Đang tải... (xem toàn văn)
1 THUỐC MỠ Mục tiêu học tập 1 Trình bày được định nghĩa, yêu cầu chất lượng và sự hấp thu thuốc mỡ qua da 2 Trình bày được khái niệm và các đặc điểm của hệ trị liệu qua da 3 Phân tích các yếu tố ảnh h.
THUỐC MỠ Mục tiêu học tập: Trình bày định nghĩa, yêu cầu chất lượng hấp thu thuốc mỡ qua da Trình bày khái niệm đặc điểm hệ trị liệu qua da Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da Nêu yêu cầu tá dược dùng điều chế thuốc mỡ nhóm tá dược Trình bày đặc điểm tính chất số tá dược thường dùng điều chế thuốc mỡ Trình bày phương pháp điều chế thuốc mỡ Nắm số tiêu chất lượng chế phẩm dùng da : mỡ, kem, gel I ĐẠI CƯƠNG 1.1 Định nghĩa Theo DĐVN III “Thuốc mỡ dạng thuốc chất mềm, dùng để bơi lên da hay niêm mạc, nhằm bảo vệ da đưa thuốc thấm qua da Bột nhão bôi da loại thuốc mỡ có chứa tỷ lệ lớn dược chất rắn khơng tan tá dược Kem bơi da chất mềm mịn màng sử dụng tá dược nhũ tương chứa lượng chất lỏng đáng kể” Thành phần thuốc mỡ gồm hay nhiều hoạt chất hoà tan hay phân tán đồng hay nhiều tá dược hay hỗn hợp tá dược Tuy nhiên định nghĩa chưa bao gồm hết laoij chế phẩm dùng qua da để phòng điều trị bệnh 1.2 Phân loại 1.2.1 Theo thể chất thành phần cấu tạo: - Thuốc mỡ mềm (unguentum, pomata): mềm, mịn màng, thường dùng tá dược thuốc nhóm thân dầu hay tá dược khan Ví dụ : thuốc tra mắt Tetracylin 1%, mỡ Flucina - Thuốc mỡ đặc hay bột nhão bôi da (pasta dermica) chứa lượng lớn dược chất rắn dạng bột không tan tá dược (>40%) Tá dược thuộc nhóm thân dầu (Lassar - lanolin vaselin) thuộc nhóm thân nước (Darier glycerin nước) - Sáp (cera, ungumentum cererum): thể chất dẻo, chứa lượng lớn sáp, alcol béo cao, parafin hỗn hợp dầu thực vật sáp - phổ biến mỹ phẩm son môi - Kem bôi da (cream dermica): thể chất mềm, mịn màng, có chứa lượng lớn tá dược lỏng (nước, glycerin ) thường có cấu trúc nhũ tương - Sữa bơi da: kem thuốc chất lỏng sánh Một số tài liệu, dược điển tách riêng chế phẩm dùng qua da thành loại cụ thể, thuốc mỡ dạng USP XXIII phân loại - Thuốc mỡ (ointment): mềm, bơi ngồi da hay niêm mạc - Thuốc mỡ tra mắt (ophthalmic ointment): dùng cho mắt đáp ứng đủ yêu cầu chế phẩm dùng cho nhãn khoa - Kem (cream) dạng bán rắn, có chứa hay nhiều dược chất hồ tan hay phân tán vào tá dược thích hợp Kem cịn bơi đường âm đạo - Gel (gels): mềm, hay nhiều dược chất hồ tan hay phân tán tá dược polyme thiên nhiên hay tổng hợp - Hệ trị liệu qua da (Transdermal therapeutic system - TTS): dạng thuốc đặc biệt, dán da thiết kế cho dược chất giải phóng, hấp thu qua da vào hệ mạch theo mức độ tốc độ xác định 1.2.2 Theo quan điểm lý hoá - Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán đồng thể (thuốc mỡ pha, thuốc mỡ dung dịch): dược chất hoà tan tá dược thân dầu hay thân nước - Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán dị thể ( thuốc mỡ hai pha): dược chất tá dược khơng hồ tan vào Thuốc mỡ kiểu hỗn dịch: dược chất rắn dạng bột phân tán tá dược Thuốc mỡ kiểu nhũ tương: dược chất thể lỏng hoà tan tá dược dung mơi trung gian nhũ hố vào tá dược không đồng tan - Thuốc mỡ thuộc nhiều hệ phân tán (thuốc mỡ nhiều pha): dược chất thể rắn, lỏng, mềm tan hay không tan tá dược Cấu trúc: hỗn-nhũ tương hay dung dịch-hỗn dịch hay dung dịch-hỗn dịch-nhũ tương 1.2.3 Theo mục đích sử dụng, điều trị - Thuốc mỡ bảo vệ da niêm mạc - Thuốc mỡ tác dụng chỗ: sát khuẩn, giảm đau - Thuốc mỡ gây tác dụng toàn thân: nội tiết tố 1.3 Hệ trị liệu qua da (TTS) Là dạng thuốc hấp thu qua da đặc biệt, dùng để dán lên vùng da thể, gây tác dụng phòng điều trị bệnh • Có loại chính: - Hệ trị liệu giải phóng thuốc qua màng (scopolamin, nitroglycerin, clonidin) - Hệ trị liệu thuốc phân tán dính (nitroglycerin, isosorbic dinitrat) - Hệ trị liệu dược chất phân tán vào cốt trơ - Hệ trị liệu dược chất hồ tan polymer thân nước Sơ đồ TTS: Cốt dược chất/ polymer Màng bán thấm Nền dính Trong TTS, dược chất hoà tan hay phân tán cốt polymer giải phóng theo chương trình qua màng bán thấm vào dính Nền dính chứa liều thuốc giải phóng sau đặt hệ trị liệu để gây tác dụng ban đầu Tốc độ giải phóng dược chất khống chế bề dày đường kính lỗ xốp màng bán thấm Tốc độ giải phóng Nitroglycerin khỏi TTS Tốc độ giải phóng STT Hệ trị liệu qua da (cg/cm2/ngày) Nitrodict (polymer) 4,058 Nitro - Dur (cốt) 2,857 Transderm - Nitro (màng) 1,166 Deponit (nền dính) 0,621 Tốc độ thấm qua da in vitro in vivo số dược chất TTS Dược chất Da chuột TTS Da người In vivo 435,8 400,1 349,2 269,5 487,9 461,5 713,0 411,6 427,9 232,5 Nitroglycerin Nitrodict Nitro - Dur Transderm - Nitro Deponit Estradiol Estraderm 9,6 6,5 5,0 Clonidin Catapres - TTS 86,9 49,2 38,9 • Ưu điểm - Tránh ảnh hưởng đường tiêu hoá - Dược chất hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh chuyển hóa qua gan lần đầu - Thuốc dự trữ giải phóng qua theo tốc độ mức độ xác định - Chỉ áp dụng dược chất có tác dụng mạnh, liều khơng q 2mg/ngày Hoạt chất phải bền vững, không nhạy cảm gây kích ứng da - Các dược chất hay dùng: thuốc giảm đau chống co thắt (scopolamin), thuốc