TCNCYH 33 (1) - 2005 50 Một số rối loạn cầm máu trong bệnh Lơxemi cấp ở trẻ em Bùi Văn Viên, Nguyễn Công Khanh, Trần Thị Ngọc Hoà Bộ môn Nhi - Trờng đại học Y Hà nội Qua nghiên cứu rối loạn đông cầm máu ở 106 bệnh nhân Lơxemia (LXM) cấp tại khoa Huyết học lâm sàng-Bệnh viện nhi trung ơng, chúng tôi thấy: 1. Xuất huyết gặp ở gần một nửa số bệnh nhân LXM cấp trẻ em (49,1%). Vị trí xuất huyết hay gặp nhất là xuất huyết dới da sau đến niêm mạc và phối hợp cả da và niêm mạc. Hình thái xuất huyết ở dới da là chấm, nốt và mảng; ở niêm mạc chủ yếu là chảy máu mũi và chảy máu chân răng, còn chảy máu tiêu hoá và tiết niệu gặp ít. 2. Các rối loạn cầm máu thờng gặp nhất là giảm tiểu cầu (91,5%), thời gian APTT kéo dài (47,2%), giảm nồng độ fibrinogen (23,6%), giảm tỷ lệ prothrombin (18,9%) và đong máu nội mạch rải rác (2,8%). Các rối loạn này ít khi đơn độc mà thờng phối hợp với nhau. 3. Xuất huyết có liên quan chặt chẽ với số lợng tiểu cầu giảm. Các yếu tố APTT kéo dài, tỷ lệ prothrombin giảm, nồng độ fibrinogen giảm cùng với giảm tiểu cầu làm cho tỷ lệ xuất huyết tăng lên. Còn các yếu tố khác không thấy có liên quan rõ. I. Đặt vấn đề Lơxemi (LXM) cấp là bệnh máu ác tính hay gặp nhất trong các bệnh ác tính ở trẻ em [3]. Ngày nay điều trị LXM cấp đã đạt đợc nhiều tiến bộ, tỷ lệ tử vong đã hạ thấp rất nhiều và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân đã đợc cải thiện. Tuy nhiên xuất huyết và nhiễm khuẩn vẫn là hai nguyên nhân chính gây tử vong cho bệnh nhân LXM cấp do vậy nghiên cứu này nhằm mục tiêu: - Nghiên cứu đặc điểm hình thái xuất huyết và những thay đổi đông cầm máu ở bệnh nhân LXM cấp lúc nhập viện. - Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến xuất huyết. II. Đối tợng và phơng pháp 1. Đối tợng Gồm 106 bệnh nhi đợc chẩn đoán là LXM cấp tại khoa Huyết học lâm sàng Bệnh viện Nhi trung ơng từ 1/9/2002 đến 30/8/2004. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: - Lâm sàng có đầy đủ hay có một số trong 2 nhóm triệu chứng: triệu chứng do thiếu hụt tế bào máu trởng thành và những triệu chứng do tăng sinh và thâm nhiễm tế bào LXM. - Máu ngoại vi: có tế bào blast hoặc không - Tuỷ xơng: có 25% tế bào blast và có hiện tợng lấn át các dòng tuỷ bình thờng. 2. Phơng pháp - Mỗi bệnh nhân đợc thu thập các chỉ tiêu nghiên cứu theo một mẫu thống nhất. - Các xét nghiệm đông cầm máu đợc lấy ngay khi bệnh nhân vào viện và đợc làm tại - - Khoa huyết học xét nghiệm, Bệnh viện nhi trung ơng với các kit tiêu chuẩn. - Các tiêu chuẩn áp dụng: + Thời gian chảy máu theo phơng TCNCYH 33 (1) - 2005 51 pháp Duke là kéo dài khi > 6 phút. + Thời gian đông máu theo phơng pháp Milian kéo dài khi>10 phút. + Số lợng tiểu cầu (SLTC) coi là giảm khi < 150 x 10 9 /l. + APTT là dài khi dài hơn so với chứng 8-10 giây. + Tỷ lệ Prothrombin (PT) là giảm khi <70%. + Nồng độ Fibrinogen (FIB) là giảm khi < 2g/l. + Nghiệm pháp rợu dơng tính khi có sự hình thành đông và gel. + Tiêu chuẩn ĐMNMRR theo William- 1995: Có SLTC giảm và đồng thời giảm tỷ lệ PT, - - APTT kéo