), plusieurs autres effets sur le métabolisme cellulaire. En passant par le cytoplasme, l'IP3 atteint et vide les réserves de Ca 2+ de la cellule (ER) si bien que le Ca 2+ peut alors, en tant que troisième messager, modifier plusieurs fonctions cellulaires. Le Ca 2+ peut se lier à la calmodu- line (cf. p. 17 et p. 44) comme un intermédiaire possible de réactions cellulaires. Les hormones comme l'adrénaline (réc. α1), l'acétylcholine (réc. M1, la sérotonine (réc. S1), la thyréolibérine, la CCK, l'adiurétine (réc. VP1), l'histamine (réc. H1) et le thromboxane agissent par l'intermédiaire de IP3 et DAG. Les hormones à récepteurs intracellulaires Les hormones stéroïdes (cf. p. 237, en jaune), le calcitriol ou vitamine D3 (1,25- dihydroxycholécalciférol) et les hormones thyroïdiennes ont en commun avec les autres hormones la spécificité de la réponse cellulaire, bien que le déroulement de la chaîne des réactions biochimiques intracellulaires soit très différente. Contrairement aux hormones peptidiques hydrophiles (p. 242), les hormones stéroïdes traversent relativement facilement la membrane cellulaire grâce à leur bonne liposolubilité. Elles trouvent dans leurs cellules- cibles respectives la protéine cytoplasmique de liaison (protéine « réceptrice », C), qui leur est spécifique et à laquelle elles se lient : transformation. L'hormone ne peut agir que si la liaison hormone-récepteur s'effectue ; pris séparément, aucun des deux composants n'a d'effet. Une cellule-cible peut contenir plusieurs pro- téines réceptrices pour une même hormone (par ex. l'estradiol) ; d'autres cellules peuvent avoir des récepteurs pour différentes hormones (par ex. l'estradiol et la progestérone). La concentra- tion de la protéine réceptrice est variable : par exemple, l'estradiol peut provoquer une aug- mentation du nombre des récepteurs à la progestérone dans les cellules-cibles de la progestérone. Le complexe protéine réceptrice-hormone migre, après sa formation, dans le noyau cellulaire (translocation ; cf. structure cellulaire, p. 18 et suiv.). Il y stimule une augmentation de la formation de l'ARNm, c'est-à-dire que la transcription ADN-ARNm est influencée par le couple récepteur-hormone (induction). Le fonctionnement des gènes structuraux d'un chromosome, à partir desquels sont formés les ARNm, dépend presque exclusivement d'un gène opérateur. Un répresseur formé par un gène régulateur peut inactiver le gène opérateur. L'effet de l'hormone consiste probablement à inactiver ce répresseur : le gène opérateur devient ainsi à nouveau fonctionnel et l'ARNm est produit en plus grande quantité. L'ARNm (cf. p. 3) quitte le noyau et migre vers les ribosomes, lieu de synthèse des protéines. A ce niveau, le nombre plus élevé de matrices (ARNm) permet une transcription accrue de protéines (translation). De plus, la présence d'ARNr est nécessaire ainsi que celle d'ARNt (cf. p. 3) pour l'activation des acides aminés qui entrent en jeu. La production accrue des protéines (par ex. le PIA. p. 151) par cette induction conduit alors à la réponse cellulaire proprement dite (C). Les glucocorticoïdes induisent, notamment, une série d'enzymes qui conduisent à une augmentation de la glycémie (cf. p. 260). Une induction des enzymes de la néoglucogenèse (comme la glucose-6-phosphatase ou la pyru- vate-carboxylase) et des enzymes stimulant la transformation d'acides aminés en glucose (tryptophane-pyrolase, tyrosine-α-cétogluta- rate-transaminase) participe également à cette augmentation de la glycémie. La protéine induite par le 1,25-dihydroxycho- lécalciférol influence le transport du Ca 2+ (cf. p. 254 et suiv.). La triiodothyronine, hormone thryoïdienne (T3; cf. p. 250 et suiv.) se fixe dans la cellule aux récepteurs nucléaires et développe ainsi ses actions métaboliques par instruction enzymatique. . synthốse de glucose partir de substances non glucidiques, c'est--dire des acides aminộs ( partir des protộines musculaires), du lactate (provenant de la glycolyse anaộrobie du muscle et de. glucose-6-phosphatase ou la pyru- vate-carboxylase) et des enzymes stimulant la transformation d'acides aminés en glucose (tryptophane-pyrolase, tyrosine-α-cétogluta- rate-transaminase) participe également. le rein. Synthốse de l'insuline : l'insuline est un peptide constituộ de 51 acides aminộs, formộ partir de la pro- insuline (84 acides aminộs) par ộlimination de la chaợne C. Elle