VIÊM KHỚP DẠNG THẤP – TÂY Y I. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP: A. Tổng quan: Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn khá điển hình ở người, dưới dạng viêm mãn tính ở nhiều khớp ngoại biên với biểu hiện khá đặc trưng: sưng khớp, đau khớp, cứng khớp buổi sáng và đối xứng hai bên. Ngoài biểu hiện chính tại khớp, người bệnh còn có các biểu hiện toàn thân (mệt mỏi, xanh xao, sốt, gầy sút…) và tổn thương các cơ quan khác. Bệnh thường gặp ở nữ (75 %), lứa tuổi 30 đến 60. Khi có các dấu hiệu lâm sàng nêu trên, người bệnh cần được gửi tới khám bác sĩ chuyên khoa Khớp (Rheumatologist) càng sớm càng tốt. Bệnh nhân sẽ được làm các xét nghiệm và thăm dò cần thiết để chẩn đoán xác định, để đánh giá tình trạng bệnh, để tiên lượng bệnh và chọn lựa một chiến lược điều trị phù hợp và đạt hiệu quả cao nhất. Các xét nghiệm và thăm dò cần thiết: • Tốc độ máu lắng (ESR) và/hoặc C-Reactive Protein (CRP) • Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor – RF) • X quang khớp bị tổn thương (đặc biệt hai bàn tay) • Đánh giá chức năng khớp • Đánh giá sức khỏe chung và khả năng làm việc của người bệnh Các đầu tư nghiên cứu: - Các mục tiêu nghiên cứu nhằm: xác định chẩn đoán, mô tả mọi biểu hiện ngoài khớp và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng. - Cần chẩn đoán với nhiều bệnh lý viêm khớp mãn tính nhưng không phải là VKDT: • Nhóm bệnh viêm khớp liên quan đến cột sống có huyết thanh chẩn đoán âm tính, bao gồm: Viêm khớp vẩy nến (Psoriatic Arthritis), Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing Spondylitis), Viêm khớp phản ứng (Reactive Arthritis)… Có đặc điểm : Viêm khớp không đối xứng ở một hoặc nhiều khớp. Thường gặp ở nam giới, tuổi < 40 • Thoái hóa khớp (Osteoarthritis, Arthrosis) • Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythemathosus) - Áp dụng và đánh giá hiệu quả lâm sàng của các biện pháp điều trị, đặc biệt các biện pháp sinh học và không sinh học mới, đơn độc hoặc kết hợp với các điều trị cổ điển. B. Dịch tễ học • Tỷ lệ mắc bệnh chung (Prevalence): 0,5 dân số người lớn • Số người mới mắc bệnh hàng năm (Incidence): 25–30 người/100.000 dân/mỗi năm. • Khoảng 50 % bệnh nhân bị ảnh hưởng chức năng nặng nề và bị giảm tuổi thọ • Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thường gặp nhất là tuổi 30 – 60 • Bệnh gặp nhiều ở nữ, tỷ lệ Nữ/Nam là 3/1. C. Sinh bệnh học Nguyên nhân của bệnh hiện còn chưa được làm rõ, tuy nhiên bệnh được coi là một bệnh tự miễn khá quan trọng và điển hình ở người. Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò quan trọng của các đáp ứng miễn dịch cả dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào, của các cytokines (Interleukine 1, TNF α), các lympho T, yếu tố cơ địa (tuổi, giới, HLA), yếu tố tăng trưởng nội sinh… trong cơ chế bệnh sinh khá phức tạp của bệnh. Để việc điều trị có hiệu quả cần phải nhắm vào một hay nhiều mắt xích cụ thể trong cơ chế bệnh sinh của bệnh để cắt đứt hoặc khống chế vòng xoắn bệnh lý phức tạp này. Nguyên nhân gây bệnh • Tác nhân gây bệnh: có thể là virus, vi khuẩn, dị nguyên nhưng chưa được xác định chắc chắn. • Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan rõ rệt đến giới tính (70-80% bệnh nhân là nữ) và tuổi (60-70% gặp ở người trên 30 tuổi). • Yếu tố di truyền: VKDT có tính gia đình, có liên quan với kháng nguyên hóa hợp tổ chức HLA DR 4 (gặp 