dài, nồng độ FIB giảm, nghiệm pháp rợu dơng tính. - Xử lý số liệu theo phơng pháp thống kê y học trên phần mềm Epi info 6.0 III. Kết quả 1. Đặc điểmhình thái xuất huyết trên lâm sàng Bảng 1: Phân bố tỉ lệ xuất huyết (XH) trong từng thể LXM cấp Có XH Không XH Thể bệnh Số BN Tỉ lệ % Số BN Tỉ lệ % Dòng lympho 36 46,8 41 53,2 Thể L1 22 45,8 26 54,2 Thể L2 14 48,3 15 51,7 Dòng tuỷ 16 55,2 13 44,8 Thể M1 3 37,5 5 62,5 Thể M2 3 33,3 6 66,7 Thể M4 3 75,0 1 25,0 Thể M5 7 87,5 1 12,5 Chung 52 49,1 54 50,9 Nhận xét: - Gần một nửa (49,1%) số bệnh nhân có XH trên lâm sàng. Bảng 2: Phân bố vị trí và hình thái xuất huyết (XH) trên lâm sàng LXM cấp dòng lympho (n =77) LXM cấp dòng tuỷ (n = 29) Chung (n=106) Vị trí XH Số BN Tỷlệ % Số BN Tỉ lệ % Số BN Tỉ lệ % Dới da 34 44,1 16 55,2 50 47,2 - Chấm 34 44,1 16 55,2 50 47,2 - Nốt 23 29,9 10 34,5 33 31,3 - Mảng 3 3,9 4 13,8 7 6,6 - Phối hợp 14 18,2 10 34,5 24 22,6 Niêm mạc 18 23,4 14 48,3 32 30,2 - Mũi 8 10.4 4 14,0 12 11,3 - Chân răng 6 7,8 5 17,2 11 10,4 - Tiêu hoá 2 2,6 3 10,3 5 4,7 TCNCYH 33 (1) - 2005 52 - Tiết niệu 2 2,6 2 6,9 4 3,8 Cơ và khớp 0 0 0 0 0 0 Nội tạng 0 0 0 0 0 0 Dới da đơn thuần 18 23,4 2 6,9 20 18,9 Da và niêm mạc 16 20,8 14 48,3 30 28,3 Niêm mạc đơn thuần 2 2,6 0 0 2 2,6 Nhận xét: - Hình thái XH đa dạng, cả ở da và niêm mạc. XH dới da là kiểu đa hình thái. - Vị trí XH hay gặp nhất là vừa XH dới da vừa chảy máu niêm mạc, sau đó là XH dới da đơn thuần. 2. Đặc điểm một số rối loạn cầm máu Bảng 3: Phân bố bệnh nhân có thời gian chảy máu và đông máu kéo dài Kéo dài Bình thờng Xét nghiệm (N = 53) Số BN Tỉ lệ % Số BN Tỉ lệ % Thời gian chay máu 26 49,1 27 50,9 Thời gian đông máu 3 5,7 50 94,3 Nhận xét: Gần một nửa số bệnh nhân (49,1%) có thời gian chảy máu kéo dài nhng đa số (94,3%) có thời gian đông máu bình thờng. Bảng 4: Phân bố bênh nhân theo số lợng tiểu cầu (SLTC) SLTC (10 9 /l) BN (n=106) Tỉ lệ % Trung bình 20 22 20,8 Trung bình: (63 59) x 10 9 /l 20 < SLTC 50 40 37,7 Thấp nhất: 0 x 10 9 /l 50 < SLTC 90 18 17,0 Cao nhất: 317 x10 9 /l 90 < SLTC 150 17 16,0 150 9 8,5 Nhận xét: - Hầu hết bệnh nhi LXM cấp (91,5%) có SLTC giảm - Hơn một nửa (58,5%) có SLTC giảm nặng dới 50 x10 9 /l, trong đó có 20,8% có SLTC giảm rất nặng dới 20 x10 9 /l. Bảng 5: Phân bố bệnh nhi có APTT, tỉ lệ PT và nồng độ FIB bất thờng Xét nghiệm Bất thờng Bình thờng Trung bình APTT 50 47,2% 56 52,8% PT 20 18,9% 86 81,1% 88 19% (10-100%) FIB 25 23,6% 81 76,4% 4,42 2,02g/l (1-9,8g/l) Nhận xét: TCNCYH 33 (1) - 2005 53 - Gần một nửa (47,2%) bệnh nhi LXM cấp có APTT kéo dài, - Nhng chỉ có gần 1/5 (18,9%) bệnh nhi LXM cấp có tỷ lệ PT giảm < 70%, và1/4 (23,6%) bệnh nhi có nồng độ FIB thấp dới 2g/l Bảng 6: Các kiểu rối loạn đông cầm máu Kiểu rối loạn Số BN (n=106) Tỉ lệ % Giảm TC đơn thuần 25 23,6 Giảm TC + giảm PT 7 6,6 Giảm TC + giảm FIB 15 14,2 Giảm TC + APTTkéo dài 30 28,3 Giảm TC + APTT kéo dài + giảm PT 10 9,4 Giảm TC + APTT kéo dài + giảm FIB 7 6,6 ĐMNMRR 3 2,8 Tổng 97 91,5 Nhận xét: Đa số bệnh nhân LXM cấp có rối loạn các xét nhiệm đông