TCNCYH 19 (3) - 2002 Điều chỉnh liều PAM theo nồng độ Cholinesterase huyết tơng bệnh nhân ngộ độc cấp phospho hữu cơ Phạm Duệ, Vũ Văn Đính, Đào văn Phan Khoa Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai 20 bệnh nhân ngộ độc cấp phospho hữu cơ (PPHC) vào viện từ 1998 đến 2000 đợc điều trị truyền PAM tĩnh mạch (TM) với liều 0,25 đến 1g/ giờ. Liều PAM đợc xác định và điều chỉnh theo nồng độ cholinesterase huyết tơng (pChE), đợc xét nghiệm mỗi 12 giờ 1 lần. Kết quả: tiến triển của bệnh tốt hơn: Thời gian nằm viện ngắn hơn, liều atropin thấp hơn, giảm các biến chứng nặng nh liệt cơ và suy hô hấp so với các nghiên cứu trớc đây cũng tại khoa Hồi sức cấp cứu A9, bệnh viện Bạch Mai. Kết quả này cho phép kết luận: sự thay đổi nồng độ pChE phản ánh đúng mức độ ngộ độc và là một chỉ thị tốt cho việc điều chỉnh liều PAM trong điều trị ngộ độc cấp PPHC. I. Đặt vấn đề Ngộ độc cấp phospho hữu cơ (NĐC PPHC) vẫn là vấn đề cần đợc quan tâm không chỉ ở Việt Nam mà cả trên thế giới. Trong điều trị, có hai thuốc chống độc đặc hiệu: atropin và PAM (Pyridin-2-aldoxim metyl chlorid). Atropin đợc điều trị và chỉnh liều theo dấu thấm atropin. Riêng trong việc sử dụng PAM vẫn còn nhiều bàn cãi về liều lợng cũng nh cách dùng. Đặc biệt là cha có yếu tố nào làm cơ sở cho việc điều chỉnh liều PAM. Đa số các tác giả cho rằng PAM chỉ có tác dụng khi dùng sớm trong vòng 24-48 giờ sau nhiễm độc. Về liều lợng, một số tác giả cho tiêm tĩnh mạch 0,5 - 1g hoặc 10-25mg trong 3-5phút, nhắc lại mỗi 8 giờ trong 24 - 48 giờ [M. T]. Thompson cho rằng truyền tĩnh mạch liên tục 0,5 g/giờ sẽ duy trì đợc nồng độ PAM trong máu đủ để ngăn chặn tác dụng độc của phospho hữu cơ. Wadia và Amin cho rằng có thể cần truyền PAM 4-6 ngày, thậm chí tới 22 ngày nhất là đối với những loại phospho hữu cơ tan nhiều trong mỡ [8]. Chúng tôi cho rằng PAM là thuốc giải độc đặc hiệu theo cơ chế trung hòa, vì vậy phải đợc dùng đủ và thích hợp cho từng bệnh nhân kể cả về liều lợng cũng nh thời gian. Muốn vậy bệnh nhân phải đợc xác định mức độ nhiễm độc và theo dõi tiến triển trong quá trình điều trị để điều chỉnh liều và tốc độ truyền cũng nh thời gian truyền PAM. Sự thay đổi nồng độ enzym cholinesterase là yếu tố phản ánh tình trạng ngộ độc cấp có thể định lợng đợc. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài điều chỉnh liều PAM theo nồng độ cholinesterse trong huyết tơng bệnh nhân nhằm mục đích: Đánh giá vai trò của pChE trong chẩn đoán mức độ nặng của NĐC PPHC và trong việc ứng dụng pChE nh là một chỉ thị chính để điều chỉnh liều PAM cho từng bệnh nhân NĐC PPHC. Giả thuyết của chúng tôi là: PAM truyền tĩnh mạch (TM) liên tục và đợc điều chỉnh liều theo sự thay đổi của pChE sẽ cho kết quả điều trị tốt hơn với thời gian nằm viện ngắn hơn và ít biến chứng hơn. II. