TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA NÔNG NGHIỆP VÀ SINH HỌC ỨNG DỤNG BỘ MÔN CHĂN NUÔI- THÚ Y Chuyên đề dược lý thú y THUỐC KHÁNG SINH NHÓM PHENICOLS THUỐC KHÁNG SINH NHÓM CYCLINES GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: Nhóm thực hiện: Tiến Sĩ: Huỳnh Kim Diệu Đậu Tùng Dương 3082782 Nguyễn Thị Thúy Hằng 3082787 Ngô Thị Mỹ Phương 3082812 Nguyễn Ngọc Thuấn 3082827 Phạm Ngọc Trân 3082834 MỤC LỤC I.ĐẶT VẤN ĐỀ: 2 II.NỘI DUNG: 3 1. KHÁNG SINH NHÓM PHENICOLS: 3 1.1 Nguồn gốc, Cấu tạo hóa học: .3 -Nguồn gốc: Năm 1947, Chloramphenicol được cô lập từ Streptomyces venezuelae. Do có phổ kháng khuẩn rộng và khả năng phân tốt bố vào các mô trong cơ thể nên Chloramphenicol rất được ưa chuộng trong trị liệu. Tuy nhiên từ khi phát hiện những độc tính đáng kể trên cơ quan tạo máu, việc sử dụng chất này đã được giới hạn trong những qui định quốc tế và khu vực Thiamphenicol là dẫn chất tổng hợp của Chloramphenicol 3 1.3 Cơ chế tác động của kháng sinh nhóm Cyclines: 3 1.5 Dược động học: 4 .4 Thời gian bán hủy của Cloramphenicols tùy gia súc: ngắn nhất ở ngựa (1 giờ), dài .4 nhất ở mèo (5-6 giờ): Thiamphenicols: 2,5-3,5 giờ, Florphenicols: 5-18 giờ tùy loài .4 1.6 Chỉ định: .4 Do độc tính cao, Phenicol chỉ giới hạn sử dụng trong các trường hợp: 4 1.7 Tác dụng phụ - Độc tính: 4 1.9.4 Một số thuốc kháng sinh nhóm cyclines trên thị trường: .7 2. KHÁNG SINH NHÓM CYCLINES: 7 2.1 Nguồn gốc, cấu tạo: .7 2.2 Phân loại: 7 2.3 Cơ chế tác động của kháng sinh nhóm Cyclines: 8 2.4 Dược động học: 9 2.5 Hoạt tính kháng khuẩn: 9 2.6 Chỉ định: .9 2.7 Tác dụng phụ - Độc tính: .10 III. KẾT LUẬN: 11 Tài liệu tham khảo 11 I.ĐẶT VẤN ĐỀ: Kháng sinh (antibiotics) là những chất được tạo ra bởi các sinh vật sống (nấm men, nấm mốc, vi khuẩn và một số loài thực vật) có đặc tính diệt vi khuẩn hoặc kìm hãm sự phát triển của chúng (Ensminger, 1990). Việc sử dụng kháng sinh trong thức ăn (TA) chăn nuôi được đánh dấu bằng một thí nghiệm của Stokstad và Juke (1949) khi cho gia cầm ăn TA có bổ sung 2 aureomycin, nhận thấy tốc độ sinh trưởng và hiệu quả sử dụng TA của gia cầm tăng rõ rệt. Từ đó rất nhiều công trình nghiên cứu về kháng sinh như chất bổ sung trong TA chăn nuôi được thực hiện và bắt đầu từ những năm 1950 và 1960 của thế kỷ 20 đã tạo ra kết quả tốt trong chăn nuôi.Ngoài việc điều trị bệnh do vi khuẩn kháng sinh còn được dùng để kích thích tăng trưởng. Tuy nhiên việc sử dụng kháng sinh tràn lan dẫn đến tác hại đó là hiện tượng kháng thuốc, và kháng sinh cũng gây ra nhiều tác dụng phụ. Nên sử việc sử dụng kháng sinh cần phải thận trọng và theo hướng dẫn của người có chuyên môn. Nhóm kháng sinh Cyclines đóng vai trò rất quan trọng,có nhiều ứng dụng trong thực tiễn. Phenicols là nhóm kháng sinh có tác dụng kháng khuẩn rộng được sử dụng phổ biến hiện nay. II.NỘI DUNG: 1. KHÁNG SINH