BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN HỒNG HÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ LỌC CẦU THẬN BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH TRONG BỆNH TĂNG HUYẾT ÁP NGÀNH: SINH LÝ HỌC Mã số: 62720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN THỊ LỆ PGS TS NGUYỄN VĂN TRÍ TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Nguyễn Hồng Hà MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ …1 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Siêu lọc cầu thận 1.2 Độ lọc cầu thận 1.3 Độ lọc creatinin độ lọc cầu thận 1.4 Cystatin C huyết độ lọc cầu thận 12 1.5 Đo độ lọc cầu thận kỹ thuật phóng xạ 19 1.6 Tăng huyết áp 23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2 Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………32 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu…………….………………………32 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu……………………………………………….32 2.5 Biến số nghiên cứu……………………………………………………34 2.6 Xử lý số liệu 45 2.4 Đạo đức y học nghiên cứu.………………………… …… 47 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1 Đặc điểm kết nghiên cứu……………….………….…….… 51 3.2 Kết số chức thận 54 3.3 Mối tương quan giai đoạn tăng huyết áp với cystatin C huyết thanh, creatinin huyết thanh, mức độ đạm niệu, mức độ GFR ……….… 68 3.4 Khảo sát độ nhạy, độ đặc hiệu số chức thận…………………………………… ……….……………………… 84 Chương 4: BÀN LUẬN 90 KẾT LUẬN 127 KIẾN NGHỊ 129 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập số liệu 2: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu 3: Bảng thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiên cứu 4: Giấy chấp thuận hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 5: Giấy chứng nhận trung tâm kiểm chuẩn xét nghiệm TP.HCM DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Chữ viết tắt ATP III Tiếng Anh Tiếng Việt Adult Treatment Panel III Hội đồng chuyên gia phát triển, đánh giá điều trị cholesterol máu cao người lớn Hoa Kỳ AUC Area Under Curve Diện tích đường cong BMI Body Mass Index Chỉ số khối thể BN Bệnh nhân BSA Body surface area Diện tích da CKD-EPI Chronic Kidney Tổ chức hợp tác dịch tễ học Disease Epidemiology bệnh thận mạn Collaboration CRP 51 Cr – EDTA C reactive protein Protein C phản ứng 51 Chrom- Ethylenediaminetetraacetic acid Clcr24h Clearance creatinine Độ lọc creatinin 24 24hours CSCNT Chỉ số chức thận CS Cộng CV Coefficient of variation DASH Dietary approaches to stop Chế độ ăn hướng tới kiểm hypertension DTD Hệ số biến thiên soát huyết áp Diện tích da Chữ viết tắt Tiếng Anh ĐTL eGFR Tiếng Việt Độ lọc estimated Glomerular Độ lọc cầu thận ước đoán Filtration Rate ELISA Enzyme-linkedimmunosorbent assay GTTB Giá trị trung bình HATT Huyết áp tâm thu HATB Huyết áp trung bình HATTr Huyết áp tâm trương HDL High Density Lipoprotein Lipoprotein trọng lượng phân tử cao Hệ số tương quan HSTQ JNC Joint National Committe Hội Đồng Liên ủy ban Quốc Gia KDIGO LDL Kidney Disease Improve Tổ chức toàn cầu cải thiện Global