tim mạch, huyết áp (nitroglycerin), nội tiết tố (estradiol), hoạt chất khác (chlopheniramin, ephedrin, nicotin) Yêu cầu chất lượng thuốc mỡ - Phải hỗn hợp hoàn toàn đồng dược chất tá dược; dược chất đạt độ phân tán cao - Thể chất mềm, mịn màng, không tan chảy nhiệt độ thường, dễ bám thành lớp mỏng bôi lên da niêm mạc - Khơng gây kích ứng dị ứng dù dùng khối lượng lớn - Bền vững, chịu ảnh hưởng nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, vi khuẩn, nấm mốc - Không gây bẩn da quần áo - Có hiệu điều trị cao với yêu cầu, mục tiêu thiết kế Ngồi cịn có số yêu cầu đặc biệt tuỳ theo mục đích nơi sử dụng: Đối với thuốc mỡ dùng với mục đích bảo vệ da : yêu cầu tạo lớp bao bọc, che chở da niêm mạc, khơng dùng tá dược chất phụ có khả thấm sâu dược chất, hay dùng tá dược silicon Đối với thuốc mỡ hấp thu, gây tác dụng điều trị tồn thân, địi hỏi thiết kế công thức cho dược chất, tá dược, chất phụ, dạng thuốc có khả thấm sâu dược chất Đối với thuốc mỡ dùng với mong muốn tác dụng chỗ giảm đau, chống nhiễm khuẩn, chống nấm, chống viêm địi hỏi thiết kế cơng thức cho dược chất giải phóng nhanh có tính thấm tuỳ theo yêu cầu riêng Đối với hệ trị liệu TTS, yêu cầu quan trọng thiết kế, sử dụng tá dược, chất phụ để kiểm sốt chặt chẽ mức độ tốc độ giải phóng thuốc mức độ tốc độ hấp thu dược chất Đối với thuốc mỡ dùng bôi vết thương, vết bỏng hay dùng tra mắt, địi hỏi phải vơ khuẩn u cầu riêng hàm lượng nước, kích thước tiểu phân phân tán 1.3 Cấu trúc, nhiệm vụ chức sinh lý da 1.3.1 Cấu trúc da: da quan nhạy cảm Da gồm nhiều lớp • Lớp biểu bì (thượng bì) gồm nhiều lớp nhỏ, gồm Màng chất béo bảo vệ: Là sản phẩm tiết tuyến bã nhờn, có tác dụng giữ cho da nhờn bảo vệ tác động môi trường xung quanh Có chất chất béo chứa cholesterol tan tá dược thân dầu nhũ hoá chất lỏng phân cực Dễ bị rửa xà phịng dung mơi hữu Lớp sừng : Là hàng rào bảo vệ ngăn cản xâm nhập chất từ bên vào da Ở trạng thái bình thường chứa 10-20% nước, hút thêm nước trương nở mềm Khi loại bỏ lớp sừng mức độ tốc độ hấp thu tăng lên đáng kể, giữ lại phần dược chất nên xem kho dự trữ để giải phóng thuốc Trung bì: cấu tạo sợi protein thân nước có hệ thống mạch máu cho hoạt chất thân nước qua vào lớp da • Hạ bì: tổ chức mỡ nối liền da thể đồng thời ln nối thơng ngồi qua bao lơng tuyến mồ hôi, dễ cho chất thân dầu qua Ngoài phần phụ nang lơng, tuyến mồ hơi, tuyến tiết bã nhờn góp phần vào hấp thu thuốc 1.3.2 Nhiệm vụ chức sinh lý da - Chức học: lớp trung bì đảm nhận, làm cho da trở nên dẻo dai linh động Ở người già da bền - Chức bảo vệ: Bảo vệ vi sinh vật: lớp sừng hàng rào bảo vệ Các vi xuyên qua gây tổn thương lớp sừng lớp bần bên gây viêm nhiễm Môi trường acid tuyến bã nhờn chất tiết có khả giúp da ngăn chặn phát triển vi sinh vật Da tiết acid béo ức chế phát triển nấm mốc Bảo vệ hố học: lớp sừng cho hoá chất thấm qua Bảo vệ tia: da dễ bị tổn thương ánh nắng mặt trời tia cực tím Bảo vệ nhiệt điều chỉnh nhiệt: nhiệt độ thể hệ thống tuần hoàn da, hệ mao quản giúp thể điều hoà phần nhiệt q trình tốt mồ hơi, bay nước làm da mát lạnh hạ nhiệt II THÀNH PHẦN CỦA THUỐC MỠ 2.1 Dược chất Có thể chất rắn, lỏng, tan hay không tan tá dược 2.2 Tá dược Tá dược môi trường phân tán, có tác dụng tiếp nhận, bảo quản, giải phóng dược chất dẫn thuốc qua da, niêm mạc với tốc độ mức độ thích hợp, đảm bảo hiệu điều trị mong muốn.Là yếu tố tích cực trình giải phóng, hấp thu trị liệu 2.2.1 u cầu tá dược - Có khả tạo với dược chất thành hỗn hợp đồng đạt yêu cầu thể chất, độ nóng chảy, độ bắt dính độ thấm - Khơng có tác dụng dược lý riêng, không cản trở dược chất phát huy tác dụng - Có pH trung tính hay acid nhẹ, gần với pH da - Không cản trở hoạt động sinh lý da, khơng làm khơ kích ứng da - Giải phóng dược chất với mức độ tốc độ mong muốn - Vững bền mặt lý hoá, vi sinh - Ít gây bẩn da quần áo - Có thể tiệt khuẩn 1400C/2h, 1600C/1h - Khơng tương kỵ với dược chất bao bì Ngồi tuỳ thuộc vào mục đích sử dụng, tình trạng da, niêm mạc nơi dùng thuốc, tá dược phải đáp ứng số yêu cầu đặc biệt riêng 2.2.2 Phân loại tá dược - Theo độ thấm + Độ thấm yếu: đ/c thuốc mỡ bảo vệ da hay tác dụng điều biểu bì (vaselin, PEG) + Độ thấm trung bình: điều chế thuốc mỡ gây tác dụng trung bì hạ bì (dầu thục vật, dầu, mỡ, sáp) + Độ thấm cao : điều chế thuốc mỡ có tác dụng tồn thân (lanolin) - Theo thành phần cấu tạo Thân dầu Thân nước Nhũ Khan (lipophile) (hydrophile) tương Dầu, mỡ , sáp dẫn chất Gel polysaccarid Lanolin khan N/D Hydrocarbon Gel khoáng vật Lanolin - vaselin D/N Silicon Các PEG Vaselin - cholest Polyethylen Gel d/c cellulose Vaselin - alcol polypropylen Gel polyme khác béo cao 2.3 Các tá dược hay dùng bào chế thuốc mỡ 2.3.1 Nhóm tá dược thân dầu 2.3.1.1 Dầu, mỡ, sáp - Cấu tạo chủ yếu triglycerid acid béo cao acid stearic, acid palmatic, acid oleic - Dịu với da niêm mạc, có khả phối hợp với nhiều loại dược chất, có khả thấm sâu - Trơn nhờn, gây bẩn, khó rửa sạch, gây cản trở hoạt động sinh lý bình thường da - Giải phóng dược chất chậm - Dễ bị ôi khét Dầu cá: Chất lỏng thu cách ép từ gan cá thu, chất lỏng sánh có mùi đặc biệt, chứa tỷ lệ lớn vitamin A, D.Dùng đ/c thuốc mỡ bôi lên vết bỏng, vết thương, vết loét nhằm tăng nhanh trình phát triển tế bào, tái tạo tổ chức Dầu lạc: ép từ hạt lạc, chất lỏng sánh không tan nước, tan dung môi hữu Sử dụng làm tướng dầu tá dược nhũ tương hay phối hợp với tá dược dầu mỡ sáp để điều chỉnh thể chất thuốc mỡ Dầu vừng: ép từ hạt vừng, hay dùng đ/c dầu xoa đông y cao dán đông y Dầu thầu dầu: ép nguội hạt thầu dầu, dễ hoà tan cồn 950 chứa tỷ lệ lớn glycerid acid ricinileic Có khả hồ tan nhiều dược chất có tính sát khuẩn, độ nhớt cao, khả làm bóng tốt nên dùng đ/c son môi Mỡ lợn: thu rán mỡ tốt, chất mềm, có mùi thơm, ester glycerin acid béo cao, cấu tạo 40% olein, 60% stearin palmatin.Thích hợp với nhiều loại dược chất trừ kiềm mạnh, có khả nhũ hố khoảng 12-15% nước, 20% glycerin, 5-10% cồn Khả nhũ hoá tăng lên phối hợp với chất nhũ hoá mạnh (lanolin khan, alcol cetylic) Dễ bị ôi khét nên thường dùng mỡ lợn cánh kiến, điều chỉnh thể chất cách thêm sáp ong Sáp: có nguồn gốc động vật hay thực vật, thể chất dẻo hay rắn, cấu tạo ester acid béo cao no không no với alcol béo cao alcol thơm Vững bền, bị biến chất khét, hay phối hợp với tá dược khác để điều chỉnh thể chất, làm tăng độ chảy, tăng khả hút nước chất lỏng phân cực khác + Sáp ong: thu từ tổ loài ong mật, chất rắn màu trắng đục, không tan nước, tan hoàn toàn dầu tinh dầu, tnc 60-640C, cấu tạo ester acid béo cao (70%), 10-20% hydrocarbon, 10-15% acid tự Dùng nhiều làm chất nhũ hoá, phối hợp để tăng khả nhũ hoá độ cứng tá dược, giữ vai trị đ/c son mơi Có loại sáp: sáp vàng sáp trắng (đã tẩy màu) + Spermaceti: chất rắn màu trắng hay trắng ngà, óng ánh, sờ nhờn tay, lấy từ hốc đầu loài cá voi, không tan nước, tan dầu, ether, ester acid alcol phân tử cao, acid alcol tự Từ chất phân lập alcol cetylic + Lanolin (sáp lông cừu): cấu tạo ester số acid béo đặc biệt với alcol béo cao alcol thơm có nhân steroid cholesterol, lanosterol Tác dụng dịu với da niêm mạc, có khả thấm cao, có khả hút nước chất lỏng phân cực khác mạnh tạo thành nhũ tương Lanolin khan: có khả hút từ 180-200% nước, 120-140% glycerin, 3040% ethanol 700 Thường phối hợp với vaselin để tăng khả hút nước hỗn hợp.Có thể chất dẻo, qnh vàng, sẫm màu, bị oxy hố Lanolin ngậm nước: chứa 25-30% nước, nhũ hố 100% nước, 60% glycerin Có thể chất dẻo quánh, nhạt màu hơn, không bền vững, dễ bị ôi khét Các dẫn chất lanolin: Lanolin thể lỏng, thể sáp, alcol lanolin, lanolin tan nước - Không dùng riêng lanolin chất q dẻo, dính - Dễ bị khét q trình bảo quản, sản phẩm q trình oxy hố gây tương kỵ với dược chất, gây kích ứng da niêm mạc - Dùng biện pháp hydrogen hoá để khắc phục nhược điểm 3.1.2 Các dẫn chất dầu mỡ sáp 3.1.2.1 Các chất thu biến đổi hoá học - Các dầu mỡ sáp hydrogen hoá: thu phản ứng cộng hợp hydro vào dây nối đôi gốc acid béo chưa no nên bền vững hơn, bị oxy hố, thể chất rắn Hay dùng dầu lạc, dầu hướng dương, dầu đậu tương, dầu hạt lanolin hydrogen hoá - Các dầu mỡ sáp poly oxyetylen glycol hoá Thể chất lỏng, mềm rắn có đặc tính hoà tan với tỷ lệ dung mơi dầu parafin, dầu thực vật Có khả thấm cao thích hợp với tất loại da niêm mạc 3.1.2.2 Các chất phân lập từ dầu mỡ sáp dẫn chất - Acid stearic: chất rắn màu trắng phân lập từ mỡ bò, cấu tạo bới hỗn hợp acid stearic palmatic Dùng làm tướng dầu nhũ tương, tạo xà phịng kiềm hay kiềm amin, có tác dụng nhũ hố tạo nhũ tương D/N Cịn có tác dụng điều chỉnh thể chất - Acid oleic: thuỷ phân mỡ dầu béo động thực vật Thể chất sánh dầu, có màu vàng, mùi đặc biệt, để khơng khí bị sẫm màu - Este với alcol isopropylic: hay gặp isopropyl myristat Là chất lỏng trong, không màu không mùi, không tan nước, đồng tan với dầu thực vật dầu khống - Este với glycerol: khơng tan nước, tan dung mơi hữu cơ, có khả nhũ hóa chất lỏng phân cực - Este với glycol: gồm loại tan nước không tan nước + Các dẫn chất tan nước: gồm este acid béo với PEG (polyethylen glycol 40 monostearat) + Các dẫn chất không tan nước: dùng làm tá dược nhũ hố, chất giống sáp, đặc trưng độ chảy, số acid, số iod, mono este glycol tự - Các alcol béo: phân lập từ sáp, đun chảy đồng tan trộn với dầu béo động thực vật Là chất nhũ hoá yếu làm tăng mạnh khả nhũ hoá nhiều tá dược khác vaselin hay mỡ lợn - Alcol cetylic: phân lập từ sáp, khối rắn hay mảnh óng ánh khơng màu, sờ nhờn tay, không tan nước, tan alcol ethylic, cloroform, benzen.Bền vững, làm mềm da không gây nhờn da, phối hợp với mỡ lợn làm tăng khả hút Dùng phổ biến mỹ phẩm tạo nhũ tương N/D - Alcol cetostearylic: chứa >40% alcol stearic, dùng làm tướng dầu chất nhũ hoá kem mỹ phẩm 3.1.3 Hydrocarbon Thu cách tinh chế dư phẩm q trình chưng cất dầu mỏ Có thể thể lỏng, sáp, rắn, không tan nước, tan alcol, dễ tan dung môi hữu cơ, trộn lẫn với tỷ lệ với dầu mỡ sáp (trừ dầu thầu dầu) - Bền vững, không bị biến chất ôi khét, không bị vi khuẩn nấm mốc - Không tương kị với dược chất, không bị tác dụng chất acid, kiềm, oxy hố - Khả thấm kém, giải phóng hoạt