60-70% bệnh nhân có yếu tố này, trong khi tỷ lệ này ở cộng đồng chỉ là 30%). • Các yếu tố thuận lợi khác: môi trường sống ẩm thấp, cơ thể suy yếu mệt mỏi, nhiễm lạnh, phẫu thuật. Cơ chế: Tác nhân gây bệnh tác động vào cơ thể có yếu tố cơ địa dễ tiếp nhận bệnh. Cơ thể sinh ra kháng thể (IgG) chống lại tác nhân gây bệnh. Sau đó bản thân kháng thể này lại trở thành tác nhân gây bệnh mới, kích thích cơ thể sinh ra kháng thể khác chống lại nó gọi là tự kháng thể (yếu tố dạng thấp). Kháng thể ban đầu và tự kháng thể với sự có mặt của bổ thể kết hợp thành phức hợp kháng nguyên – kháng thể (phức hợp miễn dịch) trong dịch khớp. Các bạch cầu đa nhân và đại thực bào đến để thực bào phức hợp miễn dịch này, đến lượt các tế bào này bị hủy hoại bởi chính các men tiêu thể mà chúng giải phóng ra để tiêu phức hợp miễn dịch. Sự phá hủy của các đại thực bào và bạch cầu đa nhân giải phóng các men tiêu thể và các chất trung gian gây viêm (mediator viêm). Các chất này gây hủy hoại màng hoạt dịch khớp và thu hút các bạch cầu và đại thực bào mới từ các nơi khác đến làm cho quá trình viêm không đặc hiệu kéo dài không dứt, mặc dù tác nhân gây viêm ban đầu không còn phát huy tác dụng. * Một số biểu hiện bệnh sinh cuả viêm khớp dạng thấp: Đa số các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng sự xâm nhập các tế bào T kích thích kháng nguyên ở màng hoạt dịch gây nên tình trạng viêm mãn tính trong bệnh VKDT. • Một số cặp allenes cuả phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex- MHC) (HLA-DR1 và HLA-DR4) dẫn đến mắc bệnh Viêm khớp dạng thấp và các phân tử trên tế bào mang kháng nguyên tương ứng (tế bào B, tế bào dendritic, các đại thực bào hoạt hóa) biểu hiện các kháng nguyên peptides với các tế bào T. • Các tế bào viêm trong đó có tế bào T đi vào màng hoạt dịch thông qua lớp nội mạc trong của các mạch máu nhỏ, việc di chuyển này sẽ thuận tiện nhờ sức ép của các phân tử kết dính (leukocyte function-associated antigen-1 – LFF-1) và phân tử kết dính giữa các tế bào 1 (intercellular adhesion molecule-1 – ICAM-1) • Nitric oxide (NO) được sản xuất bởi mọi loại tế bào sau khi kích thích bằng các cytokines như interleukin 1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor α - TNF α), interferon γ (IFN γ). Nitric oxide làm tăng hoạt tính của các men Cyclo- oxydase 1 và 2 (COX 1 và COX 2) dẫn đến việc tăng sản xuất các Prostaglandins (PG). Nitric oxide cũng làm tăng sản xuất các gốc oxy tự do (Free hydroxyl radicals) và gây các tác động xấu tới chức năng của tế bào sụn trong bệnh VKDT. Chúng hoạt hoá men tiêu metalloprotein (metalloproteases), đảo lộn sự tổng hợp bình thường của các proteoglycans và collagen II, ức chế sản xuất prostaglandin E2, tăng sự chết tự nhiên của tế bào (apoptosis), mất điều chỉnh các chất ức chế thụ thể Interleukin 1 (IL-1 Ra). Figure 1. B-cell lymphoma subtypes associated with chronic inflammatory rheumatic diseases: postulated cellular origin and the influences on their malignant phenotype. Chronic B-cell activation and proliferation combined with impaired T-cell control might enhance the risk for malignant B-cell transformation in chronic inflammatory autoimmune diseases, such as primary Sjö gren’s syndrome, rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus. After the acquisition of a primary oncogenic lesion—such as the reciprocal chromosomal translocation