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 1. Đối tợng: - Các bệnh nhân (BN) NĐC PPHC (uống) vào khoa HSCC- BVBM 1997 - 2000 với các tiêu chuẩn: + Tuổi: 16 -65 TCNCYH 19 (3) - 2002 + Bệnh sử nhiễm độc cấp: uống thuốc trừ sâu với mục đích tự tử. + Hội chứng cờng Cholin cấp (+) +Hoạt tính enzym cholinesterase huyết tơng (pChE) giảm < 50% giá trị bình thờng tối thiểu. + Xét nghiệm độc chất: PPHC (+) trong máu, nớc tiểu. 2. Phơng pháp: Thử nghiệm lâm sàng theo dõi dọc. Bệnh nhân đợc điều trị atropin theo dấu them" và PAM theo phác đồ sau: Nặng: bệnh cảnh lâm sàng cờng cholin với đủ cả 3 hội chứng muscarin (M), nicotin (N), thần kinh trung ơng (TKTW), pChE < 10% giá trị bình thờng tối thiểu (GTBT) (bình thờng: 3700-13200 UI/l-37C): Tiêm PAM tĩnh mạch 1g/10 phút rồi truyền TM liên tục 0,5-1g/h Trung bình: bệnh cảnh lâm sàng cờng cholin với 2 hội chứng M + N, hoặc M + TKT, pChE =10 - 20% GTBT: Tiêm PAM tĩnh mạch 0,5g/5 phút rồi truyền TM liên tục 0,5 g/h Nhẹ: lâm sàng chỉ có hội chứng M, pChE =20 - 50% GTBT: Tiêm PAM tĩnh mạch 0,5g/5 phút rồi truyền TM liên tục 0,5g mỗi 2h Xét nghiệm pChE mỗi 6-12 giờ. Đánh giá lại độ nặng và theo phác đồ trên và điều chỉnh liều PAM theo nồng độ enzym ChE mỗi 6-12 giờ. Ngừng PAM khi pChE 50% GTBT. Các biện pháp điều trị khác gồm: Rửa dạ dày cho đến khi nớc trong, thực hiện sau khi ổn định bệnh nhân; than hoạt 20g, sorbitol 40g bơm vào sonde dạ dày 2 giờ 1 lần cho đến khi đạt tổng liều 120 g than hoạt. Các biện pháp hồi sức hô hấp, hồi sức tuần hoàn, thăng bằng nớc và điện giải, kiềm toan, dinh dỡng thực hiện nh điều trị thờng qui. Các yếu tố đánh giá tiên lợng gồm: Liều PAM cho một bệnh nhân Liều atropin cho một bệnh nhân Thời gian điều trị Tỉ lệ các biến chứng: liệt cơ, suy hô hấp. Kết quả đợc phân tích theo chơng trình EPI 6 III. kết quả 1. 1. Đặc điểm chung: Số bệnh nhân Tuổi (năm) Nam Nữ Tiền sử tiếp xúc 20 16 - 65 12 (60%) 8 (40%) 3 (BN) 2. Phân loại theo giá trị pChE thấp nhất: Giá trị pChE thấp nhất Độ I 1850-740 (U/l) Độ II < 740-370 (U/l) Độ III < 370 (U/l) Số bệnh nhân 1 4 15 TCNCYH 19 (3) - 2002 3. Thay đổi của pChE trong đợt điều trị (giá trị trung bình): Ngày Số BN ChE (đơn vị/ l / 37) Nhỏ nhất Lớn nhất 1 15 364 57,56 70 760 2 20 396 75,57 70 1350 3 19 732,69 141,49 120 2400 4 17 1298,82 262,13 200 3990 5 12 1400 166,39 420 2200 6 11 1854,55 256,46 480 2960 7 9 2198,89 256,51 940 3050 8 4 2060 300,58 1180 2476 4. Liều PAM trung bình đã dùng cho 1 bệnh nhân (gam) Liều PAM Số BN Liều PAM Nhỏ nhất Lớn nhất Tổng liều 20 22,28 1,87 6 41 24 giờ đầu 17 9,55 1,15 2 19 48 giờ đầu 20 14,88 1,57 5,5 28 Ngày 2* 20 6,93 0,7 1,5 12 Ngày 3 17 5,06 3,37 1 12 Ngày 4 10 4,6 0,52 2 6,5 Ngày 5 4 3,5 0,87 2 6 Ngày 6 1 2 * Là liều Atropin đã sử dụng cho bệnh nhân trong 24 giờ của ngày