Đang tải... (xem toàn văn)
methadon
MỞ ĐẦU Methadone là một opioid tổng hợp, được sử dụng y tế như là một thuốc giảm đau và bảo dưỡng chống gây nghiện để sử dụng trong các bệnh nhân phụ thuộc opioid. Nó được phát triển ở Đức vào năm 1937.Mặc dù hóa học không giống như morphine hoặc heroin, methadone hoạt động trên các thụ thể opioid giống như các loại thuốc này, và do đó có nhiều tác dụng tương tự. Methadone cũng được sử dụng trong quản lý đau mãn tính nghiêm trọng, do thời gian dài hoạt động của nó, các hiệu ứng cực kỳ mạnh mẽ, và chi phí rất thấp. Methadone đã được giới thiệu vào Hoa Kỳ vào năm 1947 bởi Eli Lilly và Công ty. Methadone là hữu ích trong việc điều trị phụ thuộc opioid. Nó có khoan dung với các opioid khác bao gồm cả heroin và morphine, cung cấp hiệu ứng rất giống nhau và thời gian dài hiệu lực. Liều uống methadone có thể ổn định bệnh nhân hội chứng rút lui opioid giảm nhẹ. Liều cao hơn của methadone có thể chặn các hiệu ứng phấn khích của heroin, morphine, và các loại thuốc tương tự. Kết quả là, bệnh nhân điều trị bằng methadone đúng liều có thể giảm bớt hoặc ngừng hoàn toàn việc sử dụng các chất này. Methadone được chấp thuận cho chỉ khác nhau ở các quốc gia khác nhau. Phổ biến là thông qua như là một thuốc giảm đau và phê duyệt để điều trị phụ thuộc opioid. Nó không phải là để giảm việc sử dụng các loại thuốc không gây nghiện như methamphetamine, hoặc rượu. Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu về việc “ xây dựng quy trình công nghệ tổng hợp methadone”. Phần 1: TỔNG QUAN 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của methadone. 1.1.1. Tên: Methadone có công thức cấu tạo: Công thức phân tử : C21H27NO Khối lượng phân tử: 309.445gam/mol (RS)-6-(Dimethylamino)-4,4 diphenylheptan-3-one 3-Heptanone, 6-(dimethylamino)-4,4-diphenyl-, hydrochloride. 6-(Dimethylamino)-4,4-diphenyl-3 heptanone hydrochloride Methadone (còn được gọi là Symoron, Dolophine, Amidone, Methadose, Physeptone, Heptadon, Phy và nhiều tên khác) là một opioid tổng hợp, được sử dụng y tế như là một thuốc giảm đau và bảo dưỡng chống gây nghiện để sử dụng trong các bệnh nhân phụ thuộc opioid. 1.1.2. Tính chất vật lý: Sinh khả dụng: 40-90%( bằng miệng) Thời gian bán hủy là 15-60h Dạng muối: C21H27NO.HCl Dạng tinh thể màu trắng,có nhiệt độ nóng chảy là 235oC. Khối lượng phân tử: 345,91 gam/mol Ở 20oC, trong nước có PKa là 8,25 1.1.3. Tính chất hóa học 1.1.4. Tác dụng dược lý Các tác dụng của Methadone bao gồm: giảm đau, êm dịu, ức chế hô hấp và phê sướng. Mức độ phê sướng khi sử dụng Methadone bằng đường uống ít hơn so với tiêm chích Heroin. Các tác dụng khác bao gồm: hạ huyết áp, co đồng tử (thu hẹp đồng tử), giảm ho và giải phóng Histamin gây ngứa da. Các tác động lên hệ tiêu hóa bao gồm: giảm co bóp dạ dày, giảm nhu động ruột, tăng co thắt cơ tròn môn vị, tăng co thắt cơ Oddi, có thể gây co thắt đường mật. Tác động trên hệ nội tiết bao gồm làm giảm Hormon kích thích nang trứng (FSH) và giảm hormone kích thích hoàng thể (LH), tăng Prolactin, giảm hormone kích thích thượng thận (ACTH), giảm testosterone, tăng Hormon chống lợi niệu (ADH). Các chức năng nội tiết có thể trở lại bình thường sau 2-10 tháng sử dụng Methadone. Các tác dụng ngoại ý của điều trị Methadone đường uống bao gồm: rối loạn giấc ngủ, nôn và buồn nôn, táo bón, khô miệng, tăng tiết mồ hôi, giãn mạch và ngứa, rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ, chứng vú to ở nam giới, suy giảm tình dục bao cả gồm liệt dương, giữ nước và tăng cân. Hầu hết người đã sử dụng Heroin đều xuất hiện một số tác dụng ngoại ý khi sử dụng methadone. Khi điều trị ở liều ổn định, độ dung nạp tăng dần cho đến khi khi kỹ năng nhận thức và khả năng chú ý không còn bị ảnh hưởng. Triệu chứng táo bón, suy giảm tình dục, và đôi khi tăng tiết mồ hôi có thể vẫn tiếp tục gây khó chịu cho bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị duy trì bằng Methadone. Methadone có thể tan trong mỡ và gắn vào các mô trong cơ thể bao gồm phổi, gan, thận, lách, do đó, nồng độ Methadone tại các mô này cao hơn hẳn nồng độ Methadone trong máu. Vì vậy, Methadone sau đó được vận chuyển chậm từ các cơ quan này vào trong máu. Vì Methadone sử dụng đường uống có sinh khả dụng cao và thời gian bán hủy dài, có thể sử dụng liều uống hàng ngày để điều trị. Methadone được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua hệ thống men Cytochrome P450. Khoảng 10% liều Methadone uống được đào thải ra khỏi cơ thể dưới dạng không đổi. Phần còn lại được chuyển hóa và các sản phẩm chuyển hóa (hầu hết không có tác động) được thải trừ qua nước tiểu và phân. Methadone cũng được bài tiết qua mồ hôi và nước bọt. 1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển: Theo dược điển Anh_ BP Tổng quát công thức cấu tạo và công thức phân tử : o Tác dụng : giảm đau trên opioid. Tên quốc tế (IUPAC) : o (6R)-6-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one hydrochloride. o Có thể tinh chế đến 90-100% trọng luợng khô. Đặc tính o Bề ngoài : là dạng tinh thể trắng hoặc gần như trắng. o Tính tan : tan trong nước và dễ tan trong cồn. Nhận biết : o Thứ nhất nhận biết A,C,D o Thứ 2 nhận biết A,B,D o Có tính chất xoay quang học ( xem phần kiểm tra ). o Nhiệt độ nóng chảy : 239-242 o C (2.2.14). o Phổ hồng ngoại (2.2.24). o Pha loãng 1 ml dung dịch S ( xem phần kiểm tra ) đến 5 ml với nước R và thêm 1 ml dung dịch amoniac loãng. o R1. Trộn đều , cho phép đứng trong 5 phút và lọc . Lọc cho phản ứng ( a) của clorua (2.3.1). Kiểm tra o Dung dịch S Hoà tan 2,50g trong nuớc carbon dioxide –R ( carbon dioxide- free water R) và pha loãng tới 50,0 ml với cùng một loại dung môi. o Hiện tượng xuất hiện Hoà tan hết (2.2.1) và dung dịch không mầu.(2.2.2,Method II). o Tính axit hoặc kiềm Pha loãng 10ml dung dịch S tới 25ml với nuớc carbon dioxide- R ( carbon dioxide-free water R ). Mỗi 10ml dung dịch trên cho thêm 0.2 ml chất chỉ thị metyl đỏ và 0.2 ml NaOH 0.01M. Dung dịch chuyển sang mầu vàng. Thêm 0.4 ml HCl 0,01M , dung dịch chuyển sang mầu đỏ. o Tính chất xoay quang ( 2.2.7) -125 đến -135 ( chất khô ), xác định dung dịch S o Liên quan tới vật chất ( Related substances ) Sắc ký lỏng (2.2.29) Dung dịch thử nghiệm : hoà tan 25.0g chất kiểm tra vào pha