involving one of the immunoglobulin gene loci and a proto-oncogene—cell cycle deregulation and additional molecular aberrations, as well as interaction with the local microenvironment, determine the phenotype and behavior of the malignant B cells. The lymphomas statistically associated with primary Sjögren’s syndrome, rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus might be derived from antigen-exposure or post-antigen-exposure stages of B-cell differentiation. Persistent antigenic stimulation is also suggested to promote progression in some lymphomas that express functional immunoglobulin surface receptors. Notably, a strong impact of the T-cell-independent differentiation pathway might be suspected, e.g. for the development of the marginal- zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue-type and its high- grade transformation. The cellular origin of the non-germinal center subtype (also known as in-vitro-activated B cell subtype) of diffuse large B-cell lymphoma is not yet known, but it can be clearly distinguished from the germinal center-subtype of diffuse large B-cell lymphoma by gene expression profiling in most cases. Abbreviations: BAFF, B-cell activating factor; cHL, classical Hodgkin’s lymphoma; DCBL, diffuse large B-cell lymphoma; GC, germinal center; LPCL, lymphoplasmacytoid lymphoma (Waldenstrom macroglobulinemia); MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; MZL, marginal-zone B-cell lymphoma. D. Hậu quả của quá trình viêm - Sản xuất các globulin miễn dịch (yếu tố dạng thấp) gây hình thành các phức hợp miễn dịch làm hoạt hoá các bổ thể. - Tăng sinh tế bào hoạt dịch với việc sản xuất các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteases-MMPs) - Hình thành các mạch máu mới (Neovascularisation) bởi các đại thực bào (macrophages) và các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, các chất hoá ứng động… có nguồn gốc từ fibroblast. - Hình thành các pannus, một tổ chức mạch máu tân tạo, lấn sâu vào bề mặt sụn khớp và xương thông qua các phân tử kết dính. E.Giải phẫu bệnh Hình ảnh tổn thương giải phẫu bệnh của khớp tùy thuộc vào mức độ tiến triển của bệnh mà có biểu hiện khác nhau: - Đại thể: giai đoạn đầu chỉ sưng và nề phần mềm về sau biến dạng và lệch trục khớp. Khớp cổ tay có hình bướu lạc đà, khớp ngón tay ngón chân có hình thoi. - Vi thể: (A) Normal synovial joint and (B) rheumatoid arthritis joint. Reprinted with permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Drug Discovery, © 2003. [1] + Màng hoạt dịch khớp: ở giai đoạn đầu thấy phù nề xung huyết, xâm nhập nhiều tế bào viêm chủ yếu là bạch cầu N. Giai đoạn sau thấy các tế bào hình lông (nhung mao) của màng hoạt dịch tăng sinh, đồng thời tăng sinh cả lớp liên bào phủ của tế bào hình lông. ở tổ chức đệm của màng hoạt dịch thấy tăng sinh các mạch máu tân tạo. Xâm nhập nhiều tế bào viêm chủ yếu là lymphocyte và plasmocyte quanh các mạch máu. Xuất hiện các ổ hoại tử dạng tơ huyết trong tổ chức đệm. Giai đoạn muộn màng hoạt dịch bị xơ hóa và vôi hóa làm cho khớp bị dính và biến dạng. + Sụn khớp: sụn khớp biến thành màu vàng đục, mỏng, về sau xuất hiện các chỗ loét. Giai đoạn muộn bị xơ hóa và dính. + Phần xương dưới sụn ở đầu khớp: giai đoạn đầu thấy xuất hiện hiện tượng loãng xương. Các bè xương thưa, về sau xuất hiện các ổ khuyết xương, cuối cùng xơ hóa và dính hai đầu