thứ 2 sau ngộ độc. 5. So sánh liều PAM (g) giữa nhóm nặng và nhóm nhẹ: Số bệnh nhân PAM Nhỏ nhất Lớn nhất Nặng (độ III) 15 24,97 1,63 13,5 41 Nhẹ (độ I, II) 5 14,7 4,32 6 27 P: 0,011 TCNCYH 19 (3) - 2002 6. Liều Atropin trung bình Liều A Số bệnh nhân Atropin (mg) Nhỏ nhất Lớn nhất Tổng liều 20 140 19,84 18 394 24 giờ đầu 20 80,43 13,6 10 182 48 giờ đầu 20 102,1 19,84 15 331 Ngày 2 19 33,34 11,38 1,5 206 Ngày 3 17 17,5 5,76 3 99 Ngày 4 12 12,48 3,14 4 41 Ngày 5 12 7,56 2,29 2 24 Ngày 6 5 6,3 2,51 2 16 Ngày 7 2 5,0 3,0 2 8 Ngày 8 1 8 Ngày 9 1 2 7. Thời gian nằm viện (ngày): Thời gian nằm viện Số bệnh nhân Thời gian nằm viện trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất Chung 20 6,5 0,65 2 13 Nặng (độ III) 15 6,8 0,75 3 13 Nhẹ (độ I, II) 5 5,6 1,44 2 9 P: 0,441 8. Biến chứng liệt cơ: - Tỉ lệ liệt cơ: 7/20 (35%) - Thời gian liệt cơ (ngày): 4,14 1,01 (max: 7, min: 2) 9. Biến chứng suy hô hấp - Tỉ lệ suy hô hấp: 11/20 (55%) - Thời gian suy hô hấp: 3, 3 0 ngày (max: 7, min: 1) 10. Biến chứng của PAM: Không gặp biến chứng nào của PAM nh nhịp nhanh, truỵ mạch, cứng cơ, liệt cơ IV. Bàn luận - Điều chỉnh liều PAM theo thay đổi pChE đã cho phép đạt đợc liều PAM tơng đối phù hợp với liều PAM cho các bệnh nhân nặng cao hơn một cách có ý nghĩa so với các bệnh nhân nhẹ. - Do nhận đợc điều trị PAM thích hợp, tình trạng ngộ độc đợc cải thiện nhanh chóng, ít biến chứng, thời gian điều trị rút ngắn biểu hiện cụ thể bằng các thông số sau: Liều atropin cần để duy trì dấu thấm giảm nhiều và nhanh nên tổng liều giảm (trung bình 140mg) so với 244mg, 234mg và 708mg theo số liệu của các năm 93-94, 91 và 89 [4, 5]. TCNCYH 19 (3) - 2002 Thời gian dùng atropin rút ngắn: 75% bệnh nhân ngừng điều trị atropin sau 5 ngày so 61,5% và 30,4%, và sau 9 ngày không còn bệnh nhân nào phải dùng atropin so với 11,5% và 17,3% bệnh nhân phải dùng atropin kéo dài hơn 10 ngày trong nghiên cứu của khoa chúng tôi trớc đây [5]. Tỉ lệ biến chứng liệt cơ giảm rõ rệt: 35% bệnh nhân có liệt cơ so với 40% [2] và 61% [1] trong các nghiên cứu trớc đây. Tỉ lệ suy hô hấp không khác nhau (55%) nhng thời gian suy hô hấp rút ngắn rõ: 3,3 ngày so với 7,6 ngày trong nghiên cứu về suy hô hấp trong NĐC PPHC [2]. Thời gian nằm viện rút ngắn: 6,5 ngày so với 8,8 và 12,8 ngày trong những nghiên cứu trớc đây [ 2, 1]. Các kết quả của nghiên cứu này cho phép nói rằng PAM đã làm giảm nhẹ mức độ ngộ độc, làm cho nhóm nặng có tiên lợng giống nhóm ngộ độc nhẹ và làm cho tiên lợng chung của ngộ độc cấp PPHC tốt hơn với tỉ lệ các biến chứng ít hơn, liều atropin thấp hơn nhiều, thời gian điều trị ngắn hơn. Kết quả đó cũng cho phép nhận xét rằng: phác đồ diều trị PAM theo thay đổi ChE đã giúp cho bệnh nhân nhận đợc liều PAM thích hợp làm giảm nhẹ tình trạng ngộ độc dẫn đến một