chất chậm khơng hồn tồn, khơng có khả hút chất lỏng phân cực - Cản trở hoạt động sinh lý bình thường da, gây bẩn, khó rửa Vaselin: cấu tạo hỗn hợp hydrocarbon no rắn lỏng, thể chất mềm, độ nhớt thay đổi theo nhiệt độ, có dạng: - Vaselin vàng: trung tính, tnc 38-560C - Vaselin trắng: tẩy màu acid kiềm Thể chất mềm mại, khan nước, dễ phối hợp với nhiều loại dược chất, vững bền, không gây tương kỵ Muốn tăng khả nhũ hoá cần phối hợp với lanolin alcol lanolin, cholesterol, sáp ong Không thấm da qua dùng mình, bơi lên da bít lỗ chân lơng Dầu parafin: hydrocarbon no thể lỏng, không màu, sánh dầu, thực tế không tan nước ethanol 960, tan ether cloroform, tỷ trọng 0,830 - 0,890 Hay sử dụng với tá dược khan nhằm điều chỉnh thể chất để nghiền mịn dược chất rắn trước phối hợp với tá dược phương pháp trộn đơn giản Parafin rắn: hydrocarbon no thể rắn, màu trắng, có cấu trúc tinh thể óng ánh, sờ nhờn tay, chảy 50-570C, không tan nước ethanol 960, tan ether cloroform Ngoài ra: Ozokerit (sáp mỏ), Cerezin 3.1.4 Silicon: hợp chất hữu silic dạng lỏng sánh dầu, có độ nhớt thay đổi tuỳ theo mức độ trùng hợp - Không tan nước, alcol methyl, alcol ethylic, tan ether - Rất bền vững mặt lý hoá, độ nhớt không bị thay đổi theo nhiệt độ, không bị oxy hoá nhiệt độ cao, bền vững với thuốc thử hố học, khơng bị vi khuẩn nấm mốc phát triển - Khơng gây kích ứng, dị ứng da niêm mạc, dễ bám thành lớp mỏng bao bọc làm cho da niêm mạc trở thành kị nước, không thấm nước không cản trở đến qúa trình hơ hấp da - Khơng có khả thấm da qua - Có thể trộn với dầu thầu dầu, vaselin, lanolin - Thường dùng để điều chế thuốc mỡ bảo vệ da niêm mạc chống tác dụng hoá chất, tia tử ngoại, tác nhân gây kích ứng làm hại da 3.2 Nhóm tá dược thân nước - Có thể hồ tan hay trộn với nước nhiều chất lỏng phân cực - Giải phóng dược chất nhanh dược chất thân nước - Không cản trở hoạt động sinh lý bình thường da - Khơng trơn nhờn, dễ rửa nước - Kém bền vững, dễ bị vi khuẩn nấm mốc phát triển - Dễ bị khơ cứng nứt mặt q trình bảo quản 3.2.1 Gel polysaccarid: Tá dược điều chế từ alginat 3.2.2 Gel dẫn chất cellulose: Thường dùng MC, CMC, NaCMC, HPMC, HPC Khá bền vững, tiệt khuẩn mà khơng bị biến đổi thể chất, điều chỉnh pH dung dịch đệm Có thể dùng làm tá dược cho thuốc mỡ tra mắt 3.2.3 Bột carbomer: sản phẩm trùng hợp cao phân tử acid acrylic, bột trắng khơng tan tan nước trương phồng nước tạo gel, có pH acid Thường trung hoà gel với kiềm (mono, di, tri ethanolamin) Nồng độ thường sử dụng 0,5-5% tuỳ theo loại công thức chế phẩm STT Loại Carbopol Độ nhớt 910 Gel 1% nước trung hoà 3000 - 7000 934 Gel 0,5% : 30500 - 39400 940 Gel 0,5%: 40000 - 60000 934P Gel 0,5%: 29400 - 39400 941 Gel 0,5%: 4000 - 11000 1342 Gel 0,5% : 9500 - 26500 3.2.4 Tá dược poly etylen glycol STT PEG n TLPT Tỉ trọng D25 LD50 chuột cống uống 200 190 - 210 1,124 28,9ml/kg 300 285 - 315 1,125 36,7 400 8,2 - 9,1 380 - 420 1,125 43,62 600 12,5 - 13,9 570 - 630 1,126 38,1 1000 950 - 1050 1,117 42,0 g/kg 10 Một số nguyên tắc biện pháp hay áp dụng để khắc phục tương kỵ kỹ thuật điều chế, sản xuất dạng thuốc ❖ Nguyên tắc chung: - Không làm thay đổi tác dụng dược lý chế phẩm, trái lại phải đảm bảo hiệu điều trị mong muốn người kê đơn hay thiết kế công thức - Vận dụng hợp lý phương pháp chung sau: • Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp dược chất tá dược cách hợp lý • Thay đổi dược chất chất phụ, tá dược, dung môi đơn thuốc hay công thức mà thành phần nguyên nhân dẫn đến tương kỵ • Bỏ bớt số thành phần đơn thuốc cơng thức khơng có vai trị đặc biệt lại gây tương kỵ, gây khó khăn pha chế, sản xuất • Sử dụng thêm chất phụ, dung môi, tá dược không ghi đơn thuốc nhằm tránh tương kỵ xảy ➢ Sử dụng chất trung gian hoà tan chất làm tăng độ tan dung dịch thuốc ➢ Thêm chất làm tăng tính thấm trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch thành phần hỗn dịch khơng có chất gây thấm ➢ Thêm chất nhũ hoá trường hợp chuyển dạng thuốc từ dung dịch sang nhũ tương thành phần nhũ tương khơng có chất nhũ hố ➢ Thêm chất trơ để bao bọc, ngăn cách dược chất rắn xảy tương kỵ dạng thuốc bột ➢ Thêm acid kiềm để điều chỉnh pH dung dịch thuốc nhằm ổn định, hạn chế phản ứng thuỷ phân, oxy hố khử xảy tương kỵ (thuốc tiêm vitamin C, adrenalin) ➢ Thêm chất chống oxy hoá nhằm hạn chế phản ứng oxy hố khử xảy làm biến chất, giảm tác dụng chế phẩm ➢ Thêm chất sát khuẩn chống nấm mốc để ngăn chặn phát triển vi sinh vật, đặc biệt thuốc nhỏ mắt, siro • Nếu trường hợp áp dụng trường hợp khắc phục dùng biện pháp pha chế đóng gói riêng dược chất gây tương kỵ hướng dẫn cách dùng cho ➢ Dùng kỹ thuật vi nang để bảo vệ dược chất ➢ Dùng viên nén nhiều lớp 80 ➢ Bao dược chất thành hạt cải với màu sắc khác đóng nang • Nếu biện pháp khơng khắc phục điều kiện sản xuất, bảo quản không đảm bảo tương kỵ giải cần sửa chữa đơn thuốc với đồng ý người kê đơn hay thay đổi công thức với đồng ý người thiết kế công thức Một số tương kỵ, tương tác thường gặp bào chế thuốc Tương kỵ vật lý, hóa học, dược lý Trong bào chế