BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG LONG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN BẰNG SORAFENIB TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội -2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG LONG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN BẰNG SORAFENIB TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Chuyên ngành: Ung thư Mã số : 8720108 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS PHẠM VĂN THÁI Hà Nội -2019 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng việt UT Ung thư UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan UTGNP Ung thư gan nguyên phát BN Bệnh nhân Tiếng anh AJCC American Joint Committee on Cancer - Ủy ban liên hiệp ung thư Hoa Kỳ AFP Alpha-feto protein AP Asia-Pacific (Châu Á Thái Bình Dương) ASCO American Society of Clinical Oncology (Hội ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ) BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Hội ung thư gan Tây Ban Nha) CR Complete Response – Đáp ứng hoàn toàn ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Hiệp hội ung thư Đông Hoa Kỳ) FDA Food and Drug Administration (Hiệp hội thuốc dược phẩm Hoa Kỳ) HCC Hepatocellular Carcinoma – UT biểu mô tế bào gan HBV Hepatitis B virus – Vi rút viêm gan B HCV Hepatitis C virus – Vi rút viêm gan C PD Progressive disease – Bệnh Tiến Triển PS PR Performance Status – Trạng thái hoạt động thể SD Partial Respone – Đáp ứng phần Stable Disease – Bệnh ổn định LCA Lens culinaris agglutinin MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Cơ sở giải phẫu gan 1.1.1 Hình thể ngồi 1.1.2 Sự phân chia gan 1.2.3 Mạch máu đường mật 1.2 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.2.1 Dịch tễ học 1.2.2 Các yếu tố nguy 1.3.Đặc điểm bệnh học ung thư gan nguyên phát 10 1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 10 1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 10 1.3.3 Giải phẫu bệnh 12 1.4 Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 14 1.4.1 Chẩn đoán xác định 14 1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn 14 1.5 Điều trị ung thư gan giai đoạn tiến triển 17 1.5.1 Hóa trị .17 1.5.2 Điều trị đích .18 1.5.3 Điều trị miễn dịch 20 1.6 Tình hình số nghiên cứu sorafenib điều trị ung thư gan giai đoạn tiến triển 20 1.7 Các thuốc sử dụng nghiên cứu 22 1.7.1 Nexava .22 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu .25 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nhóm nghiên cứu 25 2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ khỏi đối tượng nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1.Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu có theo dõi dọc .26 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 26 2.2.3 Cách bước tiến hành .26 2.3 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 33 2.4 Khía cạnh đạo đức đề tài 33 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư biểu mô tế bào gan 35 3.1.1 Đặc điểm chung .35 3.1.2 Lâm sàng 35 3.1.3.Một số đặc điểm cận lâm sàng 38 3.1.4 Giai đoạn bệnh 41 3.2 Kết điều trị .42 3.2.1 Điều trị .42 3.2.2 Kết điều trị gần 42 3.2.3 Kết điều trị xa 43 CHƯƠNG 45 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 45 DỰ KIẾN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Chẩn đoán giai đoạn theo BCLC Okuda 15 Bảng 1.2 Chẩn đoán giai đoạn theo TNM (AJCC 2017 ) 17 Bảng 3.1 Phân bố theo lý vào viện 36 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian diễn biến 36 Bảng 3.3 Phân bố theo yếu tố nguy 36 Bảng 3.4 Phân bố theo bệnh phối hợp 37 Bảng 3.5 Phân bố theo tình trạng hoạt động thể .37 Bảng 3.6 Phân bố theo men gan bilirubin .38 Bảng 3.7 Phân bố theo chức tổng hợp protein yếu tố đông máu 39 Bảng 3.8 Phân bố theo vị trí, kích thước số lượng U CT 40 Bảng 3.9 Phân bố theo tình trạng xâm lấn mạch vị trí di 40 Bảng 3.10 Phân bố theo thể giải phẫu bệnh 41 Bảng 3.11 Phân giai đoạn theo TNM 41 Bảng 3.12 Phân giai đoạn theo Child-Pugh 41 Bảng 3.13 Liều điều trị 42 Bảng 3.14 Thời gian điều trị 42 Bảng 3.15 Kết đáp ứng 42 Bảng 3.16 Tác dụng phụ độc tính 43 Bảng 3.17 Thời gian sống thêm tháng, 12 tháng, 24 tháng .43 Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ, min, max 43 Bảng 3.18 Thời gian sống thêm theo AFP 43 Bảng 3.19 Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh 44 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới .35 Biểu đồ 3.2 Phân bố theo triệu chứng lâm sàng 38 Biểu đồ 3.3 Phân bố theo nồng độ AFP .39 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Giải phẫu gan Hình 1.2 Cơ chế tác dụng sorafenib 19 35 Bảng 3.1 Phân bố theo lý vào viện Lý vào viện Số bệnh nhân Tỷ lệ (n = 32) (%) Đau hạ sườn (P) Mệt mỏi Vàng da Tự sờ thấy U Chán ăn, sụt cân Sốt Tổng 3.1.2.2 Thời gian diễn biến Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian diễn biến Thời gian diễn biến bệnh Số BN Tỷ lệ (n = 32) (%) ≤ 2tháng 3-5 tháng ≥6 tháng Tổng 3.1.2.3 Yếu tố nguy Bảng 3.3 Phân bố theo yếu tố nguy Yếu tố nguy Số BN Tỷ lệ (n = 32) (%) Viêm gan B Viêm gan C Xơ gan Nghiện rượu 3.1.2.4 Bệnh lý phối hợp Bảng 3.4 Phân bố theo bệnh phối hợp Bện phối hợp Tăng huyết áp Đái tháo đường Bệnh lý khác Số bệnh nhân Tỷ lệ (n = 32) (%) 36 Khơng có bệnh kèm theo 3.1.2.5 Chỉ số tồn trạng (PS) Bảng 3.5 Phân bố theo tình trạng hoạt động thể Chỉ số toàn trạng (PS) Số bệnh nhân Tỷ lệ (n = 32) (%) Tổng 3.1.2.6 Triệu chứng lâm sàng Biểu đồ 3.2 Phân bố theo triệu chứng lâm sàng 3.1.3.Một số đặc điểm cận lâm sàng 3.1.3.1 Chức gan Bảng 3.6 Phân bố theo men gan bilirubin Chỉ số Số bệnh nhân (n = 32) Tỷ lệ (%) 37 AST (UI/L) Bình thường Độ Độ Độ Độ ALT (UI/L) Bình thường Độ Độ Độ Độ Bilirubin (µmol/l) Bình thường Độ Độ 2,3,4 Bảng 3.7 Phân bố theo chức tổng hợp protein yếu tố đông máu Chỉ số Albumin (g/l) > 35 ≤ 35 Prothrombin (%) ≥ 70 < 70 Bệnh nhân (n=32) Tỷ lệ % 38 3.1.3.2 Alpha -fetoprotein L3( AFP-L3) 3.1.3.3 Alpha- Feto Protein (AFP) > 400 ng/ml 200-400 ng/ml 12tháng Tổng 3.2.2 Kết điều trị gần Tỷ lệ(%) 3.2.2.1 Đáp ứng điều trị Bảng 3.15 Kết đáp ứng Số bệnh nhân Mức độ đáp ứng (n = 32) Tỷ lệ (%) Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần Không thay đổi Bệnh tiến triển Tổng 3.2.2.2 Tác dụng khơng mong muốn độc tính Bảng 3.16 Tác dụng phụ độc tính Tác dụng khơng mong muốn độc tính Hội chứng bàn tay-chân Phản ứng da Tiêu chảy Rụng tóc Mệt mỏi Buồn nơn Số bệnh nhân (n = 32) Độ Tỷ lệ Độ (n=32) (%) (n=32) Tỷ lệ (%) 42 3.2.3 Kết điều trị xa 3.2.3.1 Thời gian sống thêm trung bình tồn Bảng 3.17 Thời gian sống thêm tháng, 12 tháng, 24 tháng Thời gian sống thêm toàn tháng 12 tháng 24 tháng Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ, min, max Tỷ lệ % 3.2.3.2.Thời gian sống thêm toàn theo nồng độ AFP Bảng 3.18 Thời gian sống thêm theo AFP Tỷ lệ sống (%) Nhóm tháng 12 tháng 24 tháng Trung vị ≤ 20 ng/ml > 20 ng/ml P=… 3.2.3.3 Thời gian sống thêm toàn theo giai đoạn bệnh Bảng 3.19 Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh Thời gian sống thêm tháng 12 tháng 24 tháng Trung vị Giai đoạn bệnh III IV P = … 3.2.3.4 Thời gian sống thêm toàn theo số lượng u Bảng 3.20 Thời gian sống thêm theo số lượng u Tỷ lệ sống (%) Số lượng U 1u Nhiều u tháng P= … 12 tháng 24 tháng Trung vị 43 44 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN 1.Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển điều trị sorafenib Kết điều trị bệnh ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển Sorafenib 45 DỰ KIẾN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Theo mục tiêu tùy thuộc vào kết nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I et al (2018) Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA Cancer J Clin, 68(6), 394–424 Globocan(2018).704 viet nam fact sheet.pdf , accessed: 18/06/2019 Nguyễn Bá Đức cộng (2006) Nghiên cứu dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị phòng chống số bệnh ung thư Việt Nam (Vú, gan, dày, phổi, máu) Cơng trình nghiên cứu khoa học cấp nhà nước, 201-238 Nguyễn Bá Đức (2008) Chẩn đoán điều trị ung thư , tái lần thứ 1, 236-238 Hà Văn Mạo, Hoàng Kỷ, Phạm Hoàng Phiệt cộng sự(2006), Ung thư gan nguyên phát, 13-404 Eifel PJ, Marman MA(2011) Cancer of the liver, Cancer: principles and practice of oncology edited by Vincent T Devita VT, Theodore S Lawrene, Steven A Rosenbeg Lippicott-Williams and Wilkin, 