Đang tải... (xem toàn văn)
(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan(Luận án tiến sĩ) Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh viêm gan virus C (VGVRC) xác định thập kỷ qua, VGVRC nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan mạn tính, xơ gan ung thư tế bào gan [1],[2] Theo thông báo Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG), tồn cầu có khoảng 130 - 170 triệu người nhiễm virus viêm gan C (HCV) theo ước tính khoảng 80% trường hợp nhiễm HCV tiến triển thành viêm gan mạn tính [3] Trong q trình tiến triển bệnh viêm gan virus C mạn tính (VGVRCMT) có tích tụ q mức chất giàu protein collagen khoảng gian bào, gây rối loạn cấu trúc nhu mô gan, xơ gan, bệnh gan bù [4],[5] Vì vậy, y văn nhận định việc xác định tình trạng xơ hóa gan yếu tố quan trọng để tiên lượng tiến triển bệnh Cho đến sinh thiết gan coi tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng xơ hóa gan [6],[7] Tuy nhiên, thủ thuật xâm lấn nên có số hạn chế gây đau, có số tai biến chảy máu,… ngồi cịn ghi nhận có sai số [8] Để khắc phục hạn chế kỹ thuật sinh thiết gan, số phương pháp không xâm nhập khuyến cáo nghiên cứu áp dụng vào thực hành điều trị bệnh Năm 2014, TCYTTG khuyến cáo sử dụng phương pháp không xâm nhập Fibroscan APRI để theo dõi tiến triển xơ hóa gan bệnh nhân VGVRCMT thay cho giải pháp xâm nhập [9] Về điều trị, Hiệp hội gan mật quốc tế TCYTTG khuyến cáo nghiên cứu giải pháp điều trị VGVRCMT thuốc kháng virus phù hợp với phân bố kiểu gen HCV khu vực [9],[10],[11] Mục tiêu đề cho điều trị đạt tiêu chuẩn đáp ứng virus bền vững (ĐƯVRBV) [9],[12] Tiêu chuẩn xem tiêu chuẩn khỏi bệnh, giúp giữ vững cải thiện mức độ xơ hóa tổ chức nhu mơ gan, cải thiện tiên lượng bệnh [13],[14] Tại Việt Nam từ năm 2015 trở trước, phác đồ peginterferon alfa-2b phối hợp ribavirin (pegIFN alfa-2b + RBV) phác đồ cho hiệu điều trị cao Hiện có số nghiên cứu đánh giá hiệu phác đồ dựa số sinh hóa, virus học [15],[16] Tuy nhiên, thời điểm nghiên cứu chưa có chứng hiệu phác đồ pegIFN alfa-2b + RBV giá trị kỹ thuật Fibroscan dựa chứng thay đổi mô bệnh học bệnh nhân VGVRCMT Việt Nam Cho đến nhiều phác đồ điều trị cho bệnh nhân VGVRCMT nghiên cứu nhiên việc đánh giá kết điều trị phác đồ phương pháp nghiên cứu chặt chẽ, minh chứng khoa học áp dụng kỹ thuật thực hành chẩn đốn điều trị có ý nghĩa to lớn thực hành lâm sàng có giá trị khoa học Xuất phát từ thực tế trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết điều trị peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính giá trị Fibroscan chẩn đốn xơ hóa gan” với mục tiêu sau: Đánh giá kết điều trị bệnh viêm gan virus C mạn tính bao gồm xơ gan bù phác đồ peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin Đánh giá giá trị Fibroscan so sánh với chứng mô bệnh học xác định mức độ xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lịch sử bệnh viêm gan