động và pha loãng tới 100 ml Dung dịch chuẩn (a) : pha loãng 1.0 ml dung dịch thử nghiệm tới 50 ml với pha động. Pha loãng 1.0 ml dung dịch tới 10 ml với pha động. Dung dịch chuẩn (b) : hoà tan 12.0 mg imipramine hyđrochloride CRS vào pha động và pha loãng đến 10 ml.với 1 ml dung dịch cho thêm 5 ml dung dịch thử nghiệm và pha loãng tới 10 ml với pha động. Cột : -kích cỡ : dài 0.125m, đường kính 4,6 mm; -pha tĩnh : octadecylsilyl silicagel for chromatography R (5µm), -nhiệt độ : 25 o C Pha pha động : trộn 35% thể tích axetonitril P với 65% thể tích của axit photphoric R ( có nồng độ dung dịch 11.5 g/l ), điều chỉnh pH đến 3,6 với dung dịch tetraethylammonium hydroxide R. Điều chỉnh tốc độ chảy 1.0 ml/phút. Đo phổ tử ngoại tại 210nm. Đạt được cân bằng trong 30 phút. ( injection 10µl ). Thời gian chạy cột 7 lần nhièu hơn so với sự lưu giữ của levomethadone. Thời gian lưu giữ của levomethadone khoảng 5 phút. (Run time 7 times the retention time of levomethadone Retention time Levomethadone = about 5 min. ) Hệ thống phù hợp với dung dịch chuẩn (b) : -độ phân giải : tối thiểu 2.5 giữa 2 điểm chỉ thị của imipramine và levomethadone. Giới hạn : -với bất kỳ tạp chất nào : không nhiều hơn một nửa diện tích đỉnh cao chính trong sắc ký thu được với dung dịch chuẩn (a) (0.1%). -tổng sô : không nhiều hơn 2.5 lần diện tích đỉnh cao chính trong sắc ký thu được với dung dịch chuẩn (a) (0.5%). -bỏ qua các giới hạn : 0.25 lần diện tích đỉnh cao chính trong sắc ký thu được với dung dịch chuẩn (a) ( 0.05%). Dextromethadone Sắc ký lỏng ( 2.2.29) Dung dịch kiểm tra : hoà tan 40.0 mg chất kiểm tra vào pha động và pha loãng tới 100 ml . Dung dịch chuẩn : pha loãng 1.0 ml dung dịch kiểm tra tới 10 ml với pha động. pha loãng 1.0 ml dung dịch tới 20 ml với pha động. Cột chạy : -kích thước : cao 0.25m, đường kính 4.6 mm; -pha tĩnh : 2-hydroxypropylbetadex for chromatography R (5 µm); -nhiệt độ : 10 o C Pha động : trộn 1% thể tích của triethylamine R điều chỉnh pH 4.0 với axit photphoric R, 15% thể tích của acetonitrieR và 85% thể tích của dung dịch potassium đihdrogen photphat R ( nồng độ 13.6 g/l). Tốc độ chảy : 0.7ml/phút. Đo phổ tử ngoại tại 210nm. Thời gian cân bằng 30 phút. (Injection 10 µl ). Thời gian lưu : levomethadone : dextromethadone = khoảng 1:4 Hệ thống phù hợp với dung dịch kiểm tra : -số lượng đĩa lý thuyết : tối thiểu 2000, tính toán với đỉnh cao chính của levomethadone. -yếu tố tailing : tối đa 3 đỉnh so với levomethadone. Giới hạn : -dextromethadone : không quá diện tích đỉnh cao chính trong sắc ký thu đuợc với dung dịch chuẩn ( 0.5 %). Sấy (2.2.32) tối đa 0.5%, xác định trên 1.000 g khi sấy trong tủ sấy tại 105 o C Tro sunfat (2.4.14) tối đa 0.1 % , xác định trên 1.0 g. Khảo nghiệm o Hoà tan 0.300 g trong hỗn hợp của 40ml nước R và 5ml axit axetic R. Chuẩn độ với bạc nitrat 0.1M, xác định điểm tương đương bằng điện cực bạc. 1ml dung dịch AgNO 3 0.1M tương đương với 34.59mk C 21 H 28 ClNO Dự trữ, bảo quản : o Tránh ánh sáng Tạp chất : o Các tạp chất đặc biệt A,B,C,D,E,F. o R = H, R′ = CH3: (6S)-6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one, D. R = CH3, R′ = H: (5RS)-6-(dimethylamino)-5-methyl-4,4- diphenylhexan-3-one, R = H, R′ = CH3: (4RS)-4-(dimethylamino)-2,2-diphenylpentanenitrile, C. R = CH3, R′ = H: (3RS)-4-(dimethylamino)-3-methyl-2,2-diphenylbutanenitrile 1.1.6. Ứng dụng: Thuốc thuờng đuợc sử dụng thay thế cho các chất dạng thuốc phiện, dung trong điều trị cai nghiện ma tuý, chỉ định cho các bệnh nhân lệ thuộc chất dạng thuốc phiện và những người sử dụng các chất dạng thuốc phiện thường xuyên và kéo dài. Tác dụng không mong muốn của thuốc: Thuốc có các tác dụng không mong muốn như : hạ huyết áp, co đồng tử, gây ngứa. các tác dụng lên đuờng tiêu hoá như : giảm co bóp dạ dày, giảm nhu động ruột, tăng co thắt cơ trơn môn vị… Bên cạnh đó có các tác dụng phụ khác [...]... Tablet Tablet Methadose 10mg tablet Dolophine HCl 5mg tablet Metadol 1mg/ml solution http://www.drugbank.ca/drugs/DB00333 0.14 0.13 0.1 Tablet Tablet ml 1.2 Các phương pháp tổng hợp methadone: 1.3 Quy trình thực nghiệm tổng hợp methadone: 1.3.1 Thực nghiệm 1: 1 dung dịch chưa 3,77g 1-dimethyl amino-2-propanol (CH3CHOHCH2N(CH3)2 ) và 10ml CCl4 được làm lạnh và khuấy trộn ở 0oC 1 dung dịch thứ 2 chứa... cô đặc Thiết bị phản ứng làm lạnh ete Chiết Loại nước Loại nước Loại ete cô đặc C 2 H 5 MgBr H 2 O/H+ Thiết bị phản ứng HCl axit hóa Kết tinh Lọc ly tâm Sấy thu sp Methadone 2.4 Sơ đồ quy trình công nghệ: Lọai ete 2.42 Quy trình tổng hợp Methadone hoi th? hoi th? NaOH SOCl r 9 C 2 H 5 MgBr + (C 6H 5) 2 CHCN H 2 O/H+ 2 +CCl 4 DMF lo?i b? nu?c r?a nu?c r?a 2 hoi 6 hoi nóng 6 nóng 2 ete 4 Nu?c Nu?c ngung... trong vòng 1,5h sau đó hỗn hợp được làm lạnh, tiêp theo là được pha loãng bằng nước Hỗn hợp có chứa 2,2 diphenyl-4- dimethyl aminovaleronitrile và 2,2 diphenyl-3methyl-4-dimethyl aminobutylroniytole đã được hình hình thành ở phản ứng trên Đem chiết 350ml hỗn hợp trên bằng ether sau đó loại bỏ dung môi ta thu được 7,83g hỗn hợp sản phẩm Cho chạy sắc ký ta xác định được hỗn hợp gồm có 58,4% là 2,2 diphenyl-4-... Các loại phổ: Phổ khối lượng : Phổ IR: Phổ 1H-NRM - phổ 13C-NRM 1.1.8 Giá thành: Unit description Methadone HCl 10mg/ml vial Methadone HCl powder Metadol 25mg Tablet Metadol 10mg Tablet Methadone intensol 10mg/ml Metadol 5mg Tablet Methadone HCl 10mg tablet Metadol Concentrate 10mg/ml liquid Methadone HCl 5mg tablet Dolophine HCl 10mg tablet Metadol 1mg Tablet Methadose 5mg tablet Cost(USD) 7.48... 2,2 diphenyl-3-methyl-4-dimethyl aminobutylroniytole, 10,8% là của diphenyl acetonitrile Tỷ lệ methadone và iso methadone được trình bày theo phương pháp trên là 66,5 : 33,5 Tác nhân phản ứng C2H5MgBr, sau đó được thủy phân trong môi trường axit 1.3.2 Thực nghiệm 2: 1.3.3 Thực nghiệm 3: Phần 2: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ 2.1 Sơ đồ phản ứng: 2.2 Sơ đồ khối : CH3CHOHCH2N(CH3)2+CCl4 SOCl2+CCl4 Thiết bị phản ứng... ph?n ?ng 2 v? 2 Tên thi?t b? S?.lg 1 1 STT SVTH GVHD B? môn Tên thi?t b? Nhóm 3 Th.s Nguy?n Th? Thùy M? Công ngh? h?u co Hóa du?c và Hóa ch?t b?o v? th?c v?t S?.lg STT QUY TRÌNH T?NG H?P METHADONE B?N V? SO Ð? DÂY T? l? CHUY?N T?NG H?P METHADONE Hoàn thành