NHÓM PHENICOLS: 1.1 Nguồn gốc, Cấu tạo hóa học : -Nguồn gốc: Năm 1947, Chloramphenicol được cô lập từ Streptomyces venezuelae. Do có phổ kháng khuẩn rộng và khả năng phân tốt bố vào các mô trong cơ thể nên Chloramphenicol rất được ưa chuộng trong trị liệu. Tuy nhiên từ khi phát hiện những độc tính đáng kể trên cơ quan tạo máu, việc sử dụng chất này đã được giới hạn trong những qui định quốc tế và khu vực Thiamphenicol là dẫn chất tổng hợp của Chloramphenicol. -Cấu tạo: Hai cấu tử đặc biệt: - para- nitrophenil , cacbong emdiclor. 1.2 Lý hóa tính: - Tinh thể không màu, vị rất đắng, bền ở 1000 C, pH=2-9, tan nhiều trong alcohol. - Bị mất hoạt tính bởi tác nhân oxyhóa (nhóm alcohol nhị cấp), khử (nhóm nitro). 1.3 Cơ chế tác động của kháng sinh nhóm Cyclines: Tác động của phenicols là ức chế sự tổng hợp của protein của vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosom vi khuẩn, ngăn chặn sự thành lập cầu nối peptid của các amin do phong bế tác động của enzyme peptidytransferase. Phenicols cũng tác động trên tế bào tủy xương của động vất hữu nhũ. 1.4 Cơ chế đề kháng của vi khuẩn: 3 Cơ chế đề kháng của vi khuẩn đối với phenicols có nguồn gốc plasmid và do vi khuẩn tiết enzyme acetyltranferase làm mất hoạt tính kháng sinh. Ngoài ra đối với E.coli, Pseudomonas aeruginosa còn làm giảm thẩm tính của màng. 1.5 Dược động học: Phenicols hấp thu qua đường uống ( Cloramphenidols: 75-90%, thiamphenicols: hoàn toàn), đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh sau 30 phút sử dụng thuốc. khi nồng độ tối đa trong máu cao nhất, 60% thuốc sẽ gắn kết với albumin huyết tương. Thể tích phân bố của Cloramphenicols rộng (>1L/kg). thuốc tan mạnh trong lipid, xâm nhập tốt vào nhiều mô và dịch trong cơ thể: dịch não tủy (35-50%), não, xương, khớp…và cả bên trong tế bào. Thuốc qua nhau thai (70-80% nồng độ trong máu nhẹ). Cloropham chủ yếu bị chuyền hóa ở gan ( glucuro hợp) thành dẫn chất mất hoạt tính và thải qua mật, phần khác bài thải qua nước tiểu dạng có hoạt tính ( chó: 10%, mèo 20%); Thiamphenicols và Florphenicols không bị chuyển hóa và bài tiết qua nước tiểu(70%) và mật (5%) dạng không đổi Thời gian bán hủy của Cloramphenicols tùy gia súc: ngắn nhất ở ngựa (1 giờ), dài nhất ở mèo (5-6 giờ): Thiamphenicols: 2,5-3,5 giờ, Florphenicols: 5-18 giờ tùy loài. 1.6 Chỉ định: Do độc tính cao, Phenicol chỉ giới hạn sử dụng trong các trường hợp: - Thương hàn, phó thương hàn do Salmonella - Viêm màng não, viêm thanh khí quản, viêm phổi do Haemophilus - Nhiễm trùng kị khí (thay thế Metronidazol, Clindamycin) - Nhiễm rickettsia - Viêm nhiễm tuyến prostate - Sử dụng tại chỗ: thuốc nhỏ mắt, tai, kem bôi da. *C h ố ng c h ỉ đị n h : trong thức ăn gia súc, thuốc điều trị trên gia súc sản xuất thực phẩm cho người (bò sữa, gà trứng, ong mật .), phụ nữ mang thai, cho con bú, trẻ dưới 6 