virus C mạn tính Từ năm 1970, Alter H.J cộng ghi nhận nhiều trường hợp viêm gan sau truyền máu gọi trường hợp viêm gan virus không A không B [17] Năm 1987, Houghton M Choo Q.L phân lập virus viêm gan C nhờ phương pháp nhân dịng đơn tính khẳng định nguyên trường hợp viêm gan virus không A không B [18] Sự phát HCV mở bước tiến chẩn đoán điều trị cho trường hợp VGVRC Năm 1991, Cơ quan quản lý thuốc dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho phép sử dụng interferon alfa (IFN) để điều trị cho bệnh nhân VGVRCMT [19],[20] Từ đến có số tiến điều trị cho bệnh nhân VGVRCMT Năm 2001 phác đồ pegIFN + RBV đề xuất sử dụng góp phần nâng cao hiệu điều trị cho bệnh nhân VGVRCMT [21] Tuy nhiên phác đồ có nhiều hạn chế tỷ lệ thành công đạt 50-60% có nhiều tác dụng khơng mong muốn [12],[22] Hiện nay, phác đồ thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAA) có hiệu cao tiếp tục nghiên cứu đưa vào sử dụng [23],[24],[25] 1.2 Tình hình dịch tễ học viêm gan virus C Theo báo cáo TCYTTG, phạm vi toàn cầu có khoảng 130 – 170 triệu người, tức khoảng 3% dân số giới nhiễm HCV [3],[26],[27] Tỷ lệ mắc VGVRCMT dao động từ 0,5% nước châu Âu lên đến gần 20% khu vực đồng sông Nile thuộc Ai Cập [28],[29] Tại Pháp, nhiều nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ mắc nhóm dân cư độ tuổi từ 18 đến 80 0,84% [30] Có nhiều nghiên cứu nhóm dân cư khác nhau, cho thấy tỷ lệ nhiễm HCV người sử dụng ma túy lên tới gần 60%, tỷ lệ nhóm người cho máu 0,23% [31] Tại Mỹ, theo Trung tâm dự phịng kiểm sốt bệnh tật (CDC), VGVRC bệnh mạn tính lây truyền qua đường máu phổ biến Ước tính có khoảng 3,2 triệu người mắc VGVRCMT Nhóm đối tượng hay gặp bao gồm nhóm người 40 – 59 tuổi, nam giới, khơng có nguồn gốc Tây Ban Nha, có trình độ học vấn thu nhập thấp [32] Tuy nhiên, tỷ suất mắc mơ hình lây nhiễm HCV thường khơng đầy đủ thiếu hụt nghiên cứu nhóm có nguy mắc cao tù nhân, người sử dụng ma túy, nghiện rượu, người nhập cư bất hợp pháp người vô gia cư [33],[34] Tại Việt Nam, theo ước tính, tỷ lệ nhiễm HCV người trưởng thành dao động khoảng 2,0 – 2,9% Theo nghiên cứu Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương thực hiện, tỷ lệ nhiễm HCV nhóm nguy thấp (người cho máu, phụ nữ có thai, tân binh) 0,5%, tỷ lệ người sử dụng ma túy 55,6%, bệnh nhân lọc thận chu kỳ 26,6%, nhóm đối tượng hành nghề mại dâm 8,7% bệnh nhân truyền máu 6,0% [35] Tuy vậy, dịch tễ học VGVRCMT Việt Nam chưa đầy đủ chưa có hệ thống giám sát chung phạm vi toàn quốc [36],[37] 1.3 Đƣờng lây truyền Cho đến nay, HCV xác định có đường lây truyền qua đường máu Thơng qua đường có phương thức để virus xâm nhập từ người sang người khác lây trực tiếp, qua quan hệ tình dục từ mẹ sang Trong lây truyền trực tiếp (qua tiêm chích ma túy, truyền máu) hình thức lây truyền phổ biến [26],[27] Lây nhiễm qua quan hệ tình dục gặp tăng lên mắc bệnh lây truyền qua quan hệ tình