BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 - PHẠM QUỐC DŨNG NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKIN HUYẾT TƯƠNG TRONG LỌC MÁU LIÊN TỤC BẰNG MÀNG LỌC OXIRIS Ở BỆNH NHÂN SỐC NHIỄM KHUẨN Chuyên ngành: Gây mê – Hồi sức Mã số: 62.72.01.22 Người hướng dẫn: TS Đỗ Quốc Huy PGS.TS Lê Thị Việt Hoa Hà Nội - 2020 LỜI CÁM ƠN Sau thời gian học tập nghiên cứu để hồn thành luận án này, tơi xin bày tỏ biết ơn sâu sắc tới: - Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Viện nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108, Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy, Ban Giám đốc Bệnh viện Nhân dân 115, Ban Giám đốc Bệnh viện Quận Thủ Đức tạo điều kiện cho thực nghiên cứu sinh - PGS.TS Trần Duy Anh, nguyên Giám Đốc Bệnh Viện Trung ương Quân đội 108, nguyên Viện Trưởng Viện NCKH YDLS 108, người thầy đáng kính, dành tình cảm thương yêu, động viên dìu dắt bao hệ học trò chuyên ngành Gây mê Hồi sức tồn quốc - TS.BS Đỗ Quốc Huy, Phó Giám Đốc Bệnh viện Nhân dân 115, Trưởng Bộ môn Hồi sức Cấp cứu Chống độc trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch, người Thầy trực tiếp dẫn, động viên tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án - PGS.TS Lê Thị Việt Hoa, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Gây mê Hồi sức - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, người Cơ giàu tình cảm động viên bảo tận tình trình học tập thực luận án - Xin trân trọng cảm ơn Thầy, Cô Hội đồng chấm luận án đóng góp kiến quy báu để tơi hồn thiện luận án - Xin trân trọng cảm ơn Thầy, Cơ Phịng Đào Tạo Sau Đại học, Bộ môn Gây mê Hồi sức - Viện NCKH YDLS 108, Khoa Gây mê Hồi sức - Bệnh viện TWQĐ 108, nhà khoa học tập thể đơn vị chuyên ngành Gây mê Hồi sức tận tình đóng góp cho tơi kiến q báu giúp tơi hoàn thành luận án i - Xin trân trọng cảm ơn tập thể cán Khoa Hồi sức tích cực chống độc Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Nhân dân 115, Bệnh viện Quận Thủ tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình làm việc học tập - Xin trân trọng biết ơn đến bệnh nhân, người nhà bệnh nhân tình nguyện tham gia giúp đỡ tơi hồn thành luận án - Cuối cùng, xin giành tình cảm biết ơn chân thành đến gia đình, bạn bè đồng nghiệp ln động viên khích lệ, chia khó khăn giúp tơi tự tin sống học tập nghiên cứu khoa học Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Phạm Quốc Dũng ii LỜI CAM ĐOAN Tôi Phạm Quốc Dũng, nghiên cứu sinh Viện Nghiên Cứu Khoa Học Y Dược Lâm Sàng 108, chuyên ngành: Gây mê Hồi sức, mã số: 62720122, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn (Thầy) TS BS Đỗ Quốc Huy (Cơ) PGS.TS Lê Thị Việt Hoa Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Người cam đoan Phạm Quốc Dũng iii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ ký hiệu, từ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ, sơ đồ Danh mục hình ảnh MỤC LỤC iv CÁC TỪ VIẾT TẮT viii DANH MỤC CÁC BẢNG xii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ xv DANH MỤC CÁC HÌNH, ẢNH xvi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương cytokin 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Tính chất chung cytokin 1.1.3 Lịch sử cytokin 1.1.4 Phân loại cytokin 1.1.5 Các cytokin gây viêm kháng viêm 1.1.6 Hội chứng phóng thích cytokin bão cytokin 1.1.7 Một số cytokin nghiên cứu 12 1.2 Đại cương sốc nhiễm khuẩn 16 1.2.1 Định nghĩa 16 1.2.2 Cơ chế sinh lý bệnh nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 19 1.2.