XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE MỞ ĐÂU Động kinh (ĐK) là một bệnh thần kinh - tâm thần rất phổ biến. Theo nhiều tác giả trong và ngoài nước, tỷ lệ bệnh này chiếm khoảng 0,5-0,8% dân số. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ĐK là một bệnh mạn tính, do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra, đặc trưng là sự lặp đi lặp lại của các cơn do sự phóng điện quá mức của các tế bào thần kinh não bộ, mặc dù triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng có thể khác nhau. Phân loại ĐK Các cơn động kinh có thể phân thành ba loại chính sau: + Cơn động kinh thể lớn ( grand mal ): là cơn động kinh toàn thân có kèm theo mất ý thức hoàn toàn, thường kéo dài một vài phút + Cơn động kinh thể nhỏ ( petit mal ): Biểu hiện bằng sự mất ý thức thoáng qua có hoặc không kèm theo những cử động bất thường của mắt, đầu, chân tay. Thường gặp ở trẻ em với những cơn rất ngắn, khoảng 1-5s đôi khi 20-30s. Thuốc sử dụng cho cơn động kinh thể nhỏ là: trimethadion, ethosuximide . + Cơn động kinh thể tâm thần vận động ( psychomotor epilepsia ) hay động kinh thái dương là cơn rối loạn tâm thần, tác phong, cảm xúc. Người bệnh vẫn có thể đi lại được nhưng có những động tác không điều hòa được. Nguyên nhân ĐK Mọi cơn ĐK đều là kết quả của sự kết hợp các yếu tố di truyền và yếu tố mắc phải. Tùy từng trường hợp, một trong hai yếu tố sẽ chiếm ưu thế. Yếu tố mắc phải: yếu tố trước sinh và sau sinh, các yếu tố này cực kỳ phong phú. Vai trò các yếu tố sau sinh và hậu sản đã giảm hơn nhiều so với vai trò yếu tố trước sinh, do các tiến bộ sản khoa và cận sản khoa. Page 1 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Các bệnh nhiễm khuẩn của hệ thần kinh trung ương có thể gây ra các cơn hoặc một ĐK về sau này ở bất kỳ lứa tuổi nào trong cuộc đời. Chấn thương sọ: từ thời kỳ văn minh cổ đại, người ta đã biết một chấn thương sọ do tổn thương não có thể phát triển về sau thành cơn ĐK. U não: hiếm gặp trẻ em và thiếu niên, ĐK do u chiếm từ 10 đến 15% các ĐK người lớn và người già. Các bệnh mạch máu não: các sẹo gây ĐK ở vỏ não, di chứng tai biến mạch máu não là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của ĐK ở người già. Các yếu tố nhiễm độc thuốc và chuyển hóa: Phần lớn các yếu tố này hay gây ra các cơn riêng rẽ, gắn với một bệnh cảnh gây ĐK tạm thời. Điều trị Bệnh ĐK cần được điều trị càng sớm càng tốt nhằm kiểm soát hoàn toàn cơn, tránh các ảnh hưởng xấu như giảm sút trí tuệ và biến đổi nhân cách cũng như ngăn ngừa trạng thái Đk liên tục. Ngày nay việc điều trị toàn diện bằng các phương tiện thuốc men, phẫu thuật, chế độ ăn uống, sinh hoạt, phục hồi chức năng đã đem lại nhiều kết quả tốt. Điều trị bằng thuốc: Là hình thức thông dụng và đơn giản nhất. Gần đây, phương pháp điều trị này đã có nhiều chuyển biến quan trọng do sự phân tích sâu hơn về mặt lâm sàng và cận lâm sàng giúp cho việc phân loại ĐK thành nhiều thể khác nhau có khả năng đáp ứng tốt với từng loại thuốc nhất định. Những tiến bộ trong lĩnh vực dược động lực của các loại thuốc kháng ĐK cho phép sử dụng hợp lý và an toàn hơn các thuốc này. Việc đo lường được nồng độ thuốc trong huyết thanh, sự hiểu được tác động qua lại giữa các thuốc kháng ĐK, ảnh hưởng giữa chúng và các loại thuốc khác giúp cho thầy thuốc có thể theo dõi, đánh giá cũng như tránh được các tai biến trong điều trị. Nguyên tắc là sử dụng đơn Page 2 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE trị liệu (một thuốc) trước với liều nhỏ tăng dần, nếu không có kết quả mới thay thuốc hoặc kết hợp thuốc. Dưới đây là đề tài tiểu luận nghiên cứu về thuốc chống động kinh thể nhỏ -ethosuximide. Trong quá trình thực hiện đề tài tiểu luận, chúng em xin chân thành cảm ơn Th.S Nguyễn Thùy Mỵ đã nhiệt tình hướng dẫn và đóng góp ý kiến trong suốt quá trình thực hiện đề tài để chung em có thể hoàn thành bài tiểu luận này. MỤC LỤC Page 3 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Phần 1: Tổng quan 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.1. Tên 1.1.2. Tính chất vật lý 1.1.3. Tính chất hóa học 1.1.4. Tác dụng dược lý 1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển 1.1.6. Ứng dụng 1.1.7. Các loại phổ 1.1.8. Giá thành 1.2. Các phương pháp tổng hợp ethosuximide 1.2.1. Phương pháp 1 Phần 2: Quy trình công