Outcomes kết điều trị bệnh thận Low Density Lipoprotein Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp MAU Microalbumin Urine Đạm niệu vi thể mGFR measured Glomerular Độ lọc cầu thận đo Filtration Rate phương pháp chuẩn ΔmGFR Độ sai biệt độ lọc cầu thận quan sát so với mGFR Mối tương quan MTQ MDRD Modification of Diet in Biến đổi chế độ ăn Chữ viết tắt Tiếng Anh Renal Disease NC NFK/DOQI Tiếng Việt bệnh thận Nhóm chứng The National Federation Hiệp hội thận quốc gia Kidney Disease Outcomes chất lượng bệnh thận ban đầu Quality Initiative NGAL Neutrophil-GelatinaseAssociated Lipocalin NKF-KDOQI National Kidney Quỹ thận quốc gia đưa Foundation - Kidney hướng dẫn thực hành lâm Disease Outcomes Quality sàng thông qua sáng kiến – Initiative PENIA chất lượng bệnh thận Particle -enhanced nephelometric immunoassay PETIA Particle-enhanced turbidimetric immunoassay PTHQ Phương trình hồi quy RLLP Rối loạn lipid ROC Receiver Operating Đường cong ROC Characteristic Scr Serum creatinine creatinin huyết ScysC serum cystatin C cystatin C huyết TG Triglyceride TGF-β Transforming growth factor Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt β tĐMR Tiểu động mạch tĐMV Tiểu động mạch vào THA Tăng huyết áp Tc-99m DTPA Technetium- 99m Diethylene Triaminepentoacetic Acid US FDA USRDS VLDL WHO United States Food and Cục quản lý thực phẩm Drug Administration dược phẩm Hoa Kỳ The United States Renal Hệ thống liệu bệnh thận Data System Hoa Kỳ Very low density Lipoprotein trọng lượng lipoprotein phân tử thấp World Health Tổ chức Y tế giới Organization DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Giá trị tham khảo cystatin C huyết người bình thường 19 Bảng 1.2 Phân loại bệnh thận mạn tính theo NKF/KDIGO-2012 29 Bảng 2.1 Phân loại THA theo JNC VIII (2014) 34 Bảng 2.2 Các công thức ước đốn eGFR 36 Bảng 2.3 Các cơng thức ước đốn eGFR dựa vào ScysC 37 Bảng 2.4 Tiêu chuẩn phân loại số khối thể áp dụng cho người Châu Á theo tổ chức y tế giới (WHO - 2004) 40 Bảng 2.5 Phân loại đạm niệu theo KDIGO 2013 42 Bảng 2.6 Phân loại bệnh thận mạn tính theo KDIGO-2012 43 Bảng 3.1 Số lượng đối tượng tham gia nghiên cứu nhóm 51 Bảng 3.2 Đặc điểm chung tuổi, số nhân trắc giá trị HA nhóm chứng Bảng 3.3 Đặc điểm chung tuổi, số nhân trắc giá trị HA nhóm BN THA Bảng 3.4 So sánh tuổi trung bình bệnh nhân THA nhóm có MAU (+) MAU (-) Bảng 3.5 So sánh tỷ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 51 52 53 53 Bảng 3.6 Tỷ lệ BN dựa theo phân loại mức lọc cầu thận KDIGO2012 Bảng 3.7 So sánh tỷ lệ bệnh nhân THA phân loại theo JNC VIII có MAU (+) MAU(-) Bảng 3.8 Giá trị trung bình số chức thận theo giới nhóm chứng Bảng 3.9 Giá trị trung bình số chức thận theo tuổi nhóm chứng Bảng 3.10 GTTB eGFR dựa vào Scr ScysC độ sai biệt 54 54 55 55 56 eGFR so với mGFR nhóm chứng Bảng 3.11 Các eGFR dựa vào Scr ScysC phân theo nhóm tuổi nhóm chứng Bảng 3.12 Giá trị trung bình số chức thận bệnh nhân THA theo giới Bảng 3.13 Giá trị trung bình eGFR dựa vào Scr ScysC độ sai biệt eGFR