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sốc nhiễm khuẩn 22 iv 1.2.4 Điều trị sốc nhiễm khuẩn 25 1.3 Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục màng lọc oXiris 25 1.3.1 Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục (CVVH) hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn 25 1.3.2 Màng lọc oXiris 31 1.3.3 Các nghiên cứu nước nước lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục sử dụng màng lọc oXiris 33 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tượng nghiên cứu 37 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 37 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 38 2.1.3 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu 38 2.2 Phương pháp nghiên cứu 38 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 38 2.2.2 Phương pháp tính cỡ mẫu 38 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 39 2.2.4 Cách thức tiến hành nghiên cứu 41 2.3 Nội dung nghiên cứu tiêu đánh giá 52 2.3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 52 2.3.2 Mục tiêu 1: Đánh giá thay đổi nồng độ cytokin huyết tương lọc máu liên tục màng lọc oXiris bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn 53 2.3.3 Mục tiêu 2: Nhận xét số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn lọc máu liên tục màng lọc oXiris 54 2.4 Các tiêu chuẩn chẩn đoán sử dụng nghiên cứu 56 2.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn 56 2.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tạng 56 2.4.3 Tiêu chuẩn ngừng lọc máu liên tục 57 2.4.4 Chỉ số thuốc vận mạch 57 v 2.4.5 Giá trị bình thường cytokin nghiên cứu 58 2.4.6 Tỉ lệ thải cytokin máu 58 2.4.7 Các thang điểm đánh giá mức độ nặng 58 2.5 Xử lý số liệu 61 2.6 Đạo đức nghiên cứu 62 2.7 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 62 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nghiên cứu 64 3.2 Đánh giá thay đổi nồng độ cytokin huyết tương lọc máu liên tục màng lọc oXiris bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn .73 3.2.1 Sự thay đổi nồng độ TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 huyết tương 73 3.2.2 Sự thay đổi nồng độ TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 dịch lọc thải 84 3.3 Nhận xét số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn lọc máu liên tục màng lọc oXiris 84 3.3.1 Sự thay đổi số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng trình lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục sử dụng màng lọc oXiris 84 3.3.2 Kết điều trị số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử vong nhóm bệnh nghiên cứu 87 3.3.3 Mối liên quan cytokin với tử vong 91 CHƯƠNG BÀN LUẬN 95 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 95 4.1.1 Đặc điểm chung tuổi, giới 95 4.1.2 Tiền sử bệnh nhóm nghiên cứu 96 4.1.3 Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn nguyên phát 96 4.1.4 Các thông số liên quan đến lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục nhóm nghiên cứu 98 vi 4.1.5 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 99 4.1.6 Các thang điểm đánh giá độ nặng 103 4.2 Đánh giá thay đổi nồng độ cytokin huyết tương lọc máu liên tục màng lọc oXiris bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn 104 4.2.1 Sự thay đổi nồng độ TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 huyết tương 105 4.2.2 Sự thay đổi nồng độ TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 dịch lọc thải 111 4.2.3 Mối liên quan cytokin với mức độ nặng 112 4.3 Nhận xét