tháng (hệ thống khử độc ở gan chưa hoàn chỉnh) 1.7 Tác dụng phụ - Độc tính: - Rối loạn tủy xương: suy tủy không hồi phục (thiếu máu bất sản). - Trụy tim mạch khi dùng liều cao trị thương hàn (có thể do vi khuẩn chết hàng loạt, phóng thích độc tố) - Rôí loạn tiêu hóa: tiêu chảy, ói mửa - Tác dụng phụ: suy giảm miễn dịch. Do đó khi đang chủng ngừa cho gia súc, nếu phải sử dụng kháng sinh thì chọn các kháng sinh khác. 4 1.8 Liều l ư ợ ng : Thú lớn 500- 1000mg/ ngày 2-4mg / kgP / 8-12h. Thú nhỏ 250-500mg/ ngày 4-10mg / kgP. 1.9 Phân loại: 1.9.1 Cloramphenicols (C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 ): a. Tính chất. Bột trắng, vị đắng, ít tan trong nước, tan trong cồn, Propylen Glycol. Dung dịch ỏ 37°C giữ được 1 tháng. Bền vững với nhệt độ, PH:2 – 9, giữ được vô hạn định, PH>9 hư. b.Tác dụng: Chloramphenicol có phổ kháng khuẩn rất rộng. Tác động trên vi khuẩn G+ và G-, tất cả Rickettsiae, xoắn khuẩn và những vi khuẩn đề kháng Penicilins, Streptomycin và Sulfonamides. Đặc biệt tác động trên Pasteurella, E.coli, Salmonella cả nồng độ thấp. c. Công dụng: Dùng trị: Bệnh đường ruột: tiêu chảy, thương hàn. Nhiễm trùng tai, mũi, họng, sinh dục, da. Bệnh đường hô hấp. Bệnh viêm vú. d. Độc tính: Thuốc gắn tren tiểu phần 50S (chỉ có trên VSV), còn gắn trên cả tiểu phần 70S hiện diện ở cả VSV và tb vật chủ. Gây chứng thiếu máu vô tạo. Không sử dụng liều tấn công vì giết nhiều vi khuẩn thải ra nhiều độc tố có hại cho gia súc. Kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa gây nôn và gây loạn khuẩn. 5 Đôi khi xuất hiện dị ứng toàn thân hay cục bộ. Trong những năm trước đây, hầu hết người chăn nuôi đều biết đến hiệu quả điều trị “thần kỳ” của Chloramphenicol, một kháng sinh của nhóm Phenicol. Nhưng, bên cạnh công năng điều trị hiệu quả nhiều bệnh do vi khuẩn thì Chloramphenicol lại có không ít nhược điểm, trong đó đáng chú ý nhất là ảnh hưởng đến sức khỏe của người tiêu dùng khi sử dụng thịt còn tồn dư một lượng lớn thuốc. Chính vì thế mà Bộ Nông nghiệp và Phát triển nông thôn Việt Nam đã ra Quyết định 29/2002/QĐ-BNN ngày 24/04/2002 về việc cấm sử dụng Chloramphenicol trong phòng, điều trị bệnh trên gia súc-gia cầm. Chloramphenicol chỉ giới hạn sử dụng ở các gia súc không cung cấp thực phẩm cho người:chó, mèo, ngựa. 1.9.2 Thiamphenicols : (C 12 H 15 C l2 NO 5 S) Thiamphenicol là dẫn xuất của Chloramphenicol có phổ kháng khuẩn giống Chloramphenicol, hoạt tính kém 1-2 lần nhưng ít độc tính hơn. 1.9.3 Florfenicols: (C 12 H 14 ClFNO 4 S) Florfenicol tác dụng mạnh hơn Chloramphenicol (invitro) và Thiamphenicol, không độc tính như Chloramphenicol, kháng được sự vô hoạt của vi khuẩn cả trên những vi khuẩn đã kháng Chloramphenicol (đặc biệt vi khuẩn gây bệnh đường ruột). Được khuyến cáo sử dụng cho gia súc cung cấp thực phẩm cho người, thay thế những kháng sinh phổ rộng mà có độc tính và tồn dư trong sản phẩm động vật. Việc thay thế nhóm p-NO 2 bằng CH 3 SO 2 giúp loại độc tính gây thiếu máu vô tạo và thay thế nhóm OH bằng F hạn chề sự phát triển đề kháng của Vi khuẩn. Do đó, cả Thiamphenicol và Florfenicol không gây thiếu máu vô tạo, nhưng lại ức chế sự tạo máu có hồi phục nhiều hơn Chloramphenicol. 