so với mGFR nhóm THA Bảng 3.14 Giá trị trung bình eGFR dựa vào Scr ScysC nhóm bệnh nhân THA theo giới Bảng 3.15 Các eGFR dựa vào Scr ScysC nhóm BN THA phân theo nhóm tuổi Bảng 3.16 Giá trị trung bình CSCNT nhóm BN THA theo tuổi Bảng 3.17 Giá trị trung bình số chức thận nhóm bệnh nhân THA phân loại theo MAU (+) MAU (-) Bảng 3.18 Các eGFR dựa vào Scr ScysC nhóm bệnh nhân THA có MAU (+) MAU (-) 56 57 57 58 59 60 61 61 Bảng 3.19 Giá trị trung bình eGFR theo mức độ đạm niệu 62 Bảng 3.20 Giá trị trung bình Scr ScysC theo mức độ đam niệu 63 Bảng 3.21 Giá trị trung bình Scr ScysC giai đoạn THA Bảng 3.22 Giá trị trung bình Scr ScysC giai đoạn THA có RLLP Bảng 3.23 GTTB Scr ScysC giai đoạn THA khơng có RLLP Bảng 3.24 Giá trị trung bình Scr ScysC giai đoạn THA có MAU (+) Bảng 3.25 Giá trị trung bình Scr ScysC giai đoạn THA có MAU (-) Bảng 3.26 Giá trị trung bình eGFR giai đoạn THA 63 63 64 64 64 65 PHỤ LỤC BẢNG THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên nghiên cứu: ĐÁNH GIÁ ĐỘ LỌC CẦU THẬN BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH TRONG BỆNH TĂNG HUYẾT ÁP Nghiên cứu viên chính: Ths Bs NGUYỄN HỒNG HÀ Đơn vị chủ trì: Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh I THƠNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU Việc đánh giá bảo tồn chức lọc cầu thận mục tiêu quan trọng thận học Vì vậy, bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh thận không dựa vào triệu chứng lâm sàng, khơng cịn tiểu đạm, tiểu máu, cao huyết áp mà dựa vào chức lọc cầu thận Độ lọc cầu thận số quan trọng để đánh giá chức lọc người bệnh thận người bình thường Kiểm sốt vấn đề tăng huyết áp (THA) nhân dân phức tạp thực qua nhiều giai đoạn, ưu tiên số phòng ngừa từ ban đầu, khơng phải chẩn đốn điều trị sớm để phịng ngừa tổn thương quan đích xảy não, tim, mạch máu, thận mắt Trong đó, tỷ lệ tổn thương thận THA Việt Nam 29,8% Do đó, việc phát sớm thay đổi thận bệnh nhân THA cách đánh giá độ lọc cầu thận cần thiết có ý nghĩa thực tiễn, có giá trị dự báo cho bệnh lý tử vong tương lai Kể từ phát năm 1985, Cystatin C huyết trở thành dấu ấn sinh học giúp phát sớm việc suy giảm độ lọc cầu thận sớm bệnh lý có biến chứng lên thận nói chung bệnh THA nói riêng nên nhiều tác giả đề nghị xem nồng độ cystatin C số chức thận nhạy huyết để đánh giá giảm độ lọc cầu thận Mục đích nghiên cứu: Chúng tơi tiến hành khảo sát cắt ngang mô tả độ lọc cầu thận bệnh nhân tăng huyết áp cystatin C huyết nhằm phát sớm tình trạng giảm độ lọc cầu thận giúp bệnh nhân tăng huyết áp có sống tốt hơn, điều trị theo phác đồ nhằm làm chậm diễn tiến biến chứng thận bệnh nhân này, đồng thời giảm bớt gánh nặng cho gia đình xã hội Người bệnh vui vẻ hòa nhập với sống cộng đồng Giới thiệu người nghiên cứu: Nghiên cứu thực học viên nghiên cứu sinh Nguyễn Hồng Hà hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Thị Lệ PGS TS Nguyễn Văn Trí, với tham gia, hỗ trợ phòng khám Thận – Tiết niệu – Nam khoa - Bệnh viện Đại học y dược Tp Hồ Chí Minh sở 2, 201 Nguyễn Chí Thanh, Quận 