TCNCYH 36 (3) - 2005 33 Nghiên cứu dị ứng thuốc điều trị bệnh Gút đặc hiệu tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai Nguyễn Văn Đoàn Bộ môn Dị ứng Trờng Đại hoc Y Hà Nội Những năm gần đây bệnh Gút ngày càng tăng và dị ứng thuốc chữa Gút xảy ra thờng xuyên hơn. Nghiên cứu dị ứng thuốc chữa Gút đặc hiệu(DƯTCGĐH) trên 21 bệnh nhân (BN) điều trị nội trú tại Khoa Dị ứng-MDLS BV Bạch mai (1995-2001) vi phng phỏp mụ t ct ngang. Kết quả cho thấy: Thuốc chữa Gút đặc hiệu gây dị ứng là allopurinol, colchicin và khi dùng phối hợp cả 2; Do ảnh hởng đặc điểm của bệnh Gút nên DƯTCGĐH xẩy ra ở nam giới trên 40 nhiều hơn , biểu hiện lâm sàng đa dạng, 3 loại triệu chứng lâm sàng hay gặp là: ban đỏ, sẩn ngứa và sốt; Loại hình dị ứng muộn có tổn thơng gan, thận là chủ yếu mà tiêu biểu là thể lâm sàng đỏ da toàn thân, vì vậy thời gian điều trị loại bệnh này kéo dài với 2 loại thuốc chủ yếu: methyl- prednisolon và dimedrol. Tuy nhiên không có trờng hợp(TH) nào tử vong tại Khoa Dị ứng trong thời gian nghiên cứu. Từ khoá : thuốc điều trị bệnh Gút, dị ứng thuốc chữa Gút đặc hiệu, loại hình dị ứng muộn, hội chứng đỏ da toàn thân. I. Đặt vấn đề Bệnh Gút là bệnh hay gặp nhất trong nhóm các bệnh khớp do rối loạn chuyển hoá. Bệnh thờng gặp ở các nớc châu Âu với tỷ lệ 0,02 - 0,2% dân số, chủ yếu gặp ở nam giới: 95%(1, 3, 7, 8). Vì là một bệnh rối loạn chuyển hoá nên tuổi thọ và mức sống cao cũng là các yếu tố thuận lợi cho sự phát triển bệnh (1, 7, 8, 10). N- ớc ta trong những năm gần đây cùng với sự tăng trởng về kinh tế và phát triển xã hội, mức sống của ngời dân đã đợc cải thiện, tuổi thọ trung bình đợc nâng cao vì vậy bệnh Gút tăng lên đáng kể(1). Hơn nữa đây là bệnh phải điều trị suốt đời, nên việc sử dụng những loại thuốc này cũng phổ biến hơn. Do công tác quản lý thuốc còn lỏng lẻo, việc sử dụng thuốc bừa bãi và tệ nạn tự điều trị nhất là những bệnh mạn tính nh Gút (4, 5) đã kéo theo nhiều tai biến do thuốc đặc biệt là dị ứng thuốc với những hậu quả nghiêm trọng. Tuy nhiên, ở Việt Nam cha có tác giả nào nghiên cứu sâu vấn đề này. Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu DƯTCGĐH tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1995 - 2001) nhằm mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu các thuốc điều trị Gút đặc hiệu gây dị ứng. 2. Nghiên cứu điểm lâm sàng và một số xét nghiệm trên BNDƯTCGĐH. 3. Đánh giá kết quả điều trị. II. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 1. Đối tợng nghiên cứu Tất cả các TH DƯTCGĐH vào điều trị nội trú tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 12/1995 đến tháng 12/2001 gồm 21BN. 2. Phơng pháp nghiên cứu 2.1. Nghiên cứu: mô tả cắt ngang TCNCYH 36 (3) - 2005 2 BN DƯTCGĐH vào điều trị tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1995 - 2001) đợc lựa chọn với những tiêu chuẩn và trình tự sau: 1. Có tiền sử dùng thuốc điều trị Gút đặc hiệu (Khai thác tiền sử dị ứng theo mẫu 25B của WHO). 