TCNCYH 22 (2) - 2003 Mô hình kháng thuốc kháng sinh của các tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện: xu hớng trong mấy năm qua (Resistance patterns among nosocomial pathogens: Trends over the past few years. Chest. 2002 (supplement). 119 (2): 397S-404S.) Do tiến sĩ dợc khoa Kate Nguyễn Tờng Khanh gửi từ Mỹ về Ngời dịch: TS Lê Văn Phủng, Bộ môn Vi sinh vật. Trong vài thập kỷ qua, tỷ lệ đề kháng và những mối liên quan của nó tới các bệnh nhiễm trùng nặng đã tăng lên một cách báo động. Trong số đó, tăng tỷ lệ đề kháng của các vi khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện có ý nghĩa cực kỳ quan trọng. ở Mỹ, hàng năm có trên 2 triệu lợt nhiễm trùng bệnh viện gây ra do các vi khuẩn đề kháng. Sự kháng thuốc này đã làm tăng tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị. Cũng ở Mỹ, nhiễm trùng bệnh viện đã góp phần hoặc là gây ra hơn 77.000 trờng hợp tử vong hàng năm và chi phí cho các trờng hợp này mất khoảng 5-10 tỷ đô la. Qua nhiều kênh t vấn về bệnh tật, ngời ta đã kết luận rằng, cần phải có một mạng lới giám sát, giáo dục cho nhân viên y tế và cộng đồng; phải có các nghiên cứu cơ bản theo hớng phát triển các phơng pháp điều trị và phòng bệnh mới để đối phó với kháng thuốc trong nhiễm trùng bệnh viện. Bài tổng quan này sẽ tóm tắt những số liệu gần đây về một số mạng lới giám sát hiện có và thảo luận về tầm quan trọng của vấn đề kháng thuốc trong nhiễm trùng bệnh viện. Rất nhiều nghiên cứu đã ghi nhận xu thế nhiễm trùng bệnh viện hiện nay có thể ảnh hởng tới mô hình kháng thuốc. Ví dụ, nhóm giám sát kháng thuốc Quốc gia Hoa Kỳ đã thông báo rằng, từ năm 1975-1996, nhiễm trùng bệnh viện ở đờng hô hấp dới hoặc nhiễm trùng máu đã tăng lên đáng kể; trong khi đó, nhiễm trùng tiết niệu hoặc nhiễm trùng ngoại khoa lại giảm đi. Từ năm 1990-1996, nhiễm trùng đờng hô hấp dới và nhiễm trùng máu chiếm khoảng 13-14%. Điều này đã làm nặng thêm tình trạng vốn đã nặng ở các bệnh nhân nằm viện lâu ngày. Những thay đổi về chủng loại vi khuẩn gây bệnh trong nhiễm trùng nặng cũng có thể ảnh hởng tới mô hình kháng thuốc; vì rằng, các loài vi khuẩn khác nhau có tính nhạy cảm khác nhau về mặt di truyền đối với thuốc kháng sinh. Tổ chức Nghiên cứu và điều trị ung th ở châu Âu, từ năm 1973-1994, đã ghi nhận những thay đổi về hình ảnh các tác nhân gây bệnh trên bệnh nhân ung th: các vi khuẩn Gr (+) đã dần dần thay thế cho các vi khuẩn Gr (-) gặp phổ biến trớc đây. Những thay đổi này xảy ra đồng thời với việc phổ biến rộng rãi các cephalosporin thế hệ III, ceftazidime và cefotaxime, trong khoảng thời gian này. Tổ chức này cũng ghi nhận rằng, ngay trong nhóm vi khuẩn Gr (+), các loài vi khuẩn cũng thay đổi. Sau một thời gian dài, các vi khuẩn Gr (+), đặc biệt là các liên cầu tan máu và nhóm Viridans đã thay thế cho vi khuẩn phổ biến nhất trớc đây là tụ cầu. Chơng trình Quốc tế giám sát kháng thuốc kháng sinh, SENTRY, cũng ghi nhận rằng, các tác nhân gây bệnh có liên quan tới mô hình đề kháng. Theo Chơng trình này (bắt