nghệ 2.1. Sơ đồ phản ứng 2.2. Sơ đồ khối 2.3. Sơ đồ quy trình công nghệ 2.4. Thuyết minh quy trình công nghệ 2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ. Phần 1: Tổng quan Page 4 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE 1.1. Tên, tính chất lý , hóa , tác dụng dược lý của ethosucximide 1.1.1. Tên Ethosuximide - C 7 H 11 NO 2 IUPAC: 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione [4] alpha-ethyl-alpha-methyl-succinimide Cấu trúc 2D Cấu trúc 3D Một số tên khác: Zarontin, Etosuximida, Petnidan, Suxinutin, Emeside, Ethymal, Suxilep, Ethosuccimide. Dược phẩm thông dụng: + Zarontin ( Pfizer Inc ) Page 5 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE - Ethosuximide của VersaPharm Inc +Ethosuximide Capsules, USP 250mg +Ethosuximide oral solution, USP 250mg/5mL Page 6 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE 1.1.2. Tính chất vật lý [1][4] Màu sắc, hình dạng: Dạng bột tinh thể màu trắng hoặc sáp rắn. Khối lượng: 141,1677 g/mol Khối lượng thực tế:141,07898 g/mol t s = 45-50 o C Hệ số phân tán octanol-nước: Log Kow(est)=0,51 ( exper=0,38 ) Độ hòa tan nước ước tính từ Log Kow: Độ hòa tan nước tại 25 o C ( mg/l ) = 3,922.10 4 Log Koa( octanol-air ) (est)=5,995 Khối lượng riêng=1,056g/cm 3 i= 50,321KJ/mol SKD=93% Chuyển hóa: Gan Page 7 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Bài tiết: Thận t ½ = 53h 1.1.3. Tính chất hóa học [5] 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione có những tính chất hóa học gần giống với succimide (Pyrrolidine-2,5-dione) và dẫn xuất của nó. +Do chứa hai nhóm carbonyl, succinimide dễ dàng phản ứng cộng mở vòng với tác nhân nucleophil: +Phản ứng với tác nhân nucleophil chứa liên kết Nitro: Tác nhân là hợp chất chứa một nhóm amin, diamin, hydrazine,… VD: benzylamin phản ứng dễ dàng với N-hydroxysuccinimide tạo diamide với lượng lớn. ( Điều kiện phản ứng cho thấy tác nhân nucleophil nitro khả năng phản ứng với succinimide cao hơn tác nhân nucleophil oxy ) Khi tác nhân chứa đồng thời hai nhóm amino và hydroxyl nhóm amino sẽ phản ứng chọn lọc với succinimide Page 8 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE +Tác nhân nucleophil chứa liên kiết oxy Dẫn xuất của succinimide có thể bị hydro phân thành axit carboxylic trong môi trường bazơ yếu +Phản ứng cơ Magie R3:alkyl,aryl +Phản ứng khử Page 9 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Succinimide có thể bị khử tạo hydroxyl lactam , là tiền chất của muối α- acyliminium. Trong điều kiện nhất định hydroxyl lactam có thể bị khử tiếp mở vòng tạo ω-hydroxy amide. R=p-O2NC6H4 +Phản ứng thế nucleophin của ethosucimide ít xảy ra vì sự cản trở không gian nhóm ethyl và methyl. 1.1.4. Tác dụng dược lý Bộ não và dây thần kinh được tạo thành từ nhiều tế bào thần kinh giao tiếp với nhau thông qua tín hiệu điện. những tín hiệu này phải được quy định hoạt động đúng. Khi tín hiệu tăng nhanh và lặp đi lặp lại trong não, nó trở nên quá kích thích và chức năng bình thường bị xáo trộn. Điều này dẫn đến co giật hoặc động kinh. [3] Ethosuximid là một sucinimid có tác dụng chống động kinh đặc hiệu đối với động kinh thể nhỏ ( petit mal ). Cơ chế tác dụng là do ức chế kênh calci trong các tế bào thần kinh vùng đồi thị, vì vậy, cản trở chức năng tế bào thần kinh tại một trong các đường vòng thần kinh liên quan đến động kinh cơn vắng ý thức. Tác dụng làm giảm tần số cơn động kinh của thuốc là do ức chế vùng vỏ não vận động và nâng ngưỡng của hệ thần kinh trung ương với các kích thích gây co giật. So Page 10 [...]... ở người bệnh có tiền sử về tâm thần Da: Ngoại ban, luput ban đỏ rải rác 1.1.7 Các loại phổ [9,10] Page 17 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Page 18 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Phổ 1H Page 19 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Phổ 13C Page 20 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE 1.1.8 Giá thành Zarontin – Pfizer- 250mg-200 viên- 84.00$, 400 viên 150.00$ Giá của Zarontin... trùng hợp Page 32 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE KẾT LUẬN Trên đây là toàn bộ nội dung về xây dựng công nghệ tổng hợp ethosuximide về tổng quan tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý, tiêu chuẩn dược điển, các loại phổ của ethosuximide Các phương