5, Tp Hồ Chí Minh từ tháng 01/2013 đến tháng 10/2018 Quy trình thực nghiên cứu: * Nghiên cứu viên tiến hành vấn đối tượng đồng ý tham gia nghiên cứu sau nghe tư vấn giải thích theo phiếu thu thập số liệu soạn sẵn Các đối tượng tham gia nghiên cứu khai thác tuổi, giới, dân tộc, nghề nghiệp, tiền sử bệnh, thời gian phát bệnh, điều trị, khám lâm sàng, ghi nhận xét nghiệm - kết cận lâm sàng thường qui ghi chép đầy đủ vào phiếu thu thập số liệu Các bước tiến hành theo trình tự: nhóm đối tượng nghiên cứu bao gồm nhóm người bình thường nhóm bệnh nhân tăng huyết áp theo tiêu chuẩn tiến hành khám lâm sàng làm xét nghiệm cụ thể sau: - Ghi nhận thông tin hành chánh lâm sàng tình trạng tăng huyết áp, cân nặng, chiều cao,… vào phiếu thu thập số liệu - Tiến hành thực xét nghiệm cận lâm sàng thường qui như: lấy nước tiểu 24 xét nghiệm creatinin niệu tiểu đạm, urea, creatinin huyết thanh, lipid máu,… Hai nhóm tham gia nghiên cứu làm xét nghiệm cystatin C huyết miễn phí (làm chung lần lấy máu làm với xét nghiệm thường qui) Các phương pháp xét nghiệm – cận lâm sàng thường qui cystatin C Các xét nghiệm, cận lâm sàng thường qui cystatin C huyết thực tại khoa Sinh hóa khoa cận lâm sàng, Bệnh viện Đại học y dược TPHCM sở - Chuẩn bị đối tượng cách lấy máu: đối tượng tham gia nghiên cứu dặn nhịn ăn 12 giờ, không ăn sáng vào hơm xét nghiệm Tại phịng xét nghiệm, đối tượng lấy 3ml máu tĩnh mạch Dùng máu đông để định lượng xét nghiệm thường qui cystatin C huyết - Chuẩn bị đối tượng cách lấy mẫu bệnh phẩm nước tiểu: - Hướng dẫn lấy nước tiểu 24 để xét nghiệm creatinin đạm niệu 24 Các đối tượng nghiên cứu hướng dẫn khơng dùng thuốc có ảnh hưởng đến kết định lượng creatinin huyết creatinin nước tiểu: cimetidine, trimethoprim, glucose, aspirin Tại phòng xét nghiệm, lượng nước tiểu đo ống đong có ghi thể tích ghi thể tích nước tiểu (ml/24 giờ) phiếu xét nghiệm người, dùng đũa khuấy trộn nhẹ, lấy 10 ml định lượng creatinin nước tiểu (mg/24 giờ) - Phương pháp định lượng * Xét nghiệm creatinin máu cystatin C Nguyên tắc: creatinin phản ứng với thuốc thử có chất Alkalin picrat tạo phức hợp màu vàng cam Cystatin C thực phương pháp đo độ đục hạt Latex * Xét nghiệm định lượng creatinin nước tiểu Nguyên tắc định lượng: creatinin nước tiểu phản ứng với thuốc thử có chất Alkalin Picrate tạo phức hợp màu vàng – cam Creatinin nước tiểu định lượng theo hàm lượng có mẫu nước tiểu - Giải thích rõ ràng cho bệnh nhân trước thực * Đo độ lọc cầu thận dược chất phóng xạ Độ lọc cầu thận đo với dược chất phóng xạ 99mTc – DTPA kĩ thuật Gates với máy SPECT Khoa Y học hạt nhân, đơn vị phóng xạ, bệnh viện Chợ Rẫy BN đo cân nặng chiều cao, uống nước khoảng 500mL đến 1000mL nước vòng trước đo (10mL/kg) để đảm bảo lưu lượng máu tưới thận Đo số xung ống tiêm trước tiêm phút sau ghi hình xong (cách bề mặt detector 20 – 30cm) Liều lượng thuốc phóng xạ: Tc-99m – DTPA tiêm tĩnh mạch nhanh, liều tiêm từ 3-5 mCi - Phương pháp xử lý số liệu: số liệu phân tích xử lý phần mềm thống kê Những bất lợi xảy