Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận
Bộ Giáo dục v đo tạo - Bộ quốc phòng Học viện quân y Bùi Văn mạnh Nghiên cứu lâm sng, cận lâm sng v một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận Chuyên ngành: Nội thận tiết niệu Mã số: 62.72.20.20 Tóm tắt Luận án tiến sĩ y học H Nội 2009 Luận án đợc hon thnh tại học viện quân y Ngời hớng dẫn khoa học: 1. PGS.TS Đỗ Tất Cờng 2. TS Lê Văn Don Phản biện 1: PGS.TS Đỗ Thị Liệu Phản biện 2: PGS.TS Trần Thị Chính Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Thanh Liêm Luận án đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp nhà nớc họp tại Học viện quân y Vào hồi 14 giờ 00 ngày 12 tháng 6 năm 2009 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Th viện Quốc gia - Th viện Học viện quân y Các công trình nghiên cứu của tác giả Đ công bố có liên quan đến luận án 1. Bùi Văn Mạnh (2005), Nhiễm khuẩn đờng tiết niệu ở bệnh nhân ghép thận, Tạp chí Y - Dợc học Quân sự, 30 (3), tr.104- 108. 2. Đỗ Tất Cờng, Bùi Văn Mạnh (2005), Ghép thận tại Bệnh viện 103, Tạp chí Y - Dợc học Quân sự, 30 (số đặc san), tr. 18-23. 3. Bùi Văn Mạnh, Đỗ Tất Cờng, Lê Văn Don, Tô Vũ Khơng (2006), Nghiên cứu sự thay đổi một số chỉ tiêu miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận, Tạp chí Y - Dợc học Quân sự, 31(số đặc san), tr. 81- 87. 4. Đỗ Tất Cờng, Bùi Văn Mạnh (2009), Nghiên cứu chức năng thận ghép và một số biến chứng thờng gặp sau ghép thận, Tạp chí Y - Dợc học Quân sự, 34 (3), tr. 30-35. 5. Bùi Văn Mạnh (2009), Nghiên cứu sự thay đổi kháng thể kháng HLA ở bệnh nhân sau ghép thận, Tạp chí Y học thực hành, 2(644+645), tr. 49-52. 1 Đặt vấn đề Ghép thận là biện pháp điều trị tối u cho bệnh nhân suy thận mạn (STM) giai đoạn cuối. Trờng hợp ghép thận đầu tiên đợc thực hiện thành công trên thế giới vào năm 1954 tại Hoa Kỳ. Ca ghép thận đầu tiên ở Việt Nam đợc thực hiện ngày 04/6/1992 tại Học viện quân y. Sau ghép thận bệnh nhân phải dùng thuốc chống thải ghép suốt đời. Vì vậy, ngoài tác dụng chống thải ghép, thuốc ức chế miễn dịch còn gây ra những thay đổi về trạng thái miễn dịch cũng nh một số tác dụng phụ ở ngời nhận thận. Đến nay các nghiên cứu trong nớc về diễn biến chức năng thận sau ghép, các biến chứng có thể gặp sau ghép, sự thay đổi tình trạng miễn dịch của các bệnh nhân ghép thận dới ảnh hởng của các thuốc chống thải ghép đợc sử dụng lâu dài còn cha nhiều. Vì vậy chúng tôi chọn đề tài Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận , nhằm mục tiêu: 1. Nghiên cứu một số chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng để đánh giá chức năng thận ghép và một số biến chứng thờng gặp ở bệnh nhân sau ghép thận. 2. Nghiên cứu biến đổi một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận. Đóng góp mới của luận án Với việc nghiên cứu theo dõi dọc nhiều chỉ tiêu đánh giá chức năng thận ghép; các biến chứng chính thờng gặp sau ghép; sự hình thành kháng thể kháng HLA (Human Leucocyte Antigen) và biến đổi số lợng tế bào TCD3, TCD4, TCD8 sau ghép ở số lợng bệnh nhân ghép thận tơng đối lớn, luận án đã nêu ra đợc những vấn đề quan trọng nhất có tính