2. Có triệu chứng lâm sàng dị ứng thuốc sau khi dùng thuốc chữa bệnh Gút đặc hiệu( bệnh án và xét nghiệm theo mẫu của Khoa Dị ứng MDLS Bệnh viện Bạch Mai) 3. Tiến hành phản ứng phân huỷ mastocyte theo phơng pháp Ishimova để chẩn đoán xác định thuốc gây dị ứng. 2.2. Xử lý kết quả: Các kết quả nghiên cứu đợc xử lý theo phơng pháp thống kê y học. III. Kết quả nghiên cứu 1. Thuốc điều trị Gút gây dị ứng Nghiên cứu 21 ngời bệnh DƯTCGĐH điều trị nội trú tại Khoa Dị ứng - MDLS, có 2 loại thuốc gây dị ứng với tần suất sau: allopurinol( 6/21 TH 28,57%); Colchicin (3/21 TH 14,29%); Allopurinol và colchicin dùng phối hợp điều trị thì tỷ lệ dị ứng cao hơn: 12/21 TH(57,14%) Bảng 1. Các thuốc chữa Gút gây dị ứng Stt Tên Thuốc Số lợng Tỷ lệ (%) 1 Allopurinol và Colchicin 12 57,14 2 Allopurinol 6 28,57 3 Colchicin 3 14,29 Tổng số 21 100 2. Đặc điểm lâm sàng 2.1. Đặc điểm ngời bệnh 2.1.1. Tuổi và giới: Trong số 21 ngời bệnh, nam : 20 TH (95,24%), nữ chỉ có 1 TH (4,76%). Nhóm BN DƯTCGĐH chúng tôi nghiên cứu hầu hết trên 40 tuổi: 20/21 (95,24%). Trong đó lớp tuổi 50-59 gặp nhiều nhất: 8/21 TH (38,10%) và lớp tuổi 60: 6/21 TH (28,57%). Ngời bệnh ít tuổi nhất là 30 tuổi, nhiều tuổi nhất là 83 tuổi. 2.1.2. Cơ cấu nghề nghiệp và tầng lớp xã hội: Chúng tôi tạm chia số ngời bệnh thành 7 nhóm theo cơ cấu nghề nghiệp và tầng lớp xã hội, trong đó nhóm Công chức nhà nớc gặp nhiều hơn: 9/21 TH (42,86%), nhóm Hu trí: 7/21 TH (33,33%). 2.1.3. Tiền sử dị ứng: Khai thác tiền sử dị ứng ở 21 ngời bệnh, kết quả cho thấy: Có tiền sử bệnh dị ứng: 8/21 TH (38,10%), có tiền sử dị ứng thuốc: 5/21 TH (23,81%). Số không có tiền sử dị ứng: 13/21 TH (61,90%). 2.1.4. Đờng vào của thuốc gây dị ứng: Trong số 21 BN có 20 TH (95,24%) dị ứng thuốc theo đờng uống, 1 TH (4,76%) dị ứng thuốc theo đờng tiêm. 2.1.5. Thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng sau dùng thuốc: Hầu hêt BN có triệu chứng dị ứng sau 24 giờ: 19/21 TH (90,48%), Khoảng thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng 14 ngày gặp nhiều nhất: 10/21 TH (47,62%), khoảng thời gian từ 1-7 ngày: 7/21 TH (33,33%) 2.2. Đặc điểm lâm sàng 2.2.1. Triệu chứng lâm sàng: Có 9 loại triệu chứng lâm sàng thờng hay gặp TCNCYH 36 (3) - 2005 3 trong DƯTCGĐH là: mày đay, ngứa, sốt, ban đỏ, phù Quincke, ban xuất huyết, mụn nớc, bọng nớc và loét hốc tự nhiên; Triệu chứng ban đỏ và ngứa gặp ở tất cả 21 BN: (100%); sốt: 12/21 TH (57,14), xem bảng 2. Bảng 2. Triệu chứng lâm sàng DƯTCGĐH STT Triệu chứng lâm sàng Tần suất Tổng số Tỷ lệ (%) 1 Ban đỏ 21 100,00 2 Ngứa 21 100,00 3 Sốt 12 57,14 4 Mụn nớc 5 23,81 5 Loét hốc tự nhiên 4 19,05 6 Ban xuất huyết 3 14,29 7 Bọng nớc 2 9,52 8 Phù Quincke 2 9,52 9 Mày đay 1 21 4,76 2.2.2. Loại hình và các thể lâm sàng: Đỏ da toàn thân là thể lâm sàng hay gặp nhất: 10/21 TH (47,62%); viêm da dị ứng: 6/21 TH (28,57%), hội chứng Stevens- Johnson: 4/21 TH (19,05%), hồng ban đa dạng: 1/21 TH (4,76%). Nh vậy, tất cả các TH DƯTCGĐH tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai thời gian trên đều thuộc loại hình dị ứng muộn. 2.2.3. Liên quan giữa thuốc gây dị ứng và thể lâm sàng : allopurinol và colchicin thờng gây ra thể lâm sàng là Đỏ da toàn thân 10/21 TH. Khi ngời bệnh chỉ dị ứng với một trong hai loại thuốc này thì thể lâm sàng thờng là Đỏ da toàn thân, còn khi dùng phối hợp 2 loại thuốc trên thể lâm sàng lại là Viêm da dị ứng nhiễm độc 2.3. Một số kết quả xét nghiệm: Bạch cầu tăng; máu lắng tăng; SGOT và SGPT tăng, urê máu tăng, protein niệu d- ơng tính là những thay đổi đáng kể trong một số xét nghiệm sinh hoá, huyết học trên ngời bệnh DƯTCGĐH. Đáng chú ý là: 20/21 TH (95,24%) có SGOT và SGPT tăng; 14/21 TH (66,67%) có urê máu tăng và13 /21 TH (61,90%) có protein niệu dơng tính. 3. Kết quả điều trị 3.1. Thuốc điều trị: Kết quả nghiên cứu 21 BN điều trị nội trú tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai, cho thấy có 6 nhóm thuốc đợc sử dụng trong điều trị là: glucocorticoid, kháng histamin H1, vitamin, kháng sinh, dịch truyền và thuốc điều trị triệu chứng; Hai loại thuốc: methyl-Prednisolon với liều dùng: 1,5- 2mg/kg/24h và dimedrol với liều dùng 10mg/24h đợc dùng cho tất cả các 21 BN. 3.2. Thời gian điều trị BNDƯTCGĐH: Thời gian điều trị trung bình cho ngời bệnh DƯTCGĐH là: 13,54 10,17 ngày; BN có thời gian nằm viện ít nhất là 2 ngày, nhiều nhất là 49 ngày. Thời gian điều trị giữa các thể lâm sàng cũng khác nhau: xem bảng 3. TCNCYH 36 (3) - 2005 Bảng 3. Thời gian điều trị một số thể lâm sàng Thể lâm sàng Số bệnh nhân Ngày điều trị TB(ngày) Đỏ da toàn thân 10 9 9,12 Viêm da dị ứng nhiễm độc 6 20 15,64 H/C Stevens-Johnson 4 14,17 9,62 Các thể lâm sàng 21 13,5410,17 3.3. Kết quả điều trị: Không có TH nào tử vong do dị ứng với thuốc điều trị Gút đặc hiệu tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1995 - 2001). 2 VI. Bàn luận 1. Thuốc điều trị Gút đặc hiệu gây dị ứng: Khoa Dị ứng MDLS Bệnh viện Bạch Mai là Khoa đầu ngành về dị ứng, chuyên tiếp nhận các TH dị ứng thuốc nặng của cả nớc; Vì vậy phần nào nó đã phản ánh đợc tình hình dị ứng thuốc nói chung. Theo nghiên cứu của chúng tôi, từ năm 1991-1995, tại Khoa Dị ứng không có TH nào DƯTCGĐH. Nhng từ năm 1995- 2001 đã có 21 ngời bệnh phải nằm viện. Vậy nguyên nhân nào đã làm gia tăng các TH dị ứng với thuốc nói trên? - Có phải đời sống kinh tế nớc ta ngày một cải thiện, nhu cầu dinh dỡng của ngời dân ngày càng đợc đáp ứng song chế độ ăn thờng không hợp lý, ăn quá nhiều đạm và nam giới thờng hay uống nhiều bia, uống rợu ngâm xác động vật cùng các loại thức ăn có hàm l- ợng đạm rất cao nh: " Lục- Phủ- Ngũ tạng" động vật, thịt chó, mèo, thú rừng Do đó bệnh Gút ngày càng gia tăng kéo theo các TH DƯTCGĐH cũng tăng lên(1)? -Trong công thức cấu tạo của thuốc điều trị Gút đặc hiệu, đặc biệt allopurinol có nhóm hoá học đặc hiệu -OH(4,6). Có lẽ chính nhóm chức này đã làm tăng tính kháng nguyên của thuốc? Allopurinol OH N N NH N - Mặt khác, do tác động tiêu cực