xương. + Dịch khớp: lỏng, giảm độ nhớt, có màu vàng nhạt. Lượng tế bào tăng nf, chủ yếu là bạch cầu N. Còn thấy xuất hiện những bạch cầu N trong bào tương có nhiều hạt nhỏ giống như hình quả nho, được gọi là tế bào hình nho (ragocyte). Đó là các tế bào đã thực bào các phức hợp miễn dịch. Khi số lượng tế bào hình nho trên 10% số lượng tế bào trong dịch khớp thì có giá trị chẩn đoán VKDT. F. Triệu chứng lâm sàng 1. Triệu chứng tại khớp 1.1. Giai đoạn khởi phát • Bệnh thường khởi phát từ từ, tăng dần, chỉ khoảng 10-15% bệnh bắt đầu đột ngột và cấp tính. Trước khi có triệu chứng của khớp, bệnh nhân có thể có biểu hiện như sốt nhẹ, mệt mỏi, gầy sút, ra nhiều mồ hôi, tê các đầu chi, ra nhiều mồ hôi, rối loạn vận mạch • Vị trí: 65% (2/3 trường hợp) bắt đầu chỉ viêm 1 khớp, 35% (1/3 trường hợp) khởi đầu bằng viêm các khớp nhỏ ở bàn tay, 30% khởi đầu bằng viêm khớp gối, còn lại là các khớp khác. • Tính chất: Các khớp viêm sưng đau rõ nhưng ít đỏ và ít nóng, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường gặp ở 20% trường hợp, đau nhiều về nửa đêm gần sáng và khi vận động. Giai đoạn này kéo dài vài tuần đến vài tháng rồi chuyển sang giai đoạn toàn phát. 1.2. Giai đoạn toàn phát Vị trí viêm khớp: thường xuất hiện viêm đau nhiều khớp (nên còn gọi là bệnh viêm đa khớp dạng thấp) • Cổ tay 90% Khớp ngón gần 80% Khớp bàn ngón 70% • Khớp gối 90% Khớp khuỷ 60% • Bàn chân 70%Cổ chân 70% Ngón chân 60% • Các khớp háng, cột sống, hàm, ức đòn đều hiếm gặp và nếu có viêm các khớp này cũng thường là ở giai đoạn muộn. Tính chất viêm: • Đối xứng 95%. • Ở bàn tay và bàn chân thường sưng phần mu hơn phần gan • Sưng đau và hạn chế vận động, ít nóng đỏ, có thể có nước ở khớp gối. • Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng 90%. • Đau tăng nhiều về đêm (gần sáng). - Các dấu hiệu biến chứng: bệnh tiến triển từng đợt nặng dần, dần dần xuất hiện tình trạng dính và biến dạng khớp như: ngón tay hình thoi, cổ tay hình lưng lạc đà, bàn ngón tay dính và biến dạng ở tư thế nửa co và lệch trục về phía xương trụ gọi là bàn tay gió thổi, ngón tay hình cổ cò, khớp gối dính ở tư thế hơi gấp. As evident in the picture below, bony erosions seen at the margins of the joint, at the attachment of the synovium, are the hallmark of rheumatoid arthritis. [...]... bệnh Viêm khớp dạng thấp cuả ACR 1987 (American College of Rheumatology) 1 Cứng khớp buổi sáng (Morning stiffness) kéo dài trên 1 giờ 2 Viêm khớp / Sưng phần mềm (Arthritis / Soft tissue swelling) ở ít nhất 3 nhóm khớp (trong số 14 nhóm khớp: khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn ngón, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân hai bên) 3 Viêm (Arthritis) một trong ba các khớp ở tay:... tay: khớp ngón gần, khớp bàn ngón, khớp cổ tay 4 Viêm khớp đối xứng (Symmetrical arthritis) 5 Nốt thấp (Rheumatic Nodules) hay hạt dưới da 6 Phản ứng tìm y u tố dạng thấp dương tính: Tăng nồng độ y u tố dạng thấp (Rheumatoid factor) trong huyết thanh 7 Những biến đổi đặc trưng của bệnh trên Xquang (Characteristic radiographic): hình ảnh mất vôi hình dải hoặc xói mòn hoặc khuyết xương ở bàn tay, bàn... khe khớp, hình khuyết xương nhỏ ở đầu xương giữa phần tiếp giáp của phần sụn và đầu xương Giai đoạn muộn th y dính 2 đầu xương và biến dạng khớp - X quang xương bàn tay: Cần chụp hai bàn tay và khối xương cổ tay Th y tổn thương xuất hiện sớmvà đặc hiệu Khe khớp vùng cổ tay hẹp và mờ, về sau dính thành một khối Đầu xương bàn tay và ngón tay xuất hiện các hình khuyết, lệch trục, hẹp khe khớp và dính khớp. .. 