số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn lọc máu liên tục màng lọc oXiris 114 4.3.1 Sự thay đổi số lâm sàng cận lâm sàng trình lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục sử dụng màng lọc oXiris 114 4.3.2 Kết điều trị, biến chứng trình lọc máu liên tục số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử vong 120 KẾT LUẬN 126 KIẾN NGHỊ 128 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 129 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Phiếu nghiên cứu PHỤ LỤC 2: Quy trình kỹ thuật lọc máu tĩnh mạch - tĩnh mạch liên tục sốc nhiễm khuẩn PHỤ LỤC 3: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu PHỤ LỤC 4: Hướng dẫn thở máy PHỤ LỤC 5: Điều trị sốc nhiễm khuẩn vii CÁC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT HATB Huyết áp trung bình HAĐMTB Huyết áp động mạch trung bình HATT Huyết áp tâm thu LMLT Lọc máu liên tục KTC 95% Khoảng tin cậy 95% NKH Nhiễm khuẩn huyết RLCN Rối loạn chức SNK Sốc nhiễm khuẩn TIẾNG ANH ACCP/SCCM Hội lồng ngực Mỹ/Hiệp hội hồi sức Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians /Society of Critical Care Medicine) AKI Tổn thương thận cấp (acute kidney injury) Thang điểm đánh giá tình trạng sức khoẻ thơng APACHE số sinh lý giai đoạn cấp phiên II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) ARDS AUC CARS CI Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (Acute respiratory distress syndrome) Diện tích đường cong ROC (area under the curve) Hội chứng đáp ứng kháng viêm bù trừ (compensatory anti-inflammatory response syndrome) Khoảng tin cậy (confident interval) viii Thẩm tách siêu lọc máu liên tục màng lọc hấp CAH-CHDF phụ cytokin (continuous hemodiafiltration with cytokin-adsorbing hemofilters) CLR CHF CHDF CVVH CVVHDF CRRT DAMPs DIC HMGB1 IHD Các thụ thể protein lectin loại C (c-type lectin receptors) Siêu lọc máu liên tục (continuous hemofiltration) Thẩm tách-siêu lọc máu liên tục (continuous hemodiafiltration) Siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục (continuous Veno-Venous Hemofiltration) Thẩm tách - siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục (continuous veno-venous hemodiafiltration) Trị liệu thay thận liên tục (continuous renal replacement therapy) Các kiểu kháng nguyên liên quan tổn thương (damage-associated molecular patterns) Đông máu nội mạch tỏa (disseminated intravascular coagulation) Protein nhóm B1 có tính di động cao (high-mobility group b1 protein) Thẩm tách máu ngắt quãng (intermittent hemodialysis) IL Interleukin LPS LipoPolysaccharides LTA Lipoteichoic acid MODS lan Hội chứng rối loạn chức đa quan (multiple organ dysfunction syndrome) ix MOF MOST Suy đa tạng (multiple organ failure) Điều trị hỗ trợ đa quan (multiple organ support therapy) Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế bào B NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated b cells) Các thụ thể giống miền oligome hóa gắn kết NLR nucleotide (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors) PAMPs Các kiểu kháng nguyên liên quan đến mầm bệnh (pathogen-associated molecular patterns) Lọc máu hấp phụ trực tiếp sử dụng hộp hấp phụ chứa PMX-DHP polymyxin-B cố định (direct hemoperfusion therapy using the polymyxin B-immobilized fiber cartridge) PRRs PTC RIG-1 like receptors Các thụ thể nhận diện kháng nguyên (pattern recognition receptors) Procalcitonin Các thụ thể giống RIG-1 Đường cong đặc trưng hoạt động thu nhận - để ROC xác định có tín hiệu nhiễu (receiver operating curve) SCCM