tổng thể cần phải theo dõi, đánh giá và can thiệp ở bệnh nhân sau ghép, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh nhân ghép thận. Cấu trúc của luận án Luận án dày 124 trang, có các phần: Đặt vấn đề: 2 trang; chơng 1- Tổng quan: 36 trang; chơng 2- Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu: 14 trang; chơng 3- Kết quả nghiên cứu: 28 trang; 2 chơng 4- Bàn luận: 41 trang; Kết luận: 2 trang; Kiến nghị: 1 trang. Có 47 bảng, 9 biểu đồ, 2 sơ đồ, 10 ảnh minh họa. Có 200 tài liệu tham khảo, gồm: tiếng Việt 46 tài liệu, tiếng nớc ngoài (tiếng Anh) 154 tài liệu. Có 5 công trình nghiên cứu của tác giả có liên quan đến luận án. Phần phụ lục có danh sách 118 bệnh nhân nghiên cứu, danh sách nhóm chứng, mẫu bệnh án nghiên cứu. Chơng 1: Tổng quan 1.1. Tình hình suy thận mạn trên thế giới và ở Việt Nam Tỉ lệ STM giai đoạn cuối ở các nớc EU là 650/1 triệu dân, ở Mỹ và Đài Loan là 1000/1 triệu dân. Trên toàn thế giới hiện nay chỉ có khoảng 215.000 (15%) bệnh nhân STM giai đoạn cuối đợc ghép thận. ở Việt Nam t rong số các bệnh nhân bị STM ở các giai đoạn khác nhau có khoảng 30% đang ở giai đoạn cuối cần phải lọc máu hoặc ghép thận. Năm 2004 ớc tính cả nớc có khoảng 72.000 bệnh nhân STM giai đoạn cuối (900/1 triệu dân). Nhng hiện nay chỉ có khoảng trên 2000 bệnh nhân thờng xuyên đợc lọc máu, chiếm tỉ lệ khoảng 2,8% nhu cầu phải điều trị. 1.2. Ghép thận 1.2.1. Sự phát triển kỹ thuật ghép thận trên thế giới Từ đầu thế kỷ XX đã có hàng loạt công trình nghiên cứu về ghép thận của nhiều tác giả về ghép thực nghiệm, miễn dịch ghép, thuốc chống thải ghépTrờng hợp ghép thận thành công đầu tiên trên ngời giữa một cặp anh em sinh đôi đợc tiến hành ngày 23/12/1954 ở Boston (Mỹ). Sự phát hiện hệ thống kháng nguyên bạch cầu ngời (HLA) làm cho các nhà khoa học hiểu biết rõ hơn về miễn dịch ghép cùng với việc tìm ra hàng loạt thuốc chống thải ghép mới đã cải thiện đáng kể tiên lợng của bệnh nhân ghép thận. Đến năm 2004 đã có 91/192 nớc trên thế giới có khả năng ghép thận, trong đó Trung Quốc là quốc gia có số bệnh nhân đợc ghép thận từ ngời chết não lớn nhất thế giới, với thời gian sống thêm dài nhất của bệnh nhân sau ghép thận là 27 năm. Hiện nay trên thế giới đã có nhiều bệnh nhân ghép thận sống trên 40 năm. 3 1.3.2. Các phơng pháp theo dõi, đánh giá chức năng thận ghép Đánh giá chức năng bài xuất của thận ghép: theo dõi số lợng nớc tiểu/24h, c biệt giai oan sm rất cần thiết để đánh giá diễn biến chức năng thận ghép. Xét nghiệm urê và creatinin máu: theo dõi urê, creatinin máu cho phép đánh giá sớm nhất sự thay đổi chức năng thận ghép. Xét nghiệm nớc tiểu: định kỳ xét nghiệm nớc tiểu 24 giờ để đánh giá khả năng cô đặc nớc tiểu, protein niệu 24h, microalbumin niệu, hệ số thanh thải creatinin . Đánh giá chức năng điều hoà huyết áp Đánh giá chức năng tham gia sản xuất hồng cầu Đánh giá mức lọc cầu thận hoặc hệ số thanh thải creatinin Theo dõi nồng độ thuốc chống thải ghép Sinh thiết thận ghép: khi nghi ngờ thải ghép Theo dõi số lợng tế bào TCD3, TCD4, TCD8 Theo dõi sự hình thành kháng thể kháng HLA sau ghép 1.3.3. Vấn đề thải ghép trong