đầu từ năm 1997, có trên 70 địa điểm giám sát), kế hoạch theo dõi dài hạn mô hình kháng thuốc của các vi khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện đã đợc thiết lập. Bảng 1 cho thấy, tụ cầu vàng, trực khuẩn mủ xanh và H. influenzae là các tác nhân gây viêm phổi phổ biến nhất trên các bệnh nhân nằm viện ở vùng bắc Mỹ năm 1997; tiếp theo đó là Acinetobacter, tuy đứng ở vị trí thứ 10 trong số các tác nhân gây bệnh nhng lại đặc 83 TCNCYH 22 (2) - 2003 biệt quan trọng vì khả năng đề kháng rất cao của chúng với nhiều loại kháng sinh. SENTRY cũng cho thấy, tụ cầu vàng, E. coli, các tụ cầu coagulase âm tính, trực khuẩn mủ xanh, Klebsiella, phế cầu, cầu khuẩn đờng ruột, Enterobacter, các liên cầu tan máu và Acinetobacter là 10 tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện phổ biến nhất ở Mỹ và Canada năm 1997. Bảng 1: Tần số các vi khuẩn gây viêm phổi trên những bệnh nhân nằm viện tại Mỹ và Canada (Chơng trình giám sát kháng thuốc kháng sinh SENTRY, 1997) Tỷ lệ % Vi khuẩn Mỹ Canada Kết hợp S. aureus 23.0 22.5 22.9 P. aeruginosa 18.2 17.6 18.1 H. influenzae 10.1 11.0 10.3 Klebsiella spp 8.7 8.7 8.7 S. pneumoniae 7.6 8.1 7.7 Enterobacter spp 7.8 6.1 7.4 E. coli 4.4 5.7 4.7 S. maltophilia 3.5 3.7 3.6 M. catarrhalis 3.0 4.2 3.3 S. marcescens 2.6 2.4 2.6 Các vi khuẩn Gram dơng: 1. Các liên cầu đờng ruột (Enterococcus): Các liên cầu đờng ruột, đặc biệt là các chủng đề kháng cao với vancomycin (very high-resistant Enterococcus, VRE) là một vấn đề trầm trọng. Các chủng đa kháng với vancomycin cũng đã đợc thông báo; chúng có các kiểu hình của van A, van B và van C. Gene van A, thờng nằm trên plasmid, làm cho Enterococcus kháng vancomycin ở mức độ cao và chúng có thể truyền cho các vi khuẩn khác. Vi khuẩn có tỷ lệ đề kháng cao nhất trong số các Enterococcus là E. faecium. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, VRE thờng gặp trên những bệnh nhân nặng, đặc biệt là những bệnh nhân ở khoa Hồi sức cấp cứu. Đề kháng ở Enterococcus là do trung gian qua -lactamase hoặc là do thay đổi các protein gắn penicillin (PBP) và kháng aminoglycoside ở mức độ cao là do đột biến gene. Trong số các cơ chế đề kháng này, kháng qua trung gian - lactamase chiếm tỷ lệ rất thấp (<1%); trong khi đó, kháng qua PBP lại là chủ yếu, chiếm tỷ lệ >80%. Tỷ lệ kháng aminoglycoside thay đổi rất lớn tuỳ thuộc vào từng cơ sở, từ 30-60%. Một số loài Enterococcus còn đề kháng với cả macrolit, fluoroquinolone, tetracycline và carbapenem. Bảng 2 chỉ ra mô hình đề kháng của một số loài Enterococcus theo báo cáo của Chơng trình SCOPE: E. faecalis, nguyên nhân của khoảng 60% các nhiễm trùng máu, có liên quan tới khả năng đề kháng thấp với vancomycin, teicoplanin, penicillin và riêng với gentamicin thì có tỷ lệ cao. Trên 80% các chủng E. faecalis kháng penicillin và hơn 50% kháng gentamicin ở mức độ cao. Tỷ lệ đề kháng cao nhất gặp ở E. raffinosus nhng may mắn thay, loài này ít gặp trên lâm sàng. 84 TCNCYH 22 (2) - 2003 Bảng 2: Mô hình kháng thốc kháng