ScvO2 SIRS Hiệp Hội Hồi Sức Hoa Kỳ (society of critical care medicine) Độ bão hịa ơxy máu tĩnh mạch trộn Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (systemic inflammatory response syndrome) x SOFA SSC Thang điểm lượng giá suy quan theo thời gian (sequential organ failure assessment score) Surviving Sepsis Campaign (chiến dịch giảm thiểu tử vong nhiễm khuẩn toàn cầu) SvO2 Độ bão hịa ơxy máu tĩnh mạch Th1 (T helper 1) Tế bào T giúp đỡ Th2 (T helper 2) Tế bào T giúp đỡ TLRs Các thụ thể toll - like (toll-like-receptor) TNF Yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor) xi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Hệ thống phân độ CRS sửa đổi Bảng 1.2 Thuốc vận mạch liều cao (sử dụng liên tục ≥ giờ) 10 Bảng 1.3 Thuật ngữ phân loại quốc tế bệnh tật 18 Bảng 1.4 Các loại thiết bị hấp phụ 30 Bảng 1.5 Các nghiên cứu giới lọc máu liên tục sử dụng màng lọc oXiris điều trị sốc nhiễm khuẩn 34 Bảng 2.1 Phân loại tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn RIFLE 37 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo bệnh viện 64 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 65 Bảng 3.3 Kết điều trị nhóm bệnh nghiên cứu 66 Bảng 3.4 Bệnh lý nhóm bệnh nghiên cứu 66 Bảng 3.5 Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn nguyên phát 67 Bảng 3.6 Kết cấy máu chủng vi khuẩn định danh nhóm bệnh nghiên cứu 67 Bảng 3.7 Các thông số liên quan đến lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục nhóm bệnh nghiên cứu 68 Bảng 3.8 Đặc điểm huyết động nhóm bệnh nghiên cứu 68 Bảng 3.9 Số lượng tạng suy theo Knaus nhóm bệnh nghiên cứu 69 Bảng 3.10 Đặc điểm tạng suy 69 Bảng 3.11 Đặc điểm huyết học nhóm nghiên cứu 70 Bảng 3.12 Đặc điểm sinh hóa nhóm bệnh nghiên cứu 71 Bảng 3.13 Đặc điểm khí máu nhóm bệnh nghiên cứu 72 Bảng 3.14 Thang điểm đánh giá độ nặng nhóm bệnh nghiên cứu 73 Bảng 3.15 Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ TNF-α 74 Bảng 3.16 Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ IL-1b máu 75 Bảng 3.17 Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ IL-6 máu 76 xii Bảng 3.18 Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ IL-8 máu 77 Bảng 3.19 Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ IL-10 máu 78 Bảng 3.20 Nồng độ cytokin huyết tương bắt đầu lọc máu liên tục màng lọc oXiris 78 Bảng 3.21 Sự thay đổi nồng độ TNF-α huyết tương nhóm nghiên cứu 79 Bảng 3.22 Sự thay đổi nồng độ IL-1b huyết tương nhóm nghiên cứu 79 Bảng 3.23 Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-1b thời điểm 79 Bảng 3.24 Sự thay đổi nồng độ IL-6 huyết tương nhóm nghiên cứu 80 Bảng 3.25 Sự thay đổi nồng độ IL-8 huyết tương nhóm nghiên cứu 80 Bảng 3.26 Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-8 thời điểm 80 Bảng 3.27 Sự thay đổi nồng độ IL-10 huyết tương nhóm nghiên cứu 81 Bảng 3.28 Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-10 thời điểm 81 Bảng 3.29 Sự thay đổi số nồng độ cytokin dịch lọc thải nhóm bệnh nghiên cứu 84 Bảng 3.30 Sự thay đổi huyết động nhóm bệnh nghiên cứu 85 Bảng 3.31 Sự thay đổi sinh hóa nhóm bệnh nghiên cứu 85 Bảng 3.32 Sự thay đổi khí máu nhóm bệnh nghiên cứu 86 Bảng 3.33 Sự thay đổi diễn tiến suy tạng nhóm bệnh nghiên cứu 87 Bảng 3.34 Các biến chứng kỹ thuật 88 Bảng 3.35 Biến chứng rối loạn điện giải 88 Bảng 3.36 Biến chứng khác 88 Bảng 3.37 Các yếu tố lâm sàng liên quan đến tử vong 89 Bảng 3.38 Một số yếu tố cận lâm sàng liên quan đến tử vong nhóm bệnh nghiên cứu 89 Bảng 3.39 Sự thay đổi