quan tâm đến tương kỵ vật lý, tương kỵ hóa học 3.1 Tương kỵ vật lý 3.1.1 Dạng thuốc lỏng Biểu chung tượng dược chất khơng hịa tan hết kết tủa ❖ Do phối hợp dược chất với dung môi, tá dược không phù hợp - Phối hợp dược chất tan thực tế khơng tan với dung môi nước (VD: tinh dầu, menthol, long não, bromoform, sulfamid dạng acid, chất kháng viêm không steroid ketoprofen, diclofenac…) - Phối hợp dược chất tan dung môi phân cực với dung môi không phân cực (VD: muối alcaloid với dung môi dầu) - Dược chất tan dung môi nồng độ cao vượt độ tan (VD: thuốc tiêm Natri diclofenac, elixir paracetamol) - Trong thành phần có nhiều dược chất tan dung mơi tổng lượng chất tan vượt nồng độ bão hòa ➔ Khắc phục: Sử dụng hỗn hợp dung môi VD1: Thuốc tiêm phenolbarbital Natri phenolbarbital Nước cất pha tiêm vđ 10g 20g 1000 ml + Độ tan Natri phenolbarbital / nước 1/3, dễ bị thủy phân + Dùng tỷ lệ thích hợp propylen glycol hỗn hợp propylen glycol alcol ethylic → BP 1988 Natri phenolbarbital 20g Propylen glycol-nước cất (90 :10) vđ 1000 ml → Hay : Natri phenolbarbital 13% Alcol ethylic 10% Nước cất pha tiêm 10% Propylen glycol vđ 100% pH 8,5 – 10,5 81 VD2: Thuốc nhỏ tai Chloramphenicol - Dexamethason Chloramphenicol 5,0g Dexamethason acetat 0,1g Dung môi vđ 100ml + Độ tan Chloramphenicol nước 1/400 dexamethason acetat gần không tan nước hòa tan hết sử dụng CDH → Dùng hỗn hợp dung môi: Propylen glycol 35 ml Nước cất pha tiêm vđ 100 ml VD3: Thuốc tiêm Co-trimazon Sulfamethoxazol Trimethoprim Chất phụ dung môi vđ 20g 4g 100ml + Sulfamethoxazol tan nước 1/3400, tan alcol 1/50, tan tốt hydroxyd kiềm + Trimethoprim tan nước (0,04%), tan alcol ethylic, tan tốt alcol benzylic (7,29%), tan propylen glycol (2,57%) tan glucourol → Hòa tan Sulfamethoxazol dung dịch kiềm (NaOH) dung dịch kiềm amin mono, di, tri ethanolamin → Hòa tan Trimethoprim dung môi: nước cất pha tiêm - propylen glycol - alcol benzylic nước cất pha tiêm - glucourol - alcol benzylic Sử dụng chất làm tăng độ tan VD4: Polyvitamin Trong thành phần có vitamin tan dầu vitamin tan nước với nồng độ cao + Vitamin A, D, E: dùng dầu lạc hay dầu olive + Vitamin B, C, PP: hỗn hợp nước - glycerin - propylen glycol + Sử dụng CDH tween 20, 80 với nồng độ thích hợp để tăng độ tan vitamin/dầu dầu dung mơi phân cực + Ngồi điều chỉnh pH thêm chất bảo quản VD5: Thêm KI / dung dịch Lugol, thêm natri benzoat dung dịch cafein VD6: Thuốc tiêm Calci gluconat 10% Calci gluconat 1000g Nước cất pha tiêm vđ 10 lít 82 + Calci gluconat tan nước (1/30), để pha dd tiêm 10% cần phải cho thêm acid boric hay acid lactic để làm tăng độ tan VD7: Thuốc tiêm Haloperidol 0,5% Haloperidol Nước cất pha tiêm vđ 50g 10 lít + Haloperidol tan nước (1/10.000), thêm acid lactic làm tăng độ tan Chuyển sang dạng hỗn dịch VD8: Thuốc tiêm Hydrocortison Hydrocortison acetat micronise 1,25g Nước cất pha tiêm vđ 100ml Hydrocortison acetat sơ nước cần thêm vào: + Chất gây thấm: Tween 20, tween 80 + Chất ổn định: làm tăng nồng độ nhớt MC, CMC + Thay phần nước cất propylen glycol + Thêm chất bảo quản nipazin, nipasol Chuyển sang dạng nhũ tương VD9: Creozot Natri Benzoat 3g 4g Cồn ô đầu 1ml Siro codein 30ml Nước cất vđ 150ml + Creozot chất lỏng tan nước (1/250), mùi vị khó chịu, kích ứng niêm mạc Dùng nhũ dịch dầu làm chất dẫn Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp dược chất tá dược cách hợp lý VD10: Natri – Kali tartrat 2g Natri sulfat 3g Natri hydrocarbonat 2g Nước cất vđ 25ml + Muối Natri – Kali tartrat (muối Seignet, C4H4KNaO6.4H2O) tan 1/1,2 150C + Natri sulfat (Na2SO4.10H2O): 1/1,8 (200C), 1/0,33 (330C) + Natri hydrocarbonat (NaHCO3): 1/12 (150C), 1/6 (600C) → Hòa tan Natri hydrocarbonat nước ấm nhiệt độ < 600C Khi nhiệt độ 330C cho Natri sulfat vào Cuối cho Natri – Kali tartrat vào khuấy cho tan hết, thêm nước vừa đủ thể tích Lọc 83 VD11: Thuốc tiêm Vitamin C 10% Acid ascorbic Natri hydrocarbonat Natri metabisulfit Nước cất pha tiêm vđ 10.0kg 1,8kg 0,2kg 100 lít + Acid ascorbic dễ bị oxy hóa, chuyển sang màu vàng nâu khơng cịn tác dụng + Dùng Natri hydrocarbonat hay NaOH để chuyển acid ascorbic dạng ascorbat bền vững dùng Natri metabisulfit làm chất chống oxy hóa + Nếu hịa tan Na hydrocarbonat trước đến acid ascorbic đến metabisulfit, dung dịch thu nhanh chuyển sang màu vàng (nồng độ kiềm ban đầu lớn, số phân tử bị phân hủy, chất chống oxy hóa khơng phát huy hết tác dụng) + Hòa tan metabisulfit đến acid ascorbic sau cho NaHCO3 vào khuấy sủi bọt Thêm nước cất vừa đủ Lọc Thay đổi dược chất chất phụ, tá dược, dung môi đơn thuốc hay công thức mà thành phần nguyên nhân dẫn đến tương kỵ VD12: Phenolbarbital 1g Kali bromid 5g Natri bromid 5g Siro cam 30ml Nước cất vđ 150 ml + Phenolbarbital tan nước (1/4000) – Thay phenolbarbital Na phenolbarbital (1/3) + Siro cam tạo mơi trường acid chuyển phenolbarbital tan nên thay siro cam siro đơn ❖ Do xảy tượng hóa muối - Hóa muối tượng chất không điện giải điện giải yếu bị chất điện ly mạnh đẩy khỏi dung dịch dạng kết tủa + Amoni clorid với nồng