sinh trong số các Enterococcus phân lập từ máu (SCOPE, 1995-1996) % nhạy cảm Vi khuẩn (Số mẫu) Vancomycin Teicoplanin Penicillin Gentamicin mức độ cao Enterococcus faecalis (288) 97.6 99.3 98.3 74.7 Enterococcus aecium (96) 53.1 66.7 12.5 47.9 Enterococcus (79) spp 82.3 93.7 65.8 65.8 E. raffinosus (7) 28.6 28.6 28.6 28.6 Enterococcus durans (3) 100.0 100.0 100.0 100.0 Enterococcus avium (2) 100.0 100.0 100.0 100.0 Enterococcus gallinarum (2) 100.0 100.0 100.0 100.0 Enterococcus casseliflavus (1) 100.0 100.0 100.0 100.0 Địa d cũng ảnh hởng tới tỷ lệ VRE. Trong nghiên cứu của SCOPE, 60% các vị trí nghiên cứu ở tây-nam, 44% ở đông-nam, 39% ở đông-bắc và 11% ở tây-bắc đã gặp ít nhất 1 chủng VRE; tần số VRE ở các vùng trên, theo thứ tự, là 21, 11, 11 và 5,9%. Các chủng van A gặp phổ biến ở đông-bắc và tây-nam; trong khi đó, các chủng có cả van B và van A thì lại gặp chủ yếu ở tây-bắc và đông-nam. Tỷ lệ VRE cũng bị ảnh hởng bởi vị trí nhiễm trùng: năm 1997, SETRY cho biết, VRE gặp trong nhiễm trùng vết thơng là 19,3%, máu 16,3%, viêm phổi 8,7% và viêm đờng tiết niệu là 6,1%. Tỷ lệ trong nhiễm trùng tiết niệu tuy thấp nhất nhng con số tuyệt đối các chủng VRE lại là cao nhất vì rằng, số bệnh nhân bị nhiễm khuẩn tiết niệu quá phổ biến. Vì VRE liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn nhiều so với các nhiễm trùng do các chủng nhạy cảm với vancomycin và vì gene kháng vancomycin có thể truyền dễ dàng cho các vi khuẩn khác, nên khống chế VRE là đặc biệt quan trọng. Để làm tốt việc đó, hiện nay, ngời ta khuyến cáo là hãy giảm sử dụng các thuốc có khả năng làm gia tăng nhiễm Enterococcus nh các cephalosporin III; hạn chế dùng vancomycin, áp dụng các phơng pháp định loại và làm kháng sinh đồ chính xác, giám sát dịch tễ học kháng thuốc, sử dụng các rào cản trong kê đơn và duy trì nghiêm ngặt chiến lợc rửa tay sạch. Điều trị nhiễm trùng bệnh viện bằng các kháng sinh phổ rộng hơn nh penicillin kết hợp với một chất ức chế - lactamase, ví dụ nh phức hợp piperacillin/tazobactam, có thể làm giảm nguy cơ tồn tại, khả năng lan rộng và mức độ đề kháng của Enterococcus. Tuy nhiên, cần phải lu ý rằng, hoạt tính kháng Enterococcus thay đổi theo thứ tự: penicillin, ampicillin và piperacillin, đồng thời những kháng sinh này đều có hoạt tính cao hơn ticarcillin. 2. Phế cầu (Streptococcus pneumoniae): Tỷ lệ phế cầu kháng penicillin đã tăng lên đến mức báo động nguy hiểm. Điều trị các nhiễm phế cầu ngày càng trở nên phức tạp hơn khi gặp các chủng kháng cả với macrolit, cephalosporin, chloramphenicol, tetracycline, co-trimoxazole và gần đây là các fluoroquinolone. Kháng penicillin và cephalosporin là do thay đổi PBP. Bảng 3 chỉ ra tỷ lệ đề kháng của phế cầu với các kháng sinh thờng dùng: 85 TCNCYH 22 (2) - 2003 Bảng 3: Mức độ kháng kháng sinh của phế cầu phân theo độ nhạy cảm với penicillin (SENTRY, 1997) Tỷ lệ (%) phân theo độ nhạy cảm với penicillin* Nhạy cảm Trung gian Đề kháng Cefaclor 9.1 62.7 96.1 Cefurocime 0.0 14.3 96.2 Cefpodocime 0.3 