tiên lợng tốt hơn cho bệnh nhân. - Trong những nghiên cứu về ngộ độc cấp PPHC trớc đây của khoa chúng tôi, PAM đợc dùng theo phác đồ "cứng": Bệnh nhân đợc phân loại thành 4 nhóm có mức độ nặng từ 1 đến 4 và cho PAM trong 4 ngày theo công thức: BN độ 1 nhận 1g PAM/ngày, độ 2 nhận 2g/ngày, độ 3 nhận 3g/ngày, độ 4 nhận 4g/ngày [3]. Phác đồ này có nhợc điểm: tổng liều PAM cho 1 BN là thấp, cao nhất chỉ là 16 g, hơn nữa liều PAM đợc chia đều trong quá trình điều trị 4 ngày, trong khi cần tập trung PAM trong 24 đến 48 giờ đầu để kịp thời trung hoà PPHC và tái hoạt hoá enzym pChE trớc khi bị già hoá. Do dùng PAM liều thấp và không phù hợp diễn biến của BN nên hội chứng cờng cholin mà tiêu biểu là hội chứng muscarin nặng và kéo dài, đòi hỏi liều atropin cao hơn, thời gian dùng atropin kéo dài hơn dẫn đến ngày nằm viện kéo dài hơn. atropin liều cao dẫn đến những biến chứng tiềm tàng nh: tắc đờm, xẹp phổi, suy hô hấp, chớng bụng, bí đái cần đặt thông bàng quang dẫn đến nguy cơ nhiễm khuẩn tiết niệu [2] và có thể trở thành những nguyên nhân trực tiếp gây tử vong cho BN ngộ độc cấp PPHC. - Trong nghiên cứu này của chúng tôi, PAM đợc điều chỉnh theo độ nặng của hội chứng cờng cholin và diễn biến của pChE. Nhờ vậy, bệnh nhân nặng hơn (độ III) đã nhận đợc liều PAM cao hơn so với bệnh nhân nhẹ hơn (độ I và II), (p= 0,01). Liều PAM đợc phân phối phù hợp hơn với hai phần ba liều (14,88 1,57g trong tổng số 22,28 1,87g) đ ợc truyền cho BN trong 48 giờ đầu. - Về cơ chế, PPHC phong toả không hồi phục enzym ChE, dẫn đến tích tụ acetylcholin tại các receptor M và N của hệ thống sy-nap thần kinh. Nếu dùng đủ liều PAM trung hoà hết PPHC, tái hoạt hoá đầy đủ enzym ChE, sẽ cắt đứt dây truyền sinh lý bệnh, nghĩa là không có hội chứng cờng cholin nữa. Trong trờng hợp không có PAM, hoặc PAM không đủ để tái hoạt hoá ChE, acetylcholin tích tụ tại sy-nap sẽ liên tục kích thích các receptor M và N gây nên các hội chứng bệnh lí của NĐC. atropin, thuốc điều trị chủ yếu lúc này, vốn chỉ là thuốc đối kháng tác dụng với hội chứng M, không có tác dụng với hội chứng nicotin. Các receptor N liên tục bị kích thích và kéo dài sẽ dẫn đến hội chứng cờng nicotin với pha kích thích lúc đầu, pha kiệt trong những ngày sau. Pha kích thích sẽ có bệnh cảnh lâm sàng là máy cơ, co cứng cơ và tăng trơng lực, tăng phản xạ gân xơng, và liệt cơ. Biểu hiện lâm sàng của pha kiệt chính là bệnh cảnh liệt mềm của hội chứng trung gian, TCNCYH 19 (3) - 2002 trong khi hội chứng muscarin đã đợc kiểm soát bằng atropin. Các bệnh nhân có hội chứng trung gian (HCTG) trong báo cáo của Senanayake cũng nh của chúng tôi trớc đây [1] đều đợc điều trị với liều PAM thấp (4-5 g/1 BN). Tuy nhiên S. Thomson, J. V. Peter và các cộng sự đã báo cáo kết quả một nghiên cứu trong đó các bệnh nhân đợc truyền PAM liên tục 12g/ngày trong 4 ngày có nguy cơ mắc HCTG cao hơn so với nhóm chứng [9]. H. J. De Silva và cộng sự trong 1 nghiên cứu không thấy sự khác nhau giữa nhóm có điều trị PAM với liều trung bình 6,5g và nhóm không đợc điều trị PAM. Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi, không có ai có biểu hiện lâm sàng của hội chứng trung gian. Theo chúng tôi, các kết quả khác nhau này là bởi vì với các bệnh nhân của S. Thomson cũng nh của H. J. De Silva, PAM đã đợc dùng với các liều không thích hợp với mức độ nhiễm độc của từng bẹnh nhân. Thực tế ấy cho thấy nếu liều quá thấp thì không thay đổi đợc tiên lợng của bệnh, và sẽ dẫn đến hội chứng trung gian nh trên đã trình bày. Còn liều quá cao lại có hại: khi đó lợng PAM quá liều sẽ tham gia ức chế ChE, dẫn đến hội chứng cờng cholin trầm trọng hơn, kéo dài hơn với tỉ lệ liệt cơ cao hơn và hậu quả tất yếu là tăng nguy cơ HCTG. Những kết quả này cũng cho thấy rằng PAM phải đợc điều chỉnh liều lợng sao cho thích hợp với từng bệnh nhân chứ không thể dùng 1 liều giống nhau cho các bệnh nhân khác nhau. V. Kết luận Dựa trên kết quả nghiên cứu cũng nh các điểm bình luận trên, chúng tôi đa ra kết luận sau: Phác đồ điều trị NĐC PPHC trong nghiên cứu này đạt kết quả tốt đã cho thấy rằng sự thay đổi nồng độ cholinestese huyết tơng phản ánh đúng mức độ ngộ độc và là một chỉ thị tốt cho việc điều chỉnh liều PAM trong điều trị ngộ độc cấp PPHC. titrate PAM dosage according to serum cholinesterase level in the management of acute organophosphate poisoning Tài liệu tham khảo 1. Nguyễn Đạt Anh, Phạm Duệ, Vũ Văn Đính (1975), Liệt cơ hô hấp do hội chứng trung gian trong ngộ độc cấp phospho hữu cơ, Y học Việt Nam, 194: 11-17. 2. Phạm Duệ, Vũ Văn Đính (1994), Góp phần tìm hiểu suy hô hấp cấp ở bệnh nhân ngộ độc cấp phospho hữu cơ, Y học thực hành, số chuyên san 5 -7. 3. Vũ Văn Đính (1994), Ngộ độc cấp phospho hữu cơ, Hồi sức cấp cứu, Nhà xuất bản Y học. 4. Vũ Văn Đính (1996), Ngộ độc cấp phospho hữu cơ - Tác hại và phí tổn điều trị, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học bệnh viện Bạch Mai 1995 - 1996. 5. Phạm Duệ, Nguyễn Thị Dụ (1996), Sử dụng atropin trong điều trị ngộ độc cấp phospho hữu cơ, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học bệnh viện Bạch Mai 1995 - 1996. 6. Aaron CK et al. (1990), Insectiside: Organophosphates and Carbamates. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 7. Maathew J. Ellenhor and Donald G. Barceloux (1998), Organophosphate compounds, Medical Toxicology. 8. Organophosphate. Copyright @ Micromedex Inc. 1974-2000. Micromedex (R) Healthcare Series Vol. 103 expires 3/2000 (CD- rom). 9. S. Thomson và cs: TAPI 1996. Vol 44, N o 8, 529-531. 