độ 1% kết tủa Quinin HCl + Các iod kiềm với nồng độ 1% kết tủa muối Quinin, codein, morphin HCl Strychnin sulfat + Các bromid kiềm kiềm thổ phải nồng độ > 6% kết tủa muối alcaloid nói 84 → Khắc phục: - Phải hòa riêng muối halogen thành dung dịch lỗng có nồng độ thấp nồng độ gây kết tủa chất điện ly yếu - Nếu nồng độ halogenic đơn thuốc vượt nồng độ gây tương kỵ, phải tăng lượng chất dẫn cách thích hợp Đơn A 0,2g 2,5g Đơn B 0,3g 6,0g Calci bromid 5,0g 6,0g Siro đơn 30ml 30ml VD13: Papaverin HCl Natri bromid Nước cất vđ 150ml 150ml + Nồng độ muối bromid đơn A 5%, chưa đến nồng độ gây kết tủa cần pha loãng điều chế + Nồng độ muối bromid đơn B 8%, dùng biện pháp tăng gấp đôi lượng dung môi, cần ý dặn bệnh nhân dùng cho liều ❖ Do chất keo bị ngưng kết, đóng vón - Thay chất điện giải chất phụ tá dược thích hợp VD14: Dung dịch nhỏ mắt Protargol 3% Protargon 3g Natri clorid 0,9% vđ 100ml + Dùng dung môi nước, cần đẳng trương dùng chất khơng điện ly ❖ Do có dược chất thay đổi dung môi gây tượng kết tủa - Độ tan dược chất dung dịch bị thay đổi thêm vào dung môi thứ hai, dẫn đến tượng kết tủa trở lại: cồn thuốc hòa tan tinh dầu, nhựa, acid thơm, thêm nước vào, độ tan chất giảm xuất kết tủa → Khắc phục: - Thêm chất làm tăng độ tan - Điều chế dạng hỗn dịch mịn phương pháp ngưng kết VD15: Cồn kép opizoic 20ml Siro đơn 20ml Nước cất vđ 100ml + Một số chất tan cồn opizoic acid benzoic, long não, hay anethol tinh dầu tiểu hồi kết tủa cho thêm nước vào 3.1.2 Dạng thuốc rắn (cốm, viên nén, viên nang cứng) - chủ yếu tương kỵ vật lý, thường biểu rõ rệt thuốc từ thể rắn, khô tơi trở nên ẩm ướt, nhão, đóng bánh, chảy lỏng Có nguyên nhân: 85 ❖ Do thành phần đơn thuốc công thức có chất háo ẩm mạnh - Khi thời tiết không thuận lợi, độ ẩm cao (60%), trình sản xuất, dược chất hút nước từ môi trường xung quanh, làm cho khối bột trở nên ẩm ướt, chảy lỏng - Các dược chất háo ẩm mạnh hay gặp: + Các halogen kiềm hay kiềm thổ: NH4Cl, NH4Br, CaCl2, CaBr2 + Các acid hữu gặp bột sủi bọt: acid citric khan, acid tartric khan + Các muối ephedrin sulfat, hyoscyamin HCl, phytostigmin HBr + Các chế phẩm men + Các chế phẩm đông khô + Các kháng sinh: Penicillin, Streptomycin sulfat, Gentamycin sulfat, Neomycin sulfat → Khắc phục: - Dùng dược chất hay tá dược có sẵn đơn cơng thức có đặc tính hút ẩm để bao dược chất dễ hút ẩm - Dùng tá dược trơ, không tương kỵ với thành phần đơn để bao dược chất hút ẩm tinh bột khô, lactose, MgO, MgCO3, Kaolin, bột Talc Lượng tá dược trơ dùng để bao không nên vượt lượng dược chất cần bao - Thay phần tồn thành phần có đơn hay cơng thức có tính hút ẩm mạnh chất khác có vai trị tương tự hút ẩm không hút ẩm VD16: Trong thuốc sủi bọt thường gặp tá dược tạo CO2 acid citric NaHCO3 Acid citric khan hút ẩm mạnh nên thay phần acid citric acid tartric hay acid succinic hút ẩm VD17: Pepsin 0.1g Pancreatin 0.1g M.f.p.D.t.D N.020 + Cả hai loại men hút ẩm mạnh, chế phẩm đông khô + Thêm đồng lượng lactose MgO, MgCO3 khơ nghiền mịn, đóng gói điều kiện độ ẩm thấp đồ bao gói chống ẩm VD18: Viên nén Vitamin B1 0.01g Thiamin HBr 10kg Tá dược vđ 1.000.000 viên Tá dược gồm Calci carbonat, tinh bột, talc, magnesi stearat 86 Phương pháp điều chế xát hạt ướt với hồ tinh bột 10% + Thiamin HBr chất dễ hút ẩm bền vững mơi trường acid dùng CaCO3 làm tá dược độn magnesi stearat làm tá dược trơn tác dụng nước, ẩm, nhiệt độ, không khí, vitamin B1 giảm tác dụng + Thay Thiamin HBr Thiamin HCl hay tốt Thiamin mononitrat + Thay CaCO3 lactose, dicalci phosphat + Thay magnesi stearat acid stearic aerosil - Trong trường hợp khắc phục cần chuyển dạng thuốc bột sang dạng thuốc khác thích hợp dung dịch, potio - Trong sản xuất công nghiệp, gặp cốm sủi bọt, bột, bột hỗn hợp chất điện giải oresol cần phải cải tạo mơi trường thích hợp, khống chế độ ẩm, nhiệt độ, đóng gói túi chống ẩm kèm theo chất hút ẩm ❖ Do dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước - Một số dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước, phối hợp với dạng thuốc bột có khả tách phân tử nước kết tinh trình học nghiền, trộn làm khối thuốc trở nên ẩm ướt - Các chất hay gặp như: Na2HPO4.12H2O, Na2SO4.10H2O, MgSO4.7H2O, Al2(SO4)3 K2SO4.24H2O → Khắc phục: - Thay muối ngậm nước kết tinh muối khan với số lượng tương đương VD19: Magnesi sulfat dược dụng 15g Natri sulfat dược dụng 15g Natri - Kali tartrat dược dụng 15g + Khi nghiền, trộn muối không thu thuốc bột khô tơi, cần thay muối khan với lượng tương ứng sấy khô thành phần trước phối hợp ❖ Do dược chất tạo hỗn hợp eutecti ẩm nhão chảy lỏng nhiệt độ thường - Khi chất rắn trộn lẫn với theo tỷ lệ định có trường hợp tạo thành hỗn hợp có độ chảy thấp so với độ chảy thành phần Quá trình tạo hỗn hợp eutecti phụ thuộc vào tỷ lệ số lượng chất nhiệt độ phối hợp - Những hợp chất dễ tạo hỗn hợp eutecti thường có nhóm chất ceton, andehyd, phenol acetanilid, amidopyrin, antipyrin, cloral hydrat, menthol, long não, phenol, thymol, dẫn chất barbituric, acid salicylic muối 87 → Khắc phục: - Dùng dược chất bột