10.8 97.4 Cefotacime 0.0 1.1 24.3 Cefepime 0.0 1.1 49.3 Erythromycin 2.8 16.5 48.0 Clindamycin 0.6 5.7 11.8 Trimethoprim/sulfamethoxazole 4.7 22.2 71.1 * Nhạy cảm: MIC 0,06 àg/ml; trung gian: MIC 0,12-1,0 àg/ml; đề kháng: MIC 2,0 àg/ml. Nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng, công hiệu điều trị của fluoroquinolone là rất tốt. Mặc dù ít dùng, trovafloxacin và grepafloxacin có tiềm năng lớn nhất trong điều trị các nhiễm trùng Enterococcus, tiếp đó là sparfloxacin, gatifloxacin, ciprofloxacin và levofloxacin. Tuy vậy, gần đây, ngời ta thấy có khoảng 0,1-0,2% các chủng phế cầu kháng lại tất cả các fluoroquinolone ở mức độ cao. Bên cạnh fluoroquinolone, các cephalosporin thế hệ III và IV, carbapenem, vancomycin và teicoplanin là những thuốc kháng sinh có tác dụng tốt đối với những chủng phế cầu đã kháng penicillin. 3. Tụ cầu (Staphylococcus): Vì tụ cầu là loại vi khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện rất phổ biến nên phải quan tâm đến khả năng kháng thuốc của chúng. Cả 2 dạng đề kháng, methicillin (hoặc oxacillin) và glycopeptide (vancomycin và teicoplanin) đều gặp ở tụ cầu. Một nghiên cứu ở châu Âu đã cho thấy, 50% các nhiễm trùng bệnh viện ở khoa Hồi sức cấp cứu là do các chủng tụ cầu kháng methicillin (MRSA) hoặc tụ cầu coagulase (-). Gần đây, kiểu đề kháng hay gặp nhất là MRSA. Sự đề kháng này là do gene mec A, gene này đã làm thay đổi PBP. Theo SENTRY, năm 1997, tỷ lệ MRSA là 26,9% trong nhiễm trùng máu, 49,8% trong viêm phổi, 29,0% trong nhiễm trùng vết thơng và 48% trong nhiễm khuẩn tiết niệu do tụ cầu. Tỷ lệ đề kháng thấp hơn gặp ở Canada, nhng ở Mỹ Latin thì lại cao hơn nhiều. Tỷ lệ MRSA thấp ở Canada có thể do chiến lợc khống chế sử dụng kháng sinh ở nớc này. Vì rằng MRSA thì cũng thờng kháng kèm với nhiều kháng sinh khác nữa, cả -lactam và không -lactam, nên thông thờng vancomycin là thuốc có tác dụng tốt nhất đối với các chủng này. Tuy vậy, sử dụng rộng rãi vancomycin lại gây ra các vấn đề khác của kháng kháng sinh. Tơng tự nh vậy, khi ciprofloxacin mới đợc đa vào sử dụng, chúng có công hiệu rất tốt đối với MRSA; nhng gần nh ngay sau khi cho phép của Cơ quan Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ (FDA), các nghiên cứu cho thấy, MIC của vancomycin với chúng đã tăng lên đáng kể. Một số nghiên cứu cũng cảnh báo về khả năng đề kháng của tụ cầu vàng với glycopeptide. Năm 1985, chủng tụ cầu coagulase (-) kháng teicoplanin đã đợc thông báo và đến năm 1987 là vancomycin. Sau thông 86 TCNCYH 22 (2) - 2003 báo đầu tiên năm 1987 từ Nhật Bản, nhiều nhóm nghiêm cứu ở khắp nơi trên thế giới cũng thông báo là đã gặp các chủng tụ cầu vàng tơng tự, kháng tơng đối với vancomycin. Tất cả các trờng hợp đã báo cáo đều xảy ra ở những bệnh nhân đã dùng vancomycin trên 1 tháng. Các vi khuẩn Gram âm Vấn đề kháng kháng sinh quan trọng nhất ở các vi khuẩn Gram âm là -lactamase phổ rộng (ESBL) gặp ở K. pneumoniae, E. coli và P. mirabilis; vấn đề tiếp theo là hiện tợng kháng cephalosporin III với mức