dục, có nhiều bạn tình, quan hệ tình dục khơng an tồn, quan hệ tình dục thô bạo [38],[39] Tỷ lệ lây nhiễm HCV từ mẹ sang bà mẹ có RNA-HCV dương tính khoảng 4,3% Tỷ lệ tăng lên tới 22,1% bà mẹ có đồng nhiễm HIV- HCV [40],[41] 1.4 Đặc điểm virus học 1.4.1 Cấu trúc virus viêm gan C HCV thuộc họ Flaviviridae, có đường kính 55 – 65 nm trọng lượng phân tử khoảng 4106 daltons Bộ gen (genome) HCV chuỗi RNA đơn có cực tính dương, nằm bên phần nucleocapsid hình đa diện Vỏ lipid chứa protein E1 E2 1.4.2 Cấu trúc gen virus viêm gan C Hình 1.1: Sơ đồ cấu trúc gen HCV [42] Ghi chú: 5’NTR: cực 5’ khơng mã hố 3’NTR: cực 3’ khơng mã hố Envelope: vỏ S: cấu trúc NS: không cấu trúc C: lõi E1, E2: glycoprotein lớp vỏ IRES: vị trí gắn kết Ribosome Bộ gen HCV chuỗi đơn RNA cực tính dương có khoảng 9.400 nucleotide, chia làm vùng [42],[43],[44]: − Vùng 5’ khơng mã hố (5’ NTR) gồm 341 – 344 nucleotide Đây vùng có khác biệt phân nhóm HCV khác Chức vùng tham gia vào việc điều hồ q trình nhân lên HCV Vùng cịn có vị trí gắn kết với ribosome, gọi IRES (internal ribosome entry site) để khởi động trình giải mã sinh tổng hợp chuỗi polyprotein tiền virion − Vùng mã hoá nằm đầu 5’ 3’ Vùng có khung đọc mở (open reading frame) gồm 9.379 – 9.481 nucleotide, giải mã để tổng hợp polyprotein tiền chất (precursor) virus gồm 3.010 – 3.033 a xit amin Chuỗi polyprotein vùng mã hóa protease HCV peptidase tế bào chủ phân cắt thành protein cấu trúc protein không cấu trúc như: Các protein cấu trúc tạo từ gen C, E1, E2 Đây protein thành phần tham gia cấu trúc phần tử virus Các protein không cấu trúc bao gồm: o NS2 phân tử có phần thực hai chức khác Phần đầu tận N kỵ nước có tác dụng gắn với mặt màng tế bào tham gia vào hình thành virus NS2 carboxy (C) phần protease NS2/3 o Protease NS2/3 xúc tác cho q trình phân cắt vị trí NS2/3 Protease có vai trị thiết yếu nhân đôi RNA lây truyền HCV o NS4B protein kỵ nước mạnh gây biến đổi màng, đóng vai trị quan trọng hình thành phức hợp chép virus o NS5A phosphoryl hóa tham gia chủ yếu vào chép RNA, nhiên vai trị xác chưa xác định rõ ràng NS5A gắn kết với RNA điều hồ q trình từ chép RNA đến tạo thành virus Sự xuất NS5A có liên quan đến kháng interferon - alfa o NS5B RNA phụ thuộc RNA polymerase (RNA-dependent RNA polymerase: RdRp), enzyme lõi máy khuếch đại RNA virus − Vùng 3’ khơng mã hố (3’NTR) bao gồm đoạn: Đoạn có chiều dài thay đổi từ 28-42 nucleotide Tiếp theo đoạn poly (U) poly (A) để báo hiệu kết thúc trình giải mã Tận đoạn X gồm 98 nucleotide, bị biến đổi, có vai trị quan trọng trình nhân lên HCV nơi khởi đầu trình tổng hợp chuỗi RNA cực tính âm Ngồi vùng cịn có chức điều hồ q trình giải mã, tạo ổn định cho RNA trình bao bọc gen phần capsid 1.4.3 Sự nhân lên virus viêm gan C HCV gắn kết với tế bào gan thông qua receptors SRB1, CD81, LDL sau xâm nhập vào tế bào gan nhờ chế nhập bào (endocytosis) cởi bỏ phần