ghép thận Cơ chế thải ghép trong ghép đồng loại không phù hợp* ( *) Immunologie du rejet d allografe - www.ulg.ac.be/medint/rejet.ppt) (1) Nhận dạng trực tiếp (2) Nhận dạng gián tiếp (3) Đáp ứng quá mẫn muộn bởi các đại thực bào (4) Sản xuất kháng thể bởi tế bào B (5) TCD8 gây độc, hủy tế bào tạng ghép. Cơ chế thải ghép trong ghép đồng loại không phù hợp bao gồm các yếu tố tế bào (lympho bào B và T), các yếu tố thể dịch (IgG, IgM, kháng thể kháng tạng ghép ) và một số cytokine. 3 1 2 4 5 4 Phân loại phản ứng thải ghép: bao gồm thải ghép nhanh, thải ghép tối cấp, thải ghép cấp và thải ghép mạn. Các biện pháp chống thải ghép - Đọ kháng nguyên hệ HLA và kháng nguyên hệ ABO - Đọ chéo huyết thanh ngời cho và nhận - Xác định kháng thể kháng HLA trớc ghép - Sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch sau ghép - Theo dõi sát tình trạng lâm sàng, chức năng thận ghép - Sinh thiết thận ghép theo kế hoạch 1.3.4. Tình hình nghiên cứu ghép thận ở Việt Nam Đến nay (2008) hơn 200 ca ghép thận đã đợc tiến hành thành công tại hàng chu c bệnh viện l n trong cả nớc, trong đó Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện 103 là những cơ sở ghép nhiều nhất, kết quả ghép ngày một tốt hơn. Hiện nay đã có một số công trình nghiên cứu về ghép thận trên nhiều khía cạnh nh kỹ thuật ngoại khoa; miễn dịch ghép; tuyển chọn, điều trị sau ghép; ứng dụng thuốc chống thải ghép mớiKỹ thuật ngoại khoa ngày càng tiến bộ từ kỹ thuật lấy thận ghép theo đờng mở bụng trớc qua phúc mạc, đờng mổ chéo thắt lng sau phúc mạc, đến nay Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện Nhi Trung ơng đã áp dụng kỹ thuật mổ nội soi lấy thận để ghép. Các nghiên cứu về lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả sau ghép đợc nghiên cứu nhiều hơn nh biến chứng ngoại khoa, thải ghép cấp, thải ghép mạn, nhiễm trùng sau ghépTuy nhiên các nghiên cứu về thải ghép vẫn dựa vào lâm sàng là chủ yếu, sinh thiết thận ghép còn rất hạn chế. Việc nghiên cứu miễn dịch ghép còn cha nhiều, trên số lợng nhỏ bệnh nhân ghép thận. Vì vậy bên cạnh việc nghiên cứu các diễn biến lâm sàng chúng tôi tiến hành nghiên cứu sự hình thành kháng thể kháng HLA trớc ghép và sự biến đổi số lợng các tế bào TCD3, TCD4, TCD8 cũng nh ảnh hởng của nó đến chức năng thận ghép, góp phần theo dõi, điều trị bệnh nhân sau ghép thận. Chơng 2: đối tợng v phơng pháp nghiên cứu 2.1. Đối tợng nghiên cứu 2.1.1. Các nhóm nghiên cứu Gồm 163 đối tợng, đợc chia làm 2 nhóm: 5 - Nhóm bệnh nhân: gồm 2 nhóm nhỏ + Nhóm I: 33 bệnh nhân (23 nam, 10 nữ) ghép thận từ ngời cho sống tại BV103, từ 1992-2007, tuổi trung bình 36,09,1 năm. + Nhóm II: 85 bệnh nhân (57 nam, 28 nữ) ghép thận từ ngời chết não tại nớc ngoài từ năm 1996 đến hết năm 2007, tuổi trung bình 37,511,6 năm. - Nhóm chứng: 45 ngời khoẻ mạnh (17 nam, 28 nữ), tuổi trung bình 329 năm, để so sánh với nhóm bệnh nhân ghép thận về số lợng tế bào TCD4, TCD8, TCD3 và tỉ lệ các tế bào. 2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân - Tiêu chuẩn lựa chọn: gồm các bệnh nhân ghép thận đợc theo dõi đầy đủ lâu dài sau ghép theo định