máu- cầm máu trong đó chủ yếu là kiểu giảm tiểu cầu với các rối loạn khác. 3. Liên quan giữa biểu hiện xuất huyết với một số yếu tố Bảng 7: Giá trị các xét nghiệm đông cầm máu của 9 bệnh nhân XH nặng(chảy máu tiêu hoá và tiết niệu) trên lâm sàng Xét nghiệm Số BN có XH Giá trị trung bình SLTC <30 x10 9 /l 9/9 APTT kéo dài 9/9 PT < 70% 4/9 80,17 11,8% (60-100%) FiB < 2g/l 2/9 4,2 2,1g/l (0-6,7%) Nhận xét: Tất cả các bệnh nhân có biểu hiện XH nặng đều có SLTC giảm nặng và APTT kéo dài. Bảng 8: Liên quan giữa tỷ lệ XH với SLTC Có XH Không XH SLTC(10 9 /l) Số BN Tỉ lệ % Số BN Tỉ lệ % p 20 (n =20) 15 68,2 7 31,8 20<SLTC50 ( n =40) 26 65,0 14 35,0 50<SLTC90 ( n = 18) 6 33,3 12 66,7 90<SLTC<150 (n =17) 3 17,6 14 82,4 150 (n=9) 2 12,2 7 77,8 <0,001 TCNCYH 33 (1) - 2005 54 Nhận xét: SLTC càng giảm tỷ lệ XH trên lâm sàng càng tăng một cách có ý nghĩa. Bảng 9: Liên quan giữa XH với rối loạn cầm máu giai đoạn huyết tơng Có XH Không XH XN Tính chất Số BN Tỉ lệ % Số BN Tỉ lệ% p Dài (n =56) 30 53,6 26 46,4 APTT BT (n =50) 22 44,0 27 56,0 > 0,05 Giảm (n=20) 12 60.0 8 40,0 PT BT (n=86) 40 46,5 46 53,5 > 0,05 Giảm (n =25) 14 56,0 11 44,0 FIB BT (n = 81) 38 46,9 43 53,1 > 0,05 Nhận xét: Những bệnh nhân có APTT kéo dài, tỷ lệ PT giảm, và FIB giảm có xu thế có tỷ lệ XH cao hơn nhóm có các xét nghiệm này bình thờng. Bảng 10: Liên quan giữa XH với các kiểu rối loạn cầm máu Kiểu rối loạn Số BN có XH Tỉ lệ % Giảm TC đơn thuần 16/25 64 Giảm TC + Giảm PT 7/7 100 Giảm TC + Giảm FIB 15/15 100 Giảm TC + APTT kéo dài 30/30 100 Giảm TC + APTT kéo dài + Giảm PT 10/10 100 Giảm TC + APTT kéo dài + giảm FIB 7/7 100 ĐMNMRR 3/3 100 Nhận xét: Tất cả các bệnh nhân có giảm TC phối hợp với rối loạn các giai đoạn cầm máu huyết tơng đều có XH trên lâm sàng. Ngoài các yếu tố trên chúng tôi đã tìm hiểu các yếu tố khác nh tuổi, dòng tế bào LXM, gan lách hạch to, số lợng bạch cầu máu ngoại vi, số lợng tế bào tuỷ và tỷ lệ tế bào blast trong tuỷ nhng không thấy có mối liên quan với XH trên lâm sàng. IV. Bàn luận 1. Tính thờng gặp Xuất huyết là biểu hiện thờng gặp ở bệnh nhân LXM cấp ở trẻ em. Bảng 1 cho thấy gần một nửa (49,1%) số bệnh nhân LXM cấp có biểu hiện xuất huyết trên lâm sàng, trong đó dòng tuỷ (55,2%) có tỷ lệ xuất huyết cao hơn dòng lympho (46,8%). Nhận xét xuất huyết là biểu hiện thờng gặp ở bệnh nhân LXM cấp ở trẻ em trong nghiên cứu này cũng phù hợp với nghiên cứu của các tác giả trong nớc và thế giới [1,2,4,7]. 2. Vị trí và hình thái xuất huyết Biểu hiện xuất huyết ở bệnh nhân LXM cấp da dạng và xảy ra nhiều nơi. Bảng 2 cho thấy xuất huyết dới da hay gặp nhất (47,2%), sau đó là xuất huyết niêm mạc TCNCYH 33 (1) - 2005 55 (30,2%) và kiểu phối hợp là 28%. Hình thái xuất huyết dới da là kiểu đa hình thái với xuất huyết dạng chấm, nốt và mảng, không gặp đám tụ máu. ở niêm mạc chủ yếu gặp chảy máu mũi và chảy máu chân răng (21,7%) còn chảy máu đờng tiêu hoá và tiết niệu ít (8,5%). Hình thái xuất huyết này có tính chất đặc thù cho giảm tiểu cầu (chúng tôi xin bàn kỹ ở phần sau). Nhận xét về vị trí và hình thái xuất huyết ở bệnh nhân LXM cấp của chúng tôi hoàn toàn phù hợp với các tác giả trong nớc và thé giới [2, 4, 7]. 