của nền kinh tế thị trờng những năm qua, sự lộn xộn trong phân phối và quản lý thuốc cùng với sự lạm dụng thuốc trong cộng đồng đã làm tăng nguy cơ dị ứng với thuốc(4,5). Bệnh Gút phải dùng thuốc gần nh suốt đời, nên việc sử dụng thuốc không có ý kiến của thầy thuốc ở những BN này(Theo nghiên cứu của chúng tôi có 6 TH dùng thuốc không theo đơn) có thể đã làm tăng tỷ lệ dị ứng? 2. Bàn luận về lâm sàng DƯTCGĐH 2.1. Tuổi và giới ngời bệnh: Theo kết quả của chúng tôi, DCGH hay gặp ở nam giới: 20/21 TH (95,24%), chủ yếu ở lứa tuổi trên 40: 20/21 TH (95,24%). Kết quả này có lẽ do ảnh hởng của đặc điểm bệnh Gút(1, 8, 9,10). 2.2. Loại hình dị ứng và thể lâm sàng: 20/21 TH (95,24%) BN dị ứng với thuốc dùng đờng uống. Điều này phù hợp với nhận xét của tác giả Nguyễn Văn Đoàn (1996): dị ứng thuốc loại hình muộn liên quan đến dùng thuốc qua đờng TCNCYH 36 (3) - 2005 2 uống; Thể lâm sàng chủ yếu trong DƯTCGĐH là Đỏ da toàn thân, Viêm da dị ứng và hội chứng Stevens - Johnson. Đây là những thể lâm sàng nặng có biến chứng gan, thận tiên lợng xấu, nhất là khi bội nhiễm(4). 2.3. Bàn luận về xét nghiệm: 20/21 TH (95,24%) có SGOT và SGPT tăng; 14/21 TH (66,67%) có ure máu tăng; 13/21 TH (61,90%) có protein niệu dơng tính, chứng tỏ DƯTCGĐH hay gây tổn th- ơng gan, thận. Điều này lu ý các thầy thuốc cần quan tâm hơn nữa đến dị ứng với các thuốc điều trị Gút đặc hiệu(4,5,10). 3. Bàn luận về điều trị: Tất cả các BNDƯTCGĐH mới đợc điều trị bằng glucocorticoid, kháng histamin H1 Vấn đề còn tồn tại là bệnh Gút là bệnh mạn tính phải dùng thờng xuyên allopurinol và colchicin ( thuốc điều trị đặc hiệu), liệu có thể áp dụng phơng pháp giải mẫn cảm đặc hiệu với các thuốc này đ- ợc không? Về nguyên tắc(4, 5) có thể làm đợc tuy nhiên để nghiên cứu vấn đề này cần có nhiều thời gian và công sức. V. Kết luận 1. Thuốc điều trị Gút đặc hiệu gây dị ứng: Có 21 TH phải vào điều trị nội trú tại Khoa Dị ứng MDLS (1995-2001) do DƯTCGĐH, gồm: Allopurinol: 6/21 TH (28,57%); Colchicin: 3/21 TH (14,29%); Dùng phối hợp hai thuốc thì tần suất dị ứng tăng cao 12/21 TH (57,14%), 2. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm - 20 trong số 21 ngời bệnh DƯTCGĐH là nam giới, tuổi trên 40(95,24%); 20/21 TH (95,24%) DƯTCGĐH qua đờng uống; DƯTCGĐH thờng xảy ra muộn(sau 24 giờ: 90,48%) - Có 9 loại triệu chứng lâm sàng hay gặp là: mày đay, ngứa, sốt, ban đỏ, phù Quincke, ban xuất huyết, mụn nớc, bọng nớc và loét hốc tự nhiên; 3 triệu chứng hay gặp nhất là: ban đỏ, ngứa gặp ở tất cả BN (100%); sốt: 12/21 TH (57,14%). Thể lâm sàng chủ yếu là Đỏ da toàn thân. Tất cả 21 TH DƯTCGĐH đều thuộc loại hình dị ứng muộn. - Bạch cầu , máu lắng , men gan , urê máu tăng và proten niệu dơng tính là những thay đổi đáng kể trong một số xét nghiệm sinh hoá và huyết học. 3. Kết quả điều trị - 6 nhóm thuốc đợc dùng cho điều trị BN DƯTCGĐH là: glucocorticoid, kháng histamin H1, vitamin, kháng sinh, dịch truyền và thuốc điều trị triệu chứng; methyl-prednisolon