độ cao ở Enterobacter và C. freundii; và cuối cùng là vấn đề đa đề kháng của trực khuẩn mủ xanh, Acinetobacter và S. maltophilia. Điều trị nhiễm trùng đờng hô hấp cũng trở nên phức tạp do xuất hiện các chủng H. influenzae và B. catarrhalis -lactamase (+). Tuy vậy, trong 3-5 năm qua, tỷ lệ -lactamase (+) của H. influenzae vẫn là 33% và của B. catarrhalis vẫn là 90%. Trong khi tỷ lệ K. pneumoniae kháng cephalosporin III và IV do ESBL vẫn khá ổn định thì những vấn đề khác của nhiễm trùng bệnh viện vẫn còn. Năm 1997, SENTRY cho biết, các chủng K. pneumoniae phân lập ở Mỹ kháng ceftazidime (cả cefotaxime và ceftriaxone) là 6,6% trong nhiễm trùng máu; 9,7% trong viêm phổi; 5,4% trong nhiễm trùng vết thơng và 3,6% trong nhiễm khuẩn tiết niệu. K. pneumoniae kháng ceftriaxone đã trở thành dịch. Điều trị các nhiễm trùng do các chủng sản xuất ESBL bao gồm kết hợp một chất ức chế - lactamase với một kháng sinh, ví dụ nh piperacillin/tazobactam. Khả năng kháng chéo có thể hạn chế tác dụng của aminoglycoside, tetracycline và co-trimoxazole. Ngời ta cũng thấy rằng, kháng qua amp C là rất quan trọng trong nhiễm trùng bệnh viện. Năm 1997, SENTRY đã lu ý rằng, 21,6% các chủng E. cloacae trong nhiễm trùng huyết kháng ceftazidime, trong khi đó, tỷ lệ này với cefepime và imipenem chỉ là 0,5%. Nh vậy, các -lactam mới có khả năng điều trị các nhiễm trùng bệnh viện do các chủng đề kháng qua trung giam amp C. Các kháng sinh khác, có hoạt tính tốt đối với các vi khuẩn này, là meropenem, carbapenem, aminoglycoside và fluoroquinolone. Tỷ lệ kháng fluoroquinolone đang tiếp tục leo thang. Năm 1997, SENTRY cho biết, 2,1% E. coli; 13,3% trực khuẩn mủ xanh; 21,1% Acinetobacter và 48,5% S. maltophilia kháng ciprofloxacin nhng hiện nay, tất cả các tỷ lệ này đều đã tăng lên. Bảng 4 cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của trực khuẩn mủ xanh với các lớp kháng sinh khác nhau. Trong số các chất ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn đã thử nghiệm thì piperacillin/tazobactam có mức đề kháng thấp nhất và ticarcillin/clavulanate có công hiệu kém nhất. Trong số các chất ức chế tổng hợp protein thì amikacin có mức đề kháng thấp nhất. Bảng 4: Tỷ lệ nhạy cảm với kháng sinh của 488 chủng trực khuẩn mủ xanh phân lập từ đờng hô hấp dới (SENTRY, 1997) Kháng sinh % nhạy cảm Cefepime 82 Ceftazidime 78 Imipenem 79 Piperacillin 86 Piperacillin/tazobactam 88 Ticarcillin/clavulanate 69 Ciprofloxacin 74 Levofloxacin 67 Ofloxacin 55 Trovafloxacin 64 Amikacin 94 Gentamicin 81 Tobramycin 90 87 TCNCYH 22 (2) - 2003 Các kháng sinh mới Những nghiên cứu gần đây đang cố gắng phát triển các loại kháng sinh mới có công hiệu hơn đối với các chủng vi khuẩn đề kháng. Các chất này đang chủ yếu hớng tới các vi khuẩn Gr (+), chúng gồm Streptogramin (do kết hợp quinupristin/dalfopristin), ketolide (HMR- 3647, ABT-773), evernimicin, oxazolidinones, glycopeptide (LY333328), glycylcycline (GAR-936) và các fluoroquinolone mới (gemifloxacin, moxifloxacin, sitafloxacin). Bảng 