kỳ. - Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân ghép nhiều tạng khác nhau; bệnh nhân sau ghép không theo dõi đầy đủ theo định kỳ. - Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng: ở thời điểm lấy mẫu nghiên cứu ngời đợc chọn không bị các bệnh tự miễn, không mắc các bệnh nhiễm khuẩn đang hoạt động, không bị nhiễm HIV. 2.2. Phơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả, tiến cứu kết hợp với hồi cứu 2.2.2. Phơng pháp thu thập số liệu - Nghiên cứu sinh trực tiếp tham gia tuyển chọn, điều trị trớc, trong và sau mổ những bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện 103, trực tiếp theo dõi cho các bệnh nhân sau ghép để thu thập số liệu. - Lập phiếu nghiên cứu; lập sổ theo dõi bệnh nhân lâu dài 2.2.3. Các số liệu thu thập * Đối với nhóm bệnh nhân (nhóm I và nhóm II) - Dữ liệu hành chính: tuổi, giới, bệnh thận mắc phải, nguồn thận ghép, quan hệ với ngời nhận, ngày ghép, đọ chéo, kháng thể kháng HLA trớc ghép, HLA ngời cho và nhận (nhóm I). - Các thông số về lâm sàng sau ghép: nớc tiểu/24 giờ; huyết áp; biến chứng sớm sau mổ; triệu chứng lâm sàng và thời gian xảy ra đợt thải ghép; các đợt nhiễm trùng do vi khuẩn, virus, nấm; biến chứng tim mạch; tác dụng phụ của các thuốc chống thải ghép. - Các thông số cận lâm sàng: + Xét nghiệm máu; urê, creatinin, glucose, lipid, acid uric, 6 số lợng hồng cầu và bạch cầu, huyết sắc tố, hematocrit + Xét nghiệm nớc tiểu: creatinin niệu 24h, microalbumin niệu, protein niệu/24h, áp lực thẩm thấu nớc tiểu mẫu sáng sớm + Xác định hệ số thanh thải creatinin (HSTTCr) theo lợng nớc tiểu 24h, creatinin máu và nớc tiểu * Đối với nhóm chứng Sau khi khám lâm sàng xác định đối tợng khỏe mạnh, mỗi ngời đợc lấy máu 1 lần để xét nghiệm số lợng tuyệt đối TCD4, TCD8, TCD3 và tính các tỉ lệ giữa các loại tế bào. 2.2.4. Các phác đồ, tiêu chuẩn chẩn đoán sử dụng trong nghiên cứu - Phác đồ sử dụng thuốc chống thải ghép *Từ 1992-1999: Cyclosporin A + Azathioprine + Prednison * Từ 2000-2007: Cyclosporin A + Cellcept + Prednison - Chẩn đoán tăng huyết áp: huyết áp tâm thu 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trơng 90 mmHg - Chẩn đoán tăng lipid máu: cholesterol toàn phần >5,5 mmol/l, triglycerid > 2,5 mmol/l - Đánh giá áp lực thẩm thấu nớc tiểu mẫu sáng sớm: giá trị bình thờng là 80030 mmOsmol.kg - Đánh giá chức năng thận: theo phân chia chức năng thận bình thờng và giai đoạn STM của Nguyễn Văn Xang (1996) - Đánh giá sự thay đổi các tế bào TCD4, TCD8 và TCD3: so sánh kết quả nghiên cứu với giá trị của ngời Việt Nam bình thờng thập kỷ 90-thế kỷ XX (Bộ y tế-2004) - Đánh giá sự hình thành kháng thể kháng HLA trớc ghép: tỉ lệ bệnh nhân dơng tính với kháng thể kháng HLA trớc ghép - Chẩn đoán thải ghép cấp: sốt, tăng cân, phù trớc xơng chày, lợng nớc tiểu giảm, tăng huyết áp, chỉ số trở kháng mạch thận lớn hơn 0.7, thận ghép to và đau, creatinin tăng 25% so với ban đầu; sinh thiết thận ghép: tế bào bạch cầu đơn nhân thâm nhập mô ghép, viêm nội mạc mạch máu, viêm và hoại tử ống thận (theo Cơ quan quốc gia về điều phối tạng và đăng ký ghép thận Hoa Kỳ) - Đánh giá kết quả sau