và dimedrol là 2 loại thuốc đợc dùng cho tất cả BN. - Thời gian điều trị nội trú trung bình cho BN là: 13,54 10,17 ngày. - Không có TH nào tử vong nào ở BN DƯTCGĐH tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1995 - 2001). Tài liệu tham khảo 1. Trần Ngọc Ân(1999), Bệnh thấp khớp: 278-297, Nhà xuất bản Y học. 2. Bộ môn Dợc lý(1998) , Trờng Đại học Y Hà Nội, Dợc lý học: 188 - 190, NXB Y học. TCNCYH 36 (3) - 2005 3 3. Bộ môn Nội(1996), Trờng Đại học Y Hà Nội, Bệnh học nội khoa tập 2, NXB Y học. 4. Nguyễn Văn Đoàn(1996), Góp phần nghiên cứu dị ứng thuốc tại khoa Dị ứng thuốc - MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1991 - 1995), Luận văn Phó tiến sĩ Y d- ợc. 5. Trần Văn Hà(2000), Tình hình và một số đặc điểm dị ứng do thuốc tại khoa Dị ứng-MDLS Bệnh viện Bạch Mai (1995-199), Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ Ykhoa. 6. GregoryL. Brachen, Michael J. Warzynskieral(1994), Cell -Mediated immunity in Allopurinol induced hypersensitivity - Clinical immunology and immunopathilogy, Volume 70, Numbers 2, 145 - 151 7. Kenneth R. Hande, Md. Richard(1984), Severe Allopurino toxicity, The American Journal of Medicine, Volume 70: 47-55. 8. Drugs used in Gout(2000), Meglers side effects of drugs, 14 th edition, M.N.G Dukes and J.K. Arovason. editors. 9. Roger Nguyen, Joe Yusin(2001), Hypersensitivity reaction to Allopurinol: successful skin testing and desensitization, Journal allergy clin immunal, volume 107, Number 2. 10. S.H. Chan., Tulip Fan(1989), HLA and Allopurinol drugs eruption, Permatologica, 179: 32 - 33. Summary Study on allergic reactions due to specific for Gouts treatment at the Department of Allergology and Clinical Immunology of Bach Mai Hospital. Author studied 21 allergic patients due to specific for Goutstreatment from 995 to 2001 at the Department of Allergology and Clinical Immunology of Bach Mai Hospital with method cross- sectional surveys . Results showed that: - Allopurinol, colchicin and both go together are specific for Goutstreatment and It caused of allergic reactions of 21 patients. - Main symptoms of allergic patients of specific for Goutstreatment were erythema, itching and fever. The main clinical form is Erythrodermie; Allergic reations were mostly happened late (after 24 hours); Elevated ESR, white blood cell, uremia, SGOT SGPT and proteinuria are main changes of tests. - It takes a long time to treat allergic patients(13,54 10,17 days); Solution of methyl- prednisolon and dimedrol are common medications to treat this patients; No allergic patient is died due to the specific for Goutstreatment at The Departmant. . - 2005 33 Nghiên cứu dị ứng thuốc điều trị bệnh Gút đặc hiệu tại Khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai Nguyễn Văn Đoàn Bộ môn Dị ứng Trờng Đại. luận 1. Thuốc điều trị Gút đặc hiệu gây dị ứng: Khoa Dị ứng MDLS Bệnh viện Bạch Mai là Khoa đầu ngành về dị ứng, chuyên tiếp nhận các TH dị ứng thuốc