10. H. J. De Silva và cs: Lancet 1992, 329: 1136-1138. TCNCYH 19 (3) - 2002 Abstract Titrate PAM dosage according to serum cholinesterase level in the management of acute organophosphate poisoning 20 patients hospitalized from 1998 to 2000 due to acute organophosphate poisoning were treated by intravenous infusion of PAM at dose of 0.25g - 1g per hour. The dosage of PAM was adjusted according to concentrations of serum cholinesterase tested every 12 hours. The results of study showed that the clinical status was significantly improved: in-hospital time was shorter, atropine dose was lower, severe complications such as paralysis, respiratory failure were decreased in comparison to previous studies having carried out in Intensive Care Department of Bach Mai hospital. Thus, the level of serum cholinesterase is correlated to poisoning severity and is good indicator for adjustment of PAM dosage in the management of acute organophosphate poisoning. §Ýnh chÝnh (T¹p chÝ NCYH – Vol. 18. N 0 2-June, 2002) Trang 39, phÇn tãm t¾t tiÕng Anh xin bæ sung tiÕp sau “…, antioxidant,” néi dung sau: decreasing of blood lipid and other useful effects. The infusion is characterized as containing compounds such as tea polyphenols, caffeine, theamine, vitamins,etc. Polypheniols are the noticeable and interest components of green tea leaves. Polyphenol extract from 1.0 kg of Vietnames Green tea leaves (Camellia sinensis) was carried out by the following steps. The green tea leaves were washed carefully with plenty of water and cut into small peaces. The peaces of green tea leaves were put into boiling water for 45 minute and filtrated. The filtrated volume of extract was 2.0 litres and was reduced to 1 litre at 60°C overnight. One litre of ethyl acetate was added to the 1.0 litre of the extract and the mixture was shaked well. The ethyl acetate extract was collected and dried completely at low pressure and temperature. The green tea extract solid was 2.2 g and has a slight brown color. The extract solid was analyzed by HPLC using ODS-P-5 column. The polyphenols of green tea solid are 57.13 %. They are EGCg (19,92%), GC (11.4%), EGC (7,19%), GCg (5.53%), ECg (4.2%), GA (O.73%). Ban Biªn tËp T¹p chÝ mong b¹n ®äc th«ng c¶m. . 2002 Điều chỉnh liều PAM theo nồng độ Cholinesterase huyết tơng bệnh nhân ngộ độc cấp phospho hữu cơ Phạm Duệ, Vũ Văn Đính, Đào văn Phan Khoa Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai 20 bệnh nhân ngộ. sự thay đổi nồng độ pChE phản ánh đúng mức độ ngộ độc và là một chỉ thị tốt cho việc điều chỉnh liều PAM trong điều trị ngộ độc cấp PPHC. I. Đặt vấn đề Ngộ độc cấp phospho hữu cơ (NĐC PPHC). ngộ độc cấp phospho hữu cơ (PPHC) vào viện từ 1998 đến 2000 đợc điều trị truyền PAM tĩnh mạch (TM) với liều 0,25 đến 1g/ giờ. Liều PAM đợc xác định và điều chỉnh theo nồng độ cholinesterase huyết