6 Florfenicol (kháng sinh nhóm Phenicol) đã ra đời, không những có những tính năng “thần kỳ” như Chloramphenicol mà còn khắc phục được các nhược điểm gây nguy hiểm đến sức khỏe con người. Florfenicol là kháng sinh thế hệ mới nhất của nhóm Phenicol, có hiệu quả trong điều trị các bệnh do vi khuẩn Gram âm, Gram dương. Khi Florfenicol ra đời, một số bệnh như viêm phổi, thương hàn đã được điều trị một cách nhanh chóng và rất hiệu quả nhưng đa số các công ty đều sản xuất dạng dung dịch tiêm với thời gian kéo dài trong 3 đến 5 ngày, gây tốn kém chi phí, nhân công và đặc biệt là làm cho heo bị stress. Nhu cầu cần có một sản phẩm dung dịch tiêm chứa Florfenicol nhưng chỉ cần tiêm 1 đến 2 liều là chặn đứng ngay bệnh và chỉ sử dụng một lượng nhỏ khi tiêm giúp hạn chế stress trên heo. 1.9.4 Một số thuốc kháng sinh nhóm cyclines trên thị trường: Bocin-pharm (Florphenicol 15%, Doxycyclin 7,5%) : Suyễn, tụ huyết trùng, MMA . Bocinvet-L.A (Florfenicol 15%) : Suyễn, viêm vú, tử cung . Pharm-flor ( Florfenicol 4%) : Phòng bệnh bội nhiễm trong Hội chứng hô hấp sinh sản ở lợn. Pharthiocin ( Thiamphenicol 20%,Oxytetraxyclin 10%) : Phó thương hàn, liên cầu khuẩn, lepto . 2. KHÁNG SINH NHÓM CYCLINES: 2.1 Nguồn gốc, cấu tạo: - Nguồn gốc: Lấy tõ Streptomyces aureofaciens ( Clotetracyclin, 1947), hoÆc b¸n tæng hîp. - Cấu tạo: Cyclines ở dạng tinh thể lưỡng tính, hòa tan trong nước kém (ở pH = 7,0), ở dạng muối Chlohydrate hòa tan nhiều nhất . §Òu lµ kh¸ng sinh cã 4 vßng 6 c¹nh,. Minocycline và Doxycycline hòa tan trong lipid nhiều hơn các chất khác. 2.2 Phân loại: Đây là nhóm kháng sinh kìm khuẩn, tùy theo thời gian tác động: ngắn, trung bình hoặc chia làm các thế hệ sau: Thế hệ I (thời gian bán hủy 6-8h): - Oxytetracycline (Terramycin) (C 22 H 24 N 2 O 9 ) - Chlortetracycline (Aureomycin) (C 22 H 23 ClN 2 O 8 ) - Rolitetracycline (Transcycline) (C 27 H 33 N 3 O 8 ) - Tetracycline (Hexacyclin, Florocyclin) (C 22 H 24 N 2 O 8 ) 7 Thế hệ II (thời gian bán hủy khoảng 12h): - Demeclocycline (Lysocline) (C 22 H 21 ClN 2 O 8 ) - Lymecycline (Tetralysal) (C 22 H 23 ClN 2 O 8 ) - Methacycline (Lysoclin) (C 22 H 22 N 2 O 8 ) Thế hệ III (thời gian bán hủy ≥16h): - Doxycycline (Doxy 100, Spanor, Vibramycin) (C 22 H 24 N 2 O 8 ) - Minocycline (Mynocine, Mestacine) (C 23 H 27 N 3 O 7 ) - Tigecycline (Tygacil) (C 29 H 39 N 5 O 8 ) Các Cyclones hoặc có nguổn gốc thiên nhiên (Chlortetracycline từ Streptomyces aureofaciens, Oxytetracycline từ Streptomyces rimosus) hoặc bán