nucleocapsid bên Vật liệu di truyền HCV sau bơm vào tế bào chép phân tử RNA bổ xung (cRNA) có cực tính âm Tiếp theo chuỗi RNA cực tính âm làm khn mẫu để tổng hợp chuỗi RNA cực tính dương Cả giai đoạn thực tác dụng RNA polymerase virus Q trình khơng qua trung gian ADN nên khơng có hồ nhập gen HCV vào chất liệu di truyền tế bào vật chủ Đầu 5’NTR 3’NTR đóng vai trị quan trọng q trình nhân lên giải mã virus Đặc biệt vùng 5’ NTR có vị trí gắn kết ribosome (IRES) để giải mã Đầu 3’ khơng mã hố nơi khởi đầu trình tổng hợp chuỗi RNA(-) tác dụng enzymRNA polymerase Chuỗi polypeptide sau tổng hợp tác dụng peptidases tế bào chủ virus phân cắt thành protein cấu trúc khơng cấu trúc Sau chuỗi RNA cực tính dương protein cấu trúc khơng cấu trúc tái tổ hợp thành tiền virion, hòa với màng tế bào chủ, mọc chồi giải phóng bên ngồi tế bào [42],[44] Hình 1.2: Vòng đời HCV (Hepatitis C lifecycle) [45] Ghi chú: a)Interaction with host cell: Tương tác với tế bào chủ; b)Receptor –mediated endocytosis: Xâm nhập tế bào qua receptor; c) Fusion/uncoating: Hòa màng tháo vỏ; d)Translation and processing: Giải mã tổng hợp protein; e)Membrane – associated RNA replication: Tổng hợp RNA màng ty lạp thể; f)Virion morphogenesis: Hình thành virion; g)Virion maturation: Hồn thiện virion; h)Virion release: Giải phóng virion 1.4.4 Các kiểu gen virus viêm gan C So sánh gen HCV cho thấy có khác biệt lớn chủng HCV phân lập Dựa vào khác biệt đó, người ta phân loại HCV thành kiểu gen nhóm (subtype) khác Khi gen HCV khác 30% – 35% trình tự nucleotide chúng thuộc kiểu gen khác Các kiểu gen đặt tên chữ số Trong kiểu gen, có khác biệt 20% – 30% trình tự nucleotide xếp thành phân nhóm khác Các nhóm ký hiệu chữ từ “a” đến “g” theo thứ tự phát [46],[47] Hiện nay, người ta xác định có kiểu gen 50 nhóm khác Kiểu gen 1b thường gặp Châu Âu, Thổ Nhĩ Kỳ, Nhật Bản Thái Lan, kiểu gen thường gặp kiểu gen (10% - 40%) Kiểu gen thường gặp Ấn Độ, Pakistan, Úc Scốtlen Kiểu gen thường gặp Trung Đông Châu Phi Kiểu gen thường gặp Nam Phi kiểu gen thường gặp Hồng Kông, Ma Cao, Việt Nam [48],[49],[50] Việc xác định kiểu gen khác HCV ý nghĩa dịch tễ học, độc lực, khả gây bệnh mà giúp xác định phác đồ điều trị phù hợp đáp ứng với điều trị pegIFN kiểu gen khác [46],[48] 1.5 Sinh bệnh học viêm gan virus C 1.5.1 Cơ chế gây tổn thương tế bào gan Hiện chưa xác định xác chế HCV gây phá hủy tế bào gan Virus nhân lên mức độ cao nguyên nhân trực tiếp gây tổn thương tế bào gan Nồng độ virus cao máu ghi nhận người có tổn thương gan mức độ tối thiểu khơng có tổn thương gan Nhiều nghiên cứu cho thấy, tình trạng tổn thương tế bào gan liên quan đến HCV hậu trình đáp ứng miễn dịch thể vật chủ Đặc trưng VGVRC xâm nhập ạt tế bào lympho vào nhu mơ gan Thực tế, giai đoạn cấp tính, xâm nhập có vai trị ức chế loại bỏ virus Tuy nhiên, diện lâu dài tế bào lympho nhu mơ gan dẫn đến tình trạng tổn thương nhu