9th edition,1311-1330 Cheng A-L, G.Z., Chen Z, et al(2012) Efficcacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma according to the baseline status: subset analyses of the phase III sorafenib Asia-Pacific trial, European journal of cancer, 10, 1-14 Ferenci P, Labrecque D(2010) World Gastroenterology Organisation Guiline Hepatocellular carcinoma: A global perspective,J Gastointest Liver, 19, 331-317 Stock P, M.D., Tan X et al(2007) Platelet-derived growth factor receptor alpha: a nevel therapeutic target in human hepatocellular carcinoma, Mol cancer Ther 2007, 6, 1932-1941 10 Marrero (2011).Second interim analysis of GIDEON stady, J Clin Oncol, 29, 401 11 Cheng A-L, K.Y Chen Z et al(2009) Efficcacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: A phase III randomised, double-blind, placebo controlled trial Lancet Oncol 2009, 10, 25-34 12 Llovet JM(2008) Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma N Engl J Med 2008, 378-390 13 Trịnh Văn Minh(2006), Giải phẫu người Tập II (giải phẫu ngực bụng) 14 Liver Globocan 2018 , accessed: 18/06/2019 15 Beasley, R.P(1998) Hepatitis B Virus The Major Aetiology of Hepatocellular Carcinoma Cancer 1998, 61,1942-1956 16 Brechot C, J.F, Lagorce D et al(1998) Impact of HBV-C/HGV on Hepatocellular Carcinoma in Eurote Resul of a European Concerted Action J Hepathology, 29, 173-183 17 J.P, C(1990) Tumor of Liver Anderson’s Pathology, 9, 1294-1295 18 Z.Y, S.W.a.T., Liver cancer in Lover R.R et al Manual of Clinical Oncology, 1994: p 6: 303-309 19 Zibari GB, Zizzi HC et al(1998) Surgical and Non surgical Managemant of Primary and Metastatic Liver Tumor Am Surg Mar, 64, 211-230 20 Nguyễn Sào Trung(1998) UTGNP viêm gan vi rút B: Khảo sát bệnh học hóa mơ miễn dịch Phụ chun đề ung bướu, 2, 37-41 21 Hoàng Danh Tấn, Văn Tần(1999) Đặc điểm UTGNP miền nam Việt Nam Báo cáo khoa học Đại hội Hội Ngoại khoa Việt Nam lần Thứ X, 917 22 Heintges T, W.J.R(1997) Hepatitis C Virus: Epidemiology and Trans mission Hepathology,6-521 23 Wands I.a(1999) The Increasing Incidence of Hepatocellular Carcinoma N Engl J Med, 651-655 24 Tse L.F, Leslie J(2007) Hepatocellular Carcinome Liver cancer, 2-13 25 Nguyễn Thị Kim Hoa(2010) Tìm hiểu số yếu tố liên quan bệnh nhân UTGNP bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế Y học thực hành, 13-16 26 Hồng Đình Cầu(2003).Mơi trường sức khẻo Việt Nam (30 năm sau chiến dịch Ranch Hand), 18-20 27 Vũ Văn Khiên(2000) Giá trị AFP lực AFP với Lectin chẩn đoán, theo dõi tiên lượng ung thư biểu mô tế bào gan Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 28 K., O (1997).Epidemiology in : Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma Tito Livragi, Masatoshi Makuuchi, Luigi Buscaruni (eds) Greenwich Medical Media, 3-15 29 Li D., Mallory T., Satomura S (2001) AFP-L3: a new generation of tumor marker for hepatocellular carcinoma Clin Chim Acta, 313(1–2), 15–19 30 Okuda K(1993) Carcinome primitif du foie Hépatologie clinique, Masson, 1019-1052 31 Bộ Y Tế Việt Nam(2012) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát Quyết định số 5250/QĐ-BYT 32 Wilhelm S(2008) Mol Cancer Ther 7, 3129-3140 33 Andrew X.Z, B.A.C., Kenneth K.T(2010) New Trends and Novel Treament for Hepatocellular Carcinoma: A Global Perspective The Oncologist, 15, 1-4 34 Sansonno D, L.G., Russi S, Conteduca V, Sansonno L, Dammacco F(2012) Transarterial Chemoembilization Plus Sorafenib: A Sequential Therapeutic Scheme for HCV-Relate Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Clinical Trial The Oncologist, 17(113), 98108 ... lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển có điều trị sorafeninib Đánh giá kết điều trị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển Sorafenib 3 Chương TỔNG...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG LONG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN BẰNG SORAFENIB TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Chuyên... trình làm giảm sinh khả dụng sorafenib tới 54% Chỉ định - Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển - Điều trị ung thư biểu mô tế bào thận giai đoạn tiến triển Liều lượng cách dùng