pháp, quy trình thực nghiệm tổng hợp ethosuximide, quy trình công nghệ, tổng hợp hoạt chất Trong quá trình tìm hiểu, xây dựng đề tài có thể không tránh... được hợp chất không no, sau đó cho hợp chất này cộng hợp với ion xyanua để đi tới dẫn xuất dinitrin este Thủy phân dinitrin este trong dung dịch axit vô cơ loãng nóng để được dẫn xuất axit succinimit, giả thiết là qua phản ứng decacboxyl hóa hợp chất tricacboxylic Cuối cùng là đóng vòng với ammoniac được ethosuximide Page 24 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Page 25 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE. .. Page 27 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Sấy Ethosuximide 2.3 Sơ đồ quy trình công nghệ 2.4 Thuyết minh quy trình công nghệ Quá trình tổng hợp ethosuximide chia làm 4 giai đoạn: I-Phản ứng ngưng tụ tạo ethyl 2,3-dicyano-3-methylpentanoate II-Phản ứng decacboxyl tạo α-ethyl-α-methylsuccinic III-Tách loại thu α-ethyl-α-methylsuccinic tinh khiết IV-Phản ứng đóng vòng, tách sản phẩm tinh khiết ethosuximide. .. India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA Page 23 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE $53.00 $53.00 Australia, Canada, NZ, Singapore, UK $75.00 $75.00 Australia, Canada, Mauritius, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA $75.00 $84.95 Australia, Canada, India, NZ, Turkey, Singapore, UK, USA 1.2.Các phương pháp tổng hợp ethosuximide 1.2.1 Phương pháp 1: Để tổng hợp ethosuximide người ta thực hiện phản ứng ngưng... 31 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE +Tính chất hóa học: -Tính chất của nhóm este: thủy phân -Tính chất của nhóm nitryl: Xà phòng hóa: nitryl chuyển thành axit hữu cơ Phản ứng khử: Khử nitryl bằng Na trong alcol sẽ thu được amin bậc 1 Phản ứng kết hợp với alcol Tạo muối este imit Tác dụng với clorua amon Tạo muối amidin Tác dụng với hợp chất cơ magie: tạo xeton Phản ứng trùng hợp Page 32 XÂY DỰNG... Cu,Zn,… CH3CH(OH)CH2CH3 → CH3C(O)CH2CH3 + H2 +Tính chất hóa học: -Phản ứng khử -Phản ứng oxh Xeton phản ứng oxh khó khăn bởi tác nhân oxh mạnh, quá trình oxh làm gãy mạch cacbon - Phản ứng cộng hợp: chủ yếu cộng hợp nucleophyl Page 30 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE -Phản ứng hóa học có sự tham gia của liên kết C-H ở cacbon Cα 2.5.2-ethyl cyanoacetate Tên, công thức, tính chất vật lý, điều chế:... Ứng dụng [3] Ethosuximide dùng để điều trị các cơn động kinh vắng ý thức, cơn mất trương lực (động kinh cơn nhỏ), động kinh giật cơ Phối hợp với các thuốc chống động kinh khác như phenobarbital, phenytoin, primidon hoặc natri valproat khi có động kinh cơn lớn hoặc các thể khác của động kinh Chống chỉ định đối với các trường hợp quá mẫn với sucinimid Page 15 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE. .. khi đem chiết tách ở giai đoạn III Trong quá trình phản ứng có sinh ra những khí HCl, CO2, CH3COOC2H5, và có thể có C2H5Cl Hỗn hợp khí này đi qua thiết bị ngưng tụ, HCl, CH3COOC2H5 hóa lỏng quay về thiết bị phản ứng, khí không ngưng được hút ra ngoài Page 28 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE III-Tách loại thu α-ethyl-α-methylsuccinic tinh khiết Hỗn hợp phản ứng sau khi làm nguội được chiết nhiều... 1ml/min Độ chia:1:67 Nhiệt độ: Cột: 175oC Cổng phun và detector: 240oC Dò: tia ion hóa Phun:1 μl Thời gian chạy: 1,5 lần thời gian lưu của ethosuximide (thời gian lưu= khoảng 8 min ): chất không tinh khiết A= khoảng 0.7, Page 14 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Ethosuximide= khoảng 1.1 Kim loại nặng: tối đa 10ppm 12ml dung dịch, chuẩn bị dung dịch so sánh sử dụng dung dịch so sánh chuẩn ( 1ppm . Các loại phổ [9,10] Page 17 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Page 18 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Phổ 1 H Page 19 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Phổ 13 C Page. 5 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE - Ethosuximide của VersaPharm Inc +Ethosuximide Capsules, USP 250mg +Ethosuximide oral solution, USP 250mg/5mL Page 6 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP. em có thể hoàn thành bài tiểu luận này. MỤC LỤC Page 3 XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Phần 1: Tổng quan 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.1. Tên 1.1.2.