có khả bao phủ có sẵn thành phần thuốc đưa thêm tá dược thích hợp vào để bao riêng dược chất có khả gây tương kỵ, sau phối hợp với dạng thuốc bột, viên nang - Đóng gói riêng dược chất gây tương kỵ, hướng dẫn sử dụng đầy đủ - Áp dụng phương pháp bào chế tạo vi nang, vi cầu để ngăn cách tiếp xúc dược chất, sau đưa vào dạng viên nén, viên nang VD20: Pyramidon 0.15g Phenacetin 0.15g Cafein 0.03g Veronal 0.02g Tá dược vừa đủ viên + Khi phối hợp pyramidon với phenacetin với tỷ lệ 69: 31 tạo thành hỗn hợp eutecti có điểm chảy 640C Cần ý hai giai đoạn: phối hợp dược chất, trộn sấy cốm + Thay pyramidon phenacetin chất giảm đau khác VD21: Phenolbarbital Antipyrin 0.05g 0.25g Natri salicylat 0.3g M.f.p.D.t.d N 20 + Antipyrin tạo hỗn hợp chảy với phenolbarbital Natri salicylat nhiệt độ thường + Khắc phục cách dùng tá dược trơ để bao riêng chất, tốt đóng gói riêng antipyrin (1), phenolbarbital Natri salicylat (2) 3.2 Tương kỵ hoá học Thường gặp dạng thuốc lỏng kết loại phản ứng: trao đổi, kết hợp, oxi hoá, thuỷ phân 3.2.1 Tương kỵ hoá học xảy kết phản ứng trao đổi Xuất vẩn đục, kết tủa dung dịch thuốc ❖ Phản ứng trao đổi ion Xảy phối hợp dạng thuốc lỏng muối tan cation kim loại kiềm thổ (Mg, Ca ) với muối tan khác kim loại kiềm (carbonat, sulfat, phosphat, citrat, salicylat, benzoat) → Khắc phục: - Tăng thêm lượng dung mơi cách thích hợp để hồ tan hợp chất tan tạo thành 88 - Thay số dược chất tham gia vào phản ứng trao đổi dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự khơng gây tương kỵ - Điều chế thành dung dịch khác VD22: Natri citrat Calci bromid Siro đơn Nước cất vđ 5g 5g 20g 100ml + Phản ứng tạo thành Calci citrat không tan nên thay calci bromid Natri bromid hay Kali bromid ❖ Phản ứng trao đổi phân tử - Phản ứng trao đổi phối hợp muối kiềm acid hữu yếu acid barbituric, benzoic, salicylic, sulfonamid, kháng sinh có tính acid, chế phẩm màu mang tính acid, hợp chất hữu thuộc nhóm amin, xà phịng với acid có tính acid mạnh HCl, H2SO4, H3PO4 Các acid hữu nói có thành phần đơn thuốc hay cơng thức có thành phần siro hoa kết phản ứng thuỷ phân Trong phản ứng trao đổi nói acid yếu giải phóng, chất tan nên gây tượng kết tủa Natri sulfadiazin + HCl → Sulfadiazin + NaCl (pH < 7.0) Natri novobiocin + HCl → Novobiocin + NaCl (pH < 6.8) Natri pentotal + HCl → Pentotal acid + NaCl (pH < 9.8) Hợp chất cấu tạo gốc acid yếu với gốc base mạnh bị kết tủa môi trường acid yếu, trung tính, kiềm yếu → Khắc phục: Điều chỉnh mơi trường biện pháp thích hợp: thay dược chất có tính acid dược chất trung tính hơn, có tác dụng dược lý tương tự dùng NaHCO3 trung hồ mơi trường trước hồ tan muối acid yếu VD23: Natri salicylat 10g Siro chanh 50ml Nước cất vđ 200ml + Siro chanh có khoảng 1% acid citric phản ứng trao đổi với Natri salicylat giải phóng acid salicylic tan nước (1/500) dẫn đến tượng kết tủa + Thay siro chanh siro đơn 89 - Phản ứng trao đổi dược chất cấu tạo gốc base yếu acid mạnh môi trường kiềm xảy kết tủa hợp chất mang tính base yếu Hay gặp: + Các muối alcaloid: Papaverin HCl, Strychnin sulfat, Spartein sulfat + Các vitamin nhóm B: Thiamin.HCl, Thiamin.HBr, Pyridoxin.HCl + Các kháng sinh: kanamycin sulfat, gentamycin sulfat + Các thuốc tê: Procain.HCl, Lidocain.HCl Trong pha chế theo đơn gặp tương kỵ phối hợp muối alcaloid với dược chất sau: + Các dược chất có tính kiềm yếu: Pyramidon, urotropin, bạc keo + Các muối tạo gốc base mạnh với acid yếu muối kiềm acid carbonic, NaHCO3, muối acetat, glycerophosphat, barbiturat, sulfonamid kim loại kiềm + Các chể phẩm bào chế có tính kiềm cồn tiểu hồi amoniac, nước vơi nhì → Khắc phục: Điều chỉnh pH mơi trường sang pH trung tính hay acid nhẹ: thay dược chất tạo môi trường kiềm dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự khơng tạo môi trường kiềm điều chỉnh môi trường acid loãng acid citric, HCl trước phối hợp VD24: Khi pha chế thuốc tiêm Strychnin sulfat, Thiamin HCl, người ta thêm HCl lỗng nhằm mục đích acid hố mơi trường làm bền vững dược chất Ngồi ống thuỷ tinh phải trung tính VD25: Ephedrin Hydroclorid 1g Kali iodid 15g Cồn tiểu hồi amoniac 20ml Siro đơn 20ml Nước cất vđ 150ml M.f.Potio + Thay cồn tiểu hồi amoniac thành cồn tiểu hồi amoni clorid 3.2.2 Tương kỵ phản ứng kết hợp Biểu vẩn đục hay kết tủa Xảy phối hợp tanin chế phẩm bào chế chứa nhiều tanin cao thuốc, cồn thuốc, siro thuốc chế từ dược liệu giàu tanin búp ổi, vỏ măng cụt với nhóm dược chất sau: - Các muối alcaloid - Các glycosid 90 - Một số muối chứa ion kim loại kiềm thổ kim loại nặng Ca, Zn, Pb, Al - Một số tá dược, dược chất có chất protein, chất keo gelatin, albumin → Khắc phục - Acid hố mơi trường acid thích hợp số tanat dễ tan mơi trường acid - Với tanat alcaloid tanat glycosid hồ tan kết tủa alcol ethylic glycerin hỗn hợp dung môi - Điều chế thành dung dịch riêng VD26: Thuốc trứng tanin Tanin Gelatin 3g 10g Nước cất 15g Glycerin 60g + Tanin kết hợp với gelatin tạo thành tanatgelatin không tan tá dược làm cho thành phẩm bị đục, nhão + Dùng acid tartric hay natri borat (tạo thành acid glycoro-boric) để phá kết tủa Cao lỏng mã tiền 5g Cồn canhkina 10g Cao lỏng kola 10g + Các alcaloid cao lỏng mã tiền bị kết tủa tanin cao lỏng kola + Acid hoá dung dịch HCl 10% khuấy kỹ cho tủa tan 3.2.3 Tương kỵ kết phản ứng oxy hoá khử Xảy phối hợp chế phẩm chất có khả oxy hố VD27: với chất khử nhiều trường hợp dược chất dễ bi oxy hố ảnh hưởng tá dược, mơi trường Một số chất oxy hoá mạnh thường gặp: I2, H2O2, HNO3, H2As2O3, H2SO4 đđ, muối clorat, iodat, KMnO4, Fe3+ Các nhóm chức dễ bị oxy hố Ví dụ Phenol Các steroid có OH phenol Catechol Catecholamin (dopamin) Ether Diethylether Thiol Dimecaprol Thioether Phenothiazin, clopromazin 91 Acid carboxylic Nitrit Aldehyd Các acid béo Amyl nitrit Paraldehyd Trong thực tế thường gặp chất dễ bị oxy hoá vitamin A, B, C, D , kháng sinh gentamycin, kanamycin , corticosteroid (dexamethason ) nhiều dược chất khác nhủ morphin, adrenalin, aminazin →Khắc phục: - Tránh tiếp xúc trực tiếp dược chất, tá dược có tính khử với dược chất dễ bị oxy hố - Thay thành phần có khả gây tương kỵ - Đưa thêm vào chất chống oxy hố khơng có tác dụng dược lý riêng - Áp dụng biện pháp kỹ thuật nhằm hạn chế khả xảy phản ứng VD28: Natri nitrit Kali iodid Amoni clorid 5g 5g 10g Nước cất vđ M.f sol 200ml + Trong thời gian ngắn dung dịch có màu nâu đỏ kết qủa q trình oxy hố khử NH4Cl + H2O → NH4OH + HCl NaNO2 + HCl → NaCl + HNO2 2HNO2 + KCl → I2 + 2NO + 2KOH + Thay NH4Cl amoni acetat hay dùng NaOH 10% để điều chỉnh pH mơi trường trước hồ tan NaNO2 3.2.4 Tương kỵ xảy kết phản ứng thuỷ phân - Phản ứng thuỷ phân theo chế ion hay phân tử điều kiện định, đặc biệt ảnh hưởng nước, môi trường kiềm, men - Kết chế phẩm không đạt chất lượng, vẩn đục hay kết tủa, giảm nồng độ dược chất, tăng sản phẩm phân huỷ Nhóm chức dễ bị thuỷ phân Ester R-COO-R’ ROPO3Mx ROSO3Mx RONO2 Ví dụ Aspirin, số alcaloid, thuốc gây tê Dexamethason natri phosphat Estron sulfat Nitroglycerin 92 Lacton Amid Lactam Oxim Imid RCONR2’ R2C=NOR Malonic ureat Peroxyd → Khắc phục: Pilocarpin, spironolacton Thiacinamid, chloramphenicol Penicillin, cephalosporin Các steroid oxim Glutethimid, ethosuximid Các barbiturat Artemisinin, artesunat - Thay dược chất bị thuỷ phân dược chất khác có tác dụng tương tự - Hạn chế tác nhân làm tăng tốc độ phản ứng thuỷ phân - Lựa chọn biện pháp kỹ thuật thích hợp phương pháp màng lọc vô khuẩn thay cho phương pháp tiệt khuẩn dùng nhiệt ẩm thời gian dài VD29: Thuốc nhỏ mắt Atropin sulfat 0.5% Atropin sulfat Natri borat 0.5g 2.0g Nước cất vđ 100ml + Trong dung dịch natri borat tạo môi trường kiềm làm cho atropin sulfat dễ bị thuỷ phân + Ở pH > 6.0, trình pha chế, bảo quản nhiệt độ lớn nhiệt độ thường, trình thuỷ phân xảy nhanh + thay natri borat NaCl hay acid boric 3.3 Một số tương kỵ tương tác tá dược với tá dược, tá dược với dược chất kỹ thuật bào chế dạng thuốc Tá dược ngày phong phú đa dạng chủng loại, nguồn gốc Tá dược ảnh hưởng đến trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc 3.3.1 Chất bảo quản dùng cho dạng thuốc Để đảm bảo hiệu điều trị dạng thuốc suốt trình bảo quản, cần phải cho thêm chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc Khi sử dụng chất bảo quản, cần ý tương kỵ tương tác xảy chất bảo quản dược chất, tá dược Ví dụ: Thimerosal chất thường sử dụng cho bảo quản thuốc nhỏ mắt Thimerosal bị kết tủa acid loãng, vài muối kim loại nặng, tác dụng ánh sáng, bị oxy hoá dần khơng khí Tốc độ oxy hố thimerosal dung dịch tăng lên có mặt ion đồng Thimerosal tương kỵ 93 với kim loại sulfit, peroxyd, formol, số dược chất chứa lưu huỳnh cystein, glucathion Tương kỵ tương tác có xảy hay khơng cịn tuỳ thuộc vào điều kiện pha chế, sản xuất, bảo quản nồng độ chất phản ứng 3.3.2 Một số tá dược thường dùng cho viên nén, viên nang Ngày tá dược dùng cho viên nén, viên nang phong phú Tương tác tá dược với tá dược hay tá dược với dược chất làm cho SKD thuốc giảm hay thay đổi tác dụng theo thiết kế ban đầu Ví dụ: Tá dược Khả tương tác tương kỵ Tinh bột - Tạo phức với acid salicylic, iod, natri laurylsulfat Lactose D – mannitol Avicel Na CMC EC MC, HPC HPMC - Biến dần sang màu nâu với amin bậc 1,2 - Tạo phức với số kim loại (Fe, Cu, Al) - Chất điện ly, polymer cation - Acid mạnh, muối tan sắt - Sáp, parafin - Phenol, paraben - Chất oxy hoá Talc Magnesi stearat - Hấp phụ hợp chất amoni bậc - Tăng thuỷ phân phân huỷ dược chất bền môi trường kiềm 94 ... thí nghiệm: Cối ch? ?y, tủ s? ?y, cách thuỷ Công nghiệp: - M? ?y xay hay m? ?y nghiền bi - R? ?y hay m? ?y r? ?y 12 - M? ?y làm bột siêu mịn - M? ?y trộn thuốc mỡ chuyên dụng - M? ?y cán trục hay m? ?y làm đồng Kỹ thuật... số thay thuận (E) lượng dược chất thay 1g tá dược mặt thể tích đổ khn lượng dược chất tích 1g tá dược E = d dc/ d td Hệ số thay nghịch (F= 1/E): lượng tá dược tích 1g dược chất Hệ số thay dược. .. cứng hay để luyện khối dẻo Chọn cối ch? ?y phù hợp với chất hóa học dược chất khối lượng dược chất − Thuyền tán: hay dùng Y học cổ truyền để nghiền mịn dược liệu có nguồn gốc thảo mộc hay khống