mơ gan kéo dài Nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên hệ mật thiết tình trạng tăng aminotransferases diện tế bào lympho TCD8+ nhu mô gan [51],[52] Hơn nữa, số giả thiết cho gia tăng nồng độ trung gian hóa học gây kích thích viêm cytokine mRN làm gia tăng tình trạng hoại tử tế bào gan thúc đẩy tiến triển xơ hóa gan Thực tế, bệnh nhân có tổn thương gan liên quan với HCV cho thấy có thâm nhiễm tế bào lympho TCD8+ chủ yếu (các tế bào đóng vai trị chủ đạo trình ngăn chặn virus) Cơ chế tổn thương nhu mơ gan VGVRC cịn có tham gia số tế bào khác CD4, NK lympho T điều hòa (Treg) Tuy chế thực gây tổn thương gan VGVRC chưa xác định cách xác [53],[54] 10 1.5.2 Sự hình thành xơ hóa gan Xơ hóa gan tượng hình thành dải xơ tích tụ mức chất khoảng gian bào gan tạo Xơ hóa gan hậu q trình hoại tử viêm mạn tính, xơ hóa lan tỏa làm đảo lộn cấu trúc gan nhiều nguyên nhân khác viêm gan virus B, VGVRC, bệnh gan tự miễn, tắc mật bẩm sinh, rối loạn chuyển hóa (bệnh Wilson’s), bệnh gan nhiễm mỡ, lạm dụng rượu, bệnh gan nhiễm độc [55] Nếu không điều trị, mô xơ tiến triển tới xơ gan, giai đoạn cuối bệnh gan mạn tính, ung thư nguyên phát tế bào gan tử vong [55],[56] Cơ chế hình thành xơ hóa gan mức độ tế bào xác định xác thời gian gần Các tế bào viêm xâm nhiễm vào nhu mô gan sản xuất cytokines chemokines có khả hoạt hóa tế bào hình (HSCs) sản xuất collagen Hiện tượng hoạt hóa HSCs bước quan trọng khởi động trình hình thành xơ hóa gan Sau gan bị HCV gây tổn thương, HSCs chuyển từ trạng thái im lặng sang trạng thái hoạt động, tăng sinh, kích thích viêm, có khả tạo xơ hình thành nguyên bào xơ có khả co thắt [57],[58],[59] Khi tế bào hình hoạt hóa, chúng sản xuất sợi tơ collagen protein Các chất sản xuất cách mức lắng đọng khoảng Disse từ gây rối loạn vi môi trường khoảng Disse Hiện tượng rối loạn vi mơi trường khoảng Disse kích thích hình thành xơ hóa gan theo số chế sau Thứ nhất, sợi tơ collagen gắn kết với receptors bề mặt tế bào hình thành xơ hóa theo đường nội bào Thứ hai, số yếu tố tăng trưởng có chất PDGF, TGFβ, FGF MMPs chất kích thích viêm tế bào xung quanh bao gồm q trình hoạt hóa tế bào hình Thứ ba, tế bào hình tiết nhiều yếu tố nội sinh, protein có vai trị hoạt hóa q trình hình thành xơ hóa gan theo đường ngoại sinh [55],[56],[59] ... hóa gan? ?? với m? ?c tiêu sau: Đánh giá kết điều trị bệnh viêm gan virus C mạn tính bao gồm xơ gan bù ph? ?c đồ peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin Đánh giá giá trị Fibroscan so sánh với chứng... thiết thứ: , Đánh giá kết điều trị peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính giá trị Fibroscan chẩn đốn xơ hóa gan Đây nghiên c? ??u tiến hành Bệnh Viện Bệnh Nhiệt... h? ?c Xuất phát từ th? ?c tế trên, tiến hành nghiên c? ??u đề tài: ? ?Đánh giá kết điều trị peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính giá trị Fibroscan chẩn đốn xơ hóa