ghép: + Mất chức năng thận ghép: bệnh nhân tử vong hoặc thận ghép mất hoàn toàn chức năng phải trở lại điều trị bằng lọc máu hoặc ghép thận lại 7 + Thời gian sống thêm của thận ghép: tỉ lệ bệnh nhân sống với thận ghép còn chức năng qua từng năm + Thời gian sống thêm của bệnh nhân: tỉ lệ bệnh nhân đang sống với thận ghép còn hoặc đã mất chức năng qua từng năm 2.2.5. Phơng pháp tiến hành các xét nghiệm - Xét nghiệm xác định hệ số thanh thải creatinin (HSTTCr): )( 73,1)/( )/( 2 mSPcre phutmlVUcre phutmlHSTTCr ì ì = Trong đó: U cre là nồng độ creatinin nớc tiểu; P cre là nồng độ creatinin máu; V là số ml nớc tiểu/phút;1,73: diện tích da chuẩn - Xét nghiệm áp lực thẩm thấu nớc tiểu mẫu sáng sớm: lấy mẫu nớc tiểu của lần đi đầu tiên buổi sáng sớm lúc ngủ dậy - Phơng pháp xét nghiệm kháng thể kháng HLA: 39 bệnh nhân ghép thận đợc xét nghiệm kháng thể kháng HLA tại thời điểm trớc khi ghép thận - Xét nghiệm số lợng TCD4, TCD8, TCD3: 35 bệnh nhân sau ghép thận 1 năm và 2 năm (ở cả nhóm I và II) và 45 ngời ở nhóm chứng đợc xét nghiệm số lợng các tế bào TCD4, TCD8, TCD3 và các tỉ lệ giữa các loại tế bào bằng máy FACS-Count 2.2.6. Xử lý số liệu Kết quả đợc sử lý trên chơng trình SPSS và EPI-INFO 6.04 tại Bộ môn Dịch tễ học, Học viện quân y. Đánh giá kết quả qua giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (SD), tỉ lệ phần trăm, hệ số tơng quan (r), với ngỡng có ý nghĩa thống kê khi p<0,05. Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 3.1. Đặc điểm của các nhóm nghiên cứu Bảng 3.1: Một số đặc điểm chung của các nhóm nghiên cứu Nhóm I Nhóm II Nhóm BN Chỉ tiêu n % n % p Nam 23 69,7 57 67,1 Giới Nữ 10 30,3 28 32,9 p>0,05 Tuổi trung bình (SD) 36,0 9,1 37,511,6 p>0,05 Thời gian theo dõi (tháng) 32,6 32,3 38,928,7 p>0,05 [...]... trị xung để chống thải ghép 4.2 Biến đổi một số chỉ số miễn dịch sau ghép 4.2.1 Sự hình thành kháng thể kháng HLA ở bệnh nhân trớc khi ghép thận Đề tài này nghiên cứu sự hình thành kháng thể kháng HLA của một số bệnh nhân ghép thận ở thời điểm trớc ghép và ảnh hởng của kháng thể hình thành trớc ghép đến một số chỉ số chức năng thận sau ghép, góp phần tiên lợng chức năng thận ghép Bảng 3.20 cho thấy... luận Qua nghiên cứu chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1 Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và biến chứng sau ghép thận 1.1 Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng sau ghép - Sau ghép thận: bệnh nhân đa niệu, kéo dài trong năm đầu; áp lực thẩm thấu trung bình của nớc tiểu mẫu sáng sớm thấp hơn giá trị bình thờng (p . Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận , nhằm mục tiêu: 1. Nghiên cứu một số chỉ tiêu lâm sàng, cận lâm sàng để đánh giá chức năng thận ghép. ghép và một số biến chứng thờng gặp ở bệnh nhân sau ghép thận. 2. Nghiên cứu biến đổi một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận. Đóng góp mới của luận án Với việc nghiên cứu theo. viện quân y Bùi Văn mạnh Nghiên cứu lâm sng, cận lâm sng v một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận Chuyên ngành: Nội thận tiết niệu Mã số: 62.72.20.20 Tóm tắt Luận án