tổng hợp (Doxycycline, Minocycline). Ngoài ra còn có Tigecycline là một Cyclones mới (dẫn xuất cuả Minocycline và được cho là chất duy nhất có nhóm nhỏ Glycylcyclines), chống lại được sự đề kháng của vi khuẩn đối với Cyclones, tác động được trên Staphylococcus aureus kháng Meticillin. Tetracycline Oxytetracycline Chlortetracycline Doxycycline Minocycline 2.3 Cơ chế tác động của kháng sinh nhóm Cyclines: Cyclines tác động bằng cách gắn vào tiểu phần 30S của ribosome vi khuẩn ngăn trở RNA vận chuyển ribosome-RNA thông tin, nên ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. 8 Sự để kháng thu nhận của Cyclones xảy ra phổ biến ở các vi khuẩn gram âm và gram dương và Mycoplasma, làm giảm đi sự hữu dụng của nhóm này, cơ chế do vi khuẩn đề kháng là: + Ngăn chận kháng sinh đi qua màng hoặc đẩy kháng sinh ra ngoài màng bẳng vận chuyển tích cực. + Tạo enzyme bất hoạt Cyclones (các protein bảo vệ ribosome làm kháng sinh không thể gắn kết được). + Sự đề kháng có nguồn gốc nhiễm sắc thể và plasmid. 2.4 Dược động học: Sự hấp thu các Cyclones qua đường tiêu hóa khác nhau (Chlortetracycline; 30%, Oxytetracycline, Tetracycline: 60-80%, Doxycycline: 100%). Hầu hết các thuốc thuộc nhóm Cyclones (ngoại trừ Doxycycline, Minocycline) bị giảm hấp thu khi uống chung với thuốc hay thực phẩm có cation hóa trị II hoặc III như Ca ++ , Mg ++ , Fe ++ , Ag ++ ,…. (đặc biệt sữa và các chế phẩm của nó) do tạo dạng chalate hóa. Vào máu các Cyclines phân bố tốt ở các mô (trừ dịch não tủy và dịch khớp), có khả năng xâm nhập vào bên trong tế bào, qua được nhau thai và sữa nhưng vượt hàng rào máu não kém. Tích lũy ở gan, tì tạng, xương và răng. Chuyển hóa: đi qua chu trình gan-ruột khong bị chuyển hóa, ngoại trừ Doxycycline, Monicycline chuyển hóa ở gan. Thời gian bán hủy: 5-19h. Đào thải chù yếu qua đường tiểu (60%) dạng không đổi, ngoại trừ Doxycycline và Minocycline qua phân dạng không hoạt tính. 2.5 Hoạt tính kháng khuẩn: Phổ kháng khuẩn rất rộng. Tác động trên vi khuẩn gram dương và gram âm cũng các vi khuẩn nội bào như Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia…. Tuy nhiên Mycobacterium, Proteus và Pseudomonas thì đề kháng với Cyclines. Hiệu lực mạnh nhất là Minocycline, kế đến Doxycycline. Tetracycline và Oxytetracycline hiệu lực yếu nhất. Ngoài tác động trên vi khuẩn, Cyclines còn có tác động kháng viêm, đặc biệt Minocycline và Doxycycline. 2.6 Chỉ định: Điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng: 9 - Nhiễm khuẩn đường ruột, tiêu chảy do E.coli, Salmonella, Shigella. - Nhiễm khuẩn đường hô hấp do Chlamydia, Mycoplasma. - Bệnh sẩy thai truyền nhiễm. - Nhiễm khuẩn đường sinh dục, tiết niệu. - Nhiễm khuẩn da. 2.7 Tác dụng phụ - Độc tính: Cyclines nói chung là nhóm kháng sinh ít độc, tuy nhiên cũng có những tác dụng phụ sau: - Do phồ kháng rộng, Cyclines dễ gây rối loạn tiêu hóa: nôn mửa, tiêu chảy, viêm ruột, bệnh do nấm Candida…. - Suy gan thận khi sử dụng liều cao. - Gây bất thường ở xương và răng. - Gây nhạy cảm quang học làm tổn thương da, bong móng. - Phản ứng dị ứng và gây kích thích ở nơi tiêm (rất đau). 