5 liệt kê MIC của một số kháng simh mới đối với các vi khuẩn Gr (+) quan trọng. Theo những thông tin ban đầu, quinupristin/dalfopristin và linezolide rất có triển vọng trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gr (+). Bảng 5: Hoạt tính của một số kháng sinh mới in vitro đối với các vi khuẩn Gram (+) có vấn đề MIC 90 * , àg/ml Kháng sinh Linezolid ( 4 àg/ml) Quinupristin/ Dalfopristin ( 1 àg/ml) SCH 27899 ( 4 àg/ml) Trovafloxacin ( 1 àg/ml) E. faecium Vancomycin 1 1 0.25 > 4 S. aureus Oxacillin 2 1 0.25 2 S. pneumoniae Penicillin 2 0.75 0.25 0.25 * MIC 90 : nồng độ ức chế tối thiểu, ức chế 90% số chủng thử nghiệm. Trong khi các fluoroquinolone mới đang có hứa hẹn trong điều trị, thì đã có 0,1- 0,2% các chủng phế cầu kháng lại kháng sinh này. Hơn nữa, mặc dù các fluoroquinolone mới cũng có tác dụng đối với các vi khuẩn Gr (-) nhng công hiệu của chúng không bằng ciprofloxacin. Kết luận Các chơng trình giám sát kháng thuốc kháng sinh đều đã kết luận là tỷ lệ đề kháng gia tăng ở các vi khuẩn gây bệnh thờng gặp, đặc biệt là các vi khuẩn Gr (+). Do tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện bởi các vi khuẩn kháng thuốc tăng lên, các kháng sinh điều trị nhiễm trùng bệnh viện phải có phổ tác động đến chúng. Rất nhiều kháng sinh trớc đây dùng để điều trị theo kinh nghiệm (tạm thời) đã giảm công hiệu đối với các vi khuẩn gây nhiễm trùng bệnh viện. Ví dụ, ceftazidime đã giảm công hiệu đối với các chủng phế cầu kháng penicillin, liên cầu viridans, ESBL, Enterobacter và Citrobacter. Tính đề kháng tăng nhanh liên quan đến công hiệu của các fluoroquinolone cũ, còn các fluoroquinolone mới có công hiệu hơn với các vi khuẩn Gr (+) thì hoạt tính lại kém hơn ciprofloxacin khi điều trị nhiễm trực khuẩn mủ xanh. Tuy vậy, một số kháng sinh lại có hoạt tính tốt hơn đối với các vi khuẩn đề kháng. Ví dụ nh carbapenem, piperacillin/tazobactam và cefepime lại tốt đối với tụ cầu nhạy cảm với methicillin và đa số các loại tụ cầu khác cũng nh có công hiệu với gần nh tất cả Enterobacteriacae, P. aeruginosa, S. maltophilia và Acinetobacter. Khi chọn kháng sinh dùng trong nhiễm trùng bệnh viện, phác đồ kết hợp thuốc đã mở rộng phổ tác động của kháng sinh đến nhiều vi khuẩn Gr (-) và một số vi khuẩn Gr (+). Chọn lọc thuốc cẩn thận kết hợp với các qui trình giám sát và kiểm soát chặt chẽ các bệnh nhiễm trùng có thể giúp khống chế đợc các vi khuẩn kháng kháng sinh. 88 . TCNCYH 22 (2) - 2003 Mô hình kháng thuốc kháng sinh của các tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện: xu hớng trong mấy năm qua (Resistance patterns among nosocomial pathogens:. Bộ môn Vi sinh vật. Trong vài thập kỷ qua, tỷ lệ đề kháng và những mối liên quan của nó tới các bệnh nhiễm trùng nặng đã tăng lên một cách báo động. Trong số đó, tăng tỷ lệ đề kháng của các. luận về tầm quan trọng của vấn đề kháng thuốc trong nhiễm trùng bệnh viện. Rất nhiều nghiên cứu đã ghi nhận xu thế nhiễm trùng bệnh viện hiện nay có thể ảnh hởng tới mô hình kháng thuốc. Ví