3 Các rối loạn đông máu cầm máu đa dạng với nhiều mức độ khác nhau Qua bảng 4 và 5 cho thấy 91,5% số bệnh nhân LXM cấp có số lợng tiểu cầu giảm và 18,9-47,2% có APTT kéo dài, tỷ lệ PT giảm và nồng độ Fibrinogen giảm. Nh vậy rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân LXM cấp bị ở cả giai đoạn tiểu cầu và đông máu huyết tơng. Mặt khác, trong số 97 bệnh nhân rối loạn đông-cầm máu, chỉ có 23,6% giảm tiểu cầu đơn thuần, còn lại là giảm tiểu cầu phối hợp với một hay nhiều rối loạn khác, thậm chí có 2,8% ĐMNMRR. Nh vậy các kiểu rối loạn đông- cầm máu ở bệnh nhân LXM cấp cũng khá phức tạp và ở nhiều mức độ. Điều này cũng phù hợp với các nghiên cứu của các tác giả khác [1, 2, 6,7]. Mặc dù rối loạn đông cầm máu trong LXM cấp đa dạng nh vậy nhng các xét nghiệm có tính chất sàng lọc nh thời gian chảy máu và thời gian đông máu bằng phơng pháp Duke và Milian có độ nhạy rất thấp. Bảng 3 cho thấy mặc dù có tới 91,5% số bệnh nhân LXM cấp có số lợng tiểu cầu giảm và từ 18,9-47,2% có các xét nghiệm APTT, PT và FIB rối loạn nhng chỉ có 49,1% có thời gian chảy máu kéo dài và 5,7% có thời gian máu đông kéo dài. Cho nên để đánh giá rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân LXM cấp, mặc dù 2 xét nghiệm này bình thờng vẫn cần phải làm các xét nghiệm SLTC, APTT, PT ,FIB, Tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân có thời gian chảy máu kéo dài trùng khớp với tỷ lệ xuất huyết trên lâm sàng nên thời gian chảy máu có giá trị tiên lợng chảy máu trên lâm sàng. 4. Mối liên quan giữa xuất huyết với một số yếu tố Số lợng tiểu cầu có liên quan chặt chẽ với xuất huyết trên lâm sàng, số lợng tiểu cầu của bệnh nhân LXM càng giảm tỷ lệ xuất huyết trên lâm sàng càng tăng (bảng7 và 8). Tuy ở những bệnh nhân LXM cấp có các xét nghiệm APTT, PT và FIB rối loạn có xu thế có tỷ lệ xuất huyết tăng lên không có ý nghĩa thống kê (bảng 9) nhng khi xét trong mối quan hệ với tiểu cầu giảm thì thấy có vai trò gây xuất huyết trên lâm sàng. Bảng 10 cho thấy chỉ có 16/25 bệnh nhân giảm tiểu cầu đơn thuần có xuất huyết nhng ở tất cả các bệnh nhân có giảm tiểu cầu phối hợp với một hay nhiều hơn các rối loạn đông cầm máu khác đều có xuất huyết. Nh vậy các rối loạn đông máu huyết tơng cũng góp phần gây nên xuất huyết trên lâm sàng. Ngoài các yếu tố trên chúng tôi đã tìm hiểu các yếu tố khác nh tuổi, dòng tế bào LXM, gan lách hạch to, số lợng bạch cầu máu ngoại vi, số lợng tế bào tuỷ và tỷ lệ tế bào blast trong tuỷ nhng không thấy có mối liên quan với XH trên lâm sàng. TCNCYH 33 (1) - 2005 56 V. Kết luận 1. Xuất huyết gặp ở gần một nửa số bệnh nhân LXM cấp trẻ em (49,1%). Vị trí xuất huyết hay gặp nhất là xuất huyết dới da sau đến niêm mạc và phối hợp cả da và niêm mạc. Hình thái xuất huyết ở dới da là chấm, nốt và mảng; ở niêm mạc chủ yếu là chảy máu mũi và chảy máu chân răng, còn chảy máu tiêu hoá và tiết niệu gặp ít. 2. Các rối loạn cầm máu