30 • Bệnh viêm cột sống dính khớp: bệnh ở nam giới, viêm cột sống và các khớp lớn ở chân • Thấp khớp v y nến: viêm khớp kèm theo có v y nến ở ngoài da • Biểu hiện khớp trong các bệnh tiêu hóa (như viêm đại trực tràng ch y máu), trong bệnh thần kinh (bệnh Tabès), bệnh máu, ung thư… muốn phân biệt cần hỏi bệnh và khám xét kỹ lưỡng • - Thoái hóa khớp: đau mỏi là dấu hiệu chủ y u, ít khi th y sưng nóng... tơ huyết • Xâm nhập nhiều tế bào viêm quanh các mạch máu, chủ y u là lympho bào và plasmocyte Khi có từ 3 tổn thương trở lên thì có thể chẩn đoán VKDT - Hạt dưới da: Trung tâm là đám hoại tử dạng tơ huyết Xung quanh bao bọc bởi nhiều tế bào viêm mạn (lyphocyte, plasmocyte) 5 X quang - Hình ảnh chung: giai đoạn đầu th y mất vôi ở đầu xương và cản quang ở phần mềm quanh khớp Sau một thời gian th y hẹp... hợp d y chằng bị giãn g y lỏng khớp Bao khớp có thể phình ra thành các kén hoạt dịch - Tổn thương cơ quan, nội tạng: rất hiếm gặp • Tim có thể bị viêm cơ tim nhưng biểu hiện kín đáo • Có thể viêm màng ngoài tim, rối loạn dẫn truyền • Hầu như không gặp tổn thương màng trong tim và van tim • Có thể gặp viêm màng phổi nhẹ • Viêm mống mắt thể mi, viêm giác mạc • Viêm và xơ các d y thần kinh quanh khớp, ... hợp với các khớp gối, cổ chân, • Đối xứng • Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng • Diễn biến trên 2 tháng khuỷu 2 Chẩn đoán phân biệt 2.1 Trong giai đoạn cấp Khi chưa có dính và biến dạng khớp cần phân biệt với: • Thấp khớp cấp: dựa vào tuổi, tính chất di chuyển • Thấp khớp phản ứng: xuất hiện sau các bệnh nhiễm khuẩn, viêm khớp không đối xứng, không để lại di chứng • Hội chứng Reiter: viêm khớp, viêm niệu... không có lỗ dò Hay gặp ở đầu trên xương trụ gần khớp khuỷu, đầu trên xương ch y gần gối, hoặc quanh các khớp khác + Da khô nhất là các chi, lòng bàn tay bàn chân thường đỏ hồng do gãn mạch Có thể phù một đoạn chi nhất là chi dưới do rối loạn dinh dưỡng và vận mạch - Cơ, gân, d y chằng, bao khớp: Teo cơ quanh các khớp viêm như cơ liên đốt và cơ giun bàn tay, d y chằng khớp thường bị viêm co kéo Một... Pierre Marie: viêm nhiều khớp, ngón tay ngón chân dùi trống, nguyên nhân do u phế quản • Biểu hiện khớp trong các bệnh tạo leo nhất là bệnh lupus ban đỏ hệ thống và xơ cứng bì Phân biệt dựa vào các dấu hiệu toàn thân, nội tạng, và xét nghiệm đặc hiệu • Bệnh gout: viêm nhiều khớp, hay gặp nhất ở khớp bàn ngón chân cái, nổi u cục quanh khớp, xét nghiệm acid uric trong máu tăng, bệnh chủ y u ở nam giới... của hội thấp khớp Mỹ ARA – 1958 Gồm 11 tiêu chuẩn, trong đó có 6 tiêu chuẩn lâm sàng và 5 tiêu chuẩn cận lâm sàng: 1/ Có cứng khớp buổi sáng 2/ Đau khi khám hoặc khi vận động từ 1 khớp trở lên 3/ Sưng tối thiểu 1 khớp trở lên 4/ Sưng nhiều khớp thì khớp sưng sau cách khớp sưng trước dưới 3 tháng 5/ Sưng khớp có tính chất đối xứng 2 bên 6/ Có hạt dưới da 7/ X quang có khuyết đầu xương, hẹp khe khớp 8/ . VIÊM KHỚP DẠNG THẤP – T Y Y I. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP: A. Tổng quan: Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự. mucosa-associated lymphoid tissue; MZL, marginal-zone B-cell lymphoma. D. Hậu quả của quá trình viêm - Sản xuất các globulin miễn dịch (y u tố dạng thấp) g y hình