đối tượng tham gia nghiên cứu: - Hai nhóm nghiên cứu nghe giải thích, đọc tóm tắt thơng tin nghiên cứu vấn đồng ý tham gia nên thời gian cho bước - Nghiên cứu tiến hành tại Phòng khám Thận – Tiết niệu – Nam khoa – Bệnh viện Đại học y dược TP.HCM sở nơi có đầy đủ phương tiện chăm sóc y tế tình cần thiết Những lợi ích đối tượng tham gia nghiên cứu: - Cả hai nhóm người bình thường bệnh nhân tăng huyết áp biết giá trị - lợi ích cystatin C việc phát sớm suy giảm độ lọc cầu thận từ nâng cao ý thức việc chăm sóc sức khỏe thân giúp có sống tốt Đặc biệt bệnh nhân tăng huyết áp điều trị theo phác đồ nhằm làm chậm diễn tiến biến chứng thận bệnh tăng huyết áp, đồng thời giảm bớt gánh nặng cho gia đình xã hội - Được xét nghiệm miễn phí cystatin C huyết - Góp phần bảo tồn chức thận bệnh nhân tăng huyết áp tốt Đảm bảo bí mật riêng tư đối tượng tham gia nghiên cứu: Đảm bảo bí mật thơng tin người tình nguyện tham gia nghiên cứu như: họ tên viết tắt, địa ghi tới thông tin tỉnh/thành phố, không ghi nhận số điện thoại vào bảng thu thập số liệu Sự tình nguyện tham gia rút lui khỏi nghiên cứu Hoàn toàn tự nguyện, người tham gia nghiên cứu rút lui lúc mà không ảnh hưởng đến việc điều trị bệnh nhân người bình thường tham gia nghiên cứu Phương thức liên hệ với người tổ chức nghiên cứu: Liên hệ trực tiếp với Ths.Bs Nguyễn Hồng Hà Email: hongha82@gmail.com ĐTDĐ: 0918.029.534 Những cam kết người nghiên cứu với đối tượng tham gia nghiên cứu: Đối tượng tham gia nghiên cứu tư vấn rõ ràng việc tham gia nghiên cứu, tự chọn lựa tham gia nghiên cứu hưởng ưu đãi tốt (nếu có) theo quy định Sau tư vấn, nghe đọc thông tin giới thiệu nghiên cứu giải thích mục đích nghiên cứu từ nghiên cứu viên Nguyễn Hồng Hà Tôi đọc hiểu thông tin đây, có hội xem xét đặt câu hỏi thông tin liên quan đến nội dung nghiên cứu Tơi nói chuyện trực tiếp với nghiên cứu viên trả lời thỏa đáng tất câu hỏi Tôi nhận Bản Thông tin cho đối tượng nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiên cứu Tôi tự nguyện đồng ý tham gia Chữ ký người tham gia: Họ tên Chữ ký _ Ngày tháng năm _ Chữ ký Nghiên cứu viên/người lấy chấp thuận: Tôi, người ký tên đây, xác nhận bệnh nhân/người tình nguyện tham gia nghiên cứu ký chấp thuận đọc tồn thơng tin đây, thơng tin giải thích cặn kẽ cho Ông/Bà Ông/Bà hiểu rõ chất, nguy lợi ích việc Ơng/Bà tham gia vào nghiên cứu Họ tên Chữ ký _ Ngày tháng năm _ ... nhiên, cystatin C huyết chưa dùng để đánh giá ch? ?c l? ?c c? ??u thận bệnh nhân tăng huyết áp Việt Nam Vì vậy, tiến hành nghiên c? ??u ? ?Đánh giá độ l? ?c c? ??u thận cystatin C huyết bệnh tăng huyết áp? ?? Để th? ?c. .. 1.2 Độ l? ?c c? ??u thận 1.3 Độ l? ?c creatinin độ l? ?c c? ??u thận 1.4 Cystatin C huyết độ l? ?c c? ??u thận 12 1.5 Đo độ l? ?c c? ??u thận kỹ thuật phóng xạ 19 1.6 Tăng huyết áp ... 1.2 ĐỘ L? ?C CẦU THẬN 1.2.1 Định nghĩa Độ l? ?c c? ??u thận (ĐLCT) tổng độ l? ?c c? ??u thận đơn vị thận hoạt động, thể tích dịch l? ?c từ mao mạch c? ??u thận qua bao Bowman đơn vị thời gian, ĐLCT xem số ch? ?c thận