thờng gặp nhất là giảm tiểu cầu (91,5%), thời gian APTT kéo dài (47,2%), giảm nồng độ fibrinogen (23,6%), giảm tỷ lệ prothrombin (18,9%) và đong máu nội mạch rải rác (2,8%). Các rối loạn này ít khi đơn độc mà thờng phối hợp với nhau. 3. Xuất huyết có liên quan chặt chẽ với số lợng tiểu cầu giảm. Các yếu tố APTT kéo dài, tỷ lệ prothrombin giảm, nồng độ fibrinogen giảm cùng với giảm tiểu cầu làm cho tỷ lệ xuất huyết tăng lên. Còn các yếu tố khác không thấy có liên quan rõ. Tài liệu tham khảo 1. Nguyễn Lan Hơng, Cung Thị Tý (2001), Nghiên cứu rối loạn đông cầm máu trên một số bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính tại viện huyết học truyền máu, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú các bệnh viện, Trờng đại học y Hà Nội. 2. Nguyễn Công Khanh, Lê Thị Th, Tạ Thu Hoà (1998), Bạch cầu cấp thể tuỷ và bạch cầu cấp thể lympho: Lâm sàng và huyết học, Y học Việt Nam, số 4, trang 18-25. 3. Nguyễn Công Khanh, Nguyễn Phi Nga (2000), Mô hình bệnh máu và cơ quan tạo máu tại khoa huyết học lâm sàng Viện Nhi từ 1991 đến 1998, Kỷ yếu các công trình nghiên cứu khoa học năm 2000, trang 243-253. 4. Nguyễn Ngọc Sáng và cộng sự (2002), Một số nhận xét về huyết học, lâm sàng và phân loại qua 87 trờng hợp bạch cầu cấp tại Bệnh viện trẻ em Hải phòng, Nhi khoa, tập 10, trang 444-451. 5. Higuchi T, Mori H, and et al (1998), Disseminated intravascular coagulation in acute leukemia at presentation and in early phase of remission induction therapy, Ann Hematol, 76: 263-269. 6. Tornebohm E, Blomback M, et al (1992), Bleeding complications and coagulopathy in acute leukemia, Leukemia research, Vol 16, No 10, pp 1041-1048. 7. Tornbohm E, Lockner D, and Paul C (1993), A retrospective analysis of bleeding complications in 438 patients with acute leukemia during the years 1972-1991, Eur J Haematol , 50: 160- 167. Summary hemostatic disorders in children with acute leukemia Hemorrhagic characters and hemostatic disorders have been investigated in 106 children with acute leukemia. The results were as following: 1. Bleeding signs on admission were found in 49,1%. Petechie and bruise in skin were the most common finding. Epistaxis, bleeding on lips and buccal mucosa were common. Gastrointestinial and urinay haemorrhages were not common. TCNCYH 33 (1) - 2005 57 2. Thrombocytopenia, prolonged APTT, hypofibrinogenemia, hypoprothrombinemia, and disseminated intravascular coagulation accounted for 91,5%, 47,2%, 23,6%, 18,9% and 2,8% respectively. These disorders were often combined together. 3. Haemorrhagic status related closely with thrombocytopemia. Prolonged APTT, decreased prothrombin rate, and hypofibrinogenemia were contributed also to haemorrhagic finding. . vậy rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân LXM cấp bị ở cả giai đoạn tiểu cầu và đông máu huyết tơng. Mặt khác, trong số 97 bệnh nhân rối loạn đông -cầm máu, . TCNCYH 33 (1) - 2005 50 Một số rối loạn cầm máu trong bệnh Lơxemi cấp ở trẻ em Bùi Văn Viên, Nguyễn Công Khanh, Trần Thị Ngọc