2.8 Tương tác: Cyclines tác động hiệp đồng với các nhóm kìm khuẩn như Macrolides (Tetracycline + Tylosin trị Pasteurella), Phenicols, Sulfonamides. Cyclines là nhóm kìm khuẩn, nhưng cũng có tác dụng hiệp đồng khi dùng chung với các nhóm sát khuẩn như polypeptides do làm tăng hấp thu nhóm Cyclines; Doxycycline với Rifampin hoặc Streptomycin trong điều trị bệnh do Brucella. Liều khuyến cáo sử dụng của nhóm Cyclines: Gia súc Thuốc Liều cấp (mg/kg) Đường cấp Nhịp cấp (giờ) Chó, mèo Tetracycline, Oxytetracycline 10 IM, IV 12 Tetracycline, Oxytetracycline 20 PO 8 Doxycycline 5-10 IV, PO 12 Chlotetracycline 20 PO 8 Minocycline 5-15 PO 12 Ngựa Oxytetracycline 3-5 IV 12 Trâu, bò Tetracycline Oxytetracycline 10 IM, IV 12-24 Tetracycline tác 20 IM 48 10 [...]... Tetracycline Oxytetracycline Chlotetracycline Tetracycline Chlotetracycline Doxycycline Oxytetracycline Nh trõu, bũ IM 10-30 PO 24 1% T Nga (45 ngy) 100 250ppm PO 12 (20 ngy) T 2.9 Mt s thuc khỏng sinh nhúm cyclines trờn th trng: - Tetracyclin: uống 1- 2 g/ ng y, chia 3 - 4 lần Viên 250- 500 mg; dịch treo 125 mg/ 5mL - Clotetracyclin (Aureomycin): uống, tiêm t/m 1 - 2 g - Oxytetracyclin (Terramycin):... mg - 1g - Minocyclin (Mynocin): uống 100 mg ì 2 lần; tiêm bắp hoặc tnh mch 100 mg Viên 50 - 100 mg; dịch treo 50 mg/ 5 mL - Doxycyclin (Vibramycin): uống liều duy nhất 100 - 200 mg Viên 50- 100 mg; dịch treo 25 - 50 mg/ mL - Bocin-pharm (Florphenicol 15%, Doxycyclin 7,5%): Tr Suyn,t huyt trựng, MMA - Phar-D.O.C ( Oxytetraxyclin 4%, Colistin 1% ) :Tr tiờu chy, phõn trng, Sng phự u, T huyt trựng - Pharthiocin... huyt trựng - Pharthiocin (Thiamphenicol 20%,Oxytetraxyclin 10%) :Tr phú thng hn, liờn cu khun, lepto III KT LUN: Vic phỏt hin ra khỏng sinh núi chung v nhúm khỏng sinh Cyclines Phenicols núi riờng ó to ra mt cuc cỏch mng trong y hc v cu loi ngi thoỏt khi nhiu thm dch do vi trựng g y ra Mt k nguyờn mi ca ngnh chn nuụi ó c m ra khi khỏng sinh c coi nh mt yu t khụng th thiu v ó to nờn mt bc t phỏ v nng... ra khi khỏng sinh c coi nh mt yu t khụng th thiu v ó to nờn mt bc t phỏ v nng sut v hiu qu chn nuụi nhiu nc trờn th gii Ti liu tham kho 1.Giỏo trỡnh dc lý Thỳ y TS Hunh Kim Diu 2 S dng thuc v bit dc Thỳ y Nguyn Phc Tng 11 3 Khỏng sinh trong Thỳ y Vừ Vn Minh 12 . Lymecycline (Tetralysal) (C 22 H 23 ClN 2 O 8 ) - Methacycline (Lysoclin) (C 22 H 22 N 2 O 8 ) Thế hệ III (thời gian bán h y ≥16h): - Doxycycline (Doxy. (Chlortetracycline từ Streptomyces aureofaciens, Oxytetracycline từ Streptomyces rimosus) hoặc bán tổng hợp (Doxycycline, Minocycline). Ngoài ra còn có Tigecycline