tần số mạch liên quan đến tử vong 90 Bảng 3.40 Sự thay đổi huyết áp trung bình liên quan đến tử vong nhóm nghiên cứu 90 xiii Bảng 3.41 Sự thay đổi điểm SOFA liên quan đến tử vong nhóm nghiên cứu 91 Bảng 3.42 Nồng độ cytokin huyết tương thời điểm bắt đầu lọc máu liên tục (T1) liên quan đến tử vong 91 Bảng 3.43 Sự thay đổi TNF-α huyết tương liên quan đến tử vong 92 Bảng 3.44 Sự thay đổi IL-1b huyết tương liên quan đến tử vong 92 Bảng 3.45 Sự biến đổi IL-6 huyết tương liên quan đến tử vong 92 Bảng 3.46 Sự thay đổi IL-8 huyết tương liên quan đến tử vong 93 Bảng 3.47 Sự thay đổi IL-10 huyết tương liên quan đến tử vong 93 Bảng 3.48 Giá trị tiên lượng tử vong IL-1b IL-6 thời điểm lọc máu liên tục 48 94 xiv DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ Biểu đồ 1.1 Sự thay đổi TNF-α bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 12 Biểu đồ 1.2 Sự thay đổi IL-1b bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 13 Biểu đồ 1.3 Sự thay đổi IL-6 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 14 Biểu đồ 1.4 Sự thay đổi IL-8 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 15 Biểu đồ 1.5 Sự thay đổi IL-10 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 16 Biểu đồ 3.1 Phân bố giới 65 Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có tổn thương thận cấp suy thận cấp 71 Biểu đồ 3.3 Biểu đồ box-plot nồng độ TNF-α thời điểm 73 Biểu đồ 3.4 Biểu đồ box-plot nồng độ IL-1b máu thời điểm 74 Biểu đồ 3.5 Biểu đồ box-plot nồng độ IL-6 thời điểm 75 Biểu đồ 3.6 Biểu đồ box-plot nồng độ IL-8 thời điểm 76 Biểu đồ 3.7 Biểu đồ box-plot nồng độ IL-10 thời điểm 77 Biểu đồ 3.8 Tỉ lệ % thải TNF-α máu thời điểm LMLT 81 Biểu đồ 3.9 Tỉ lệ % thải IL-1b máu thời điểm LMLT 82 Biểu đồ 3.10 Tỉ lệ % thải IL-6 máu thời điểm LMLT 82 Biểu đồ 3.11 Tỉ lệ % thải IL-8 máu thời điểm LMLT 83 Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ % thải IL-10 máu thời điểm LMLT 83 Biểu đồ 3.13 Tỉ lệ bệnh nhân sống tử vong nhóm bệnh nhân nghiên cứu 87 Biểu đồ 3.14 Đường cong ROC IL-1b IL-6 thời điểm lọc máu liên tục 48 tiên lượng tử vong bệnh nhân nghiên cứu 94 xv DANH MỤC CÁC HÌNH, ẢNH Hình 1.1 Sơ đồ tóm tắt lịch sử hình thành định nghĩa tiêu chuẩn chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết 16 Hình 1.2 Sơ đồ chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn 20 Hình 1.3 Sinh lý bệnh nhiễm khuẩn huyết 22 Hình 1.4 Ba dấu ấn sinh học chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết 24 Hình 1.5 Hình ảnh hiển vi điện tử loại màng lọc 27 Hình 1.6 Phân loại trọng lượng phân tử chất hịa tan máu 28 Hình 1.7 Cấu trúc lọc 29 Hình 1.8 Lọc máu hấp phụ 30 Hình 1.9 Cấu tạo lớp màng lọc oXiris 32 Hình 2.1 Hệ thống máy lọc máu Prismaflex, version 7.1 40 Hình 2.2 Quả lọc oXiris 40 Hình 2.3 Máy Evidence Investigator – Đo cytokin theo phương pháp biochip array 41 xvi ĐẶT VẤN ĐỀ Sốc nhiễm khuẩn tình trạng bệnh lý thường gặp khoa hồi sức tích cực Hiện có nhiều tiến chẩn đoán điều trị, tỉ lệ tử vong sốc nhiễm khuẩn cao, khoảng 40 - 55% Nguyên nhân gây tử vong người bệnh sốc nghiễm khuẩn tình trạng sốc kéo dài không đáp ứng với phương pháp điều trị, khởi đầu trụy tim mạch rối loạn chức tim suy đa quan Khi tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể vi khuẩn, virút…, thể người bệnh phản ứng lại cách mức kích hoạt tế bào đáp ứng miễn dịch để sản xuất phóng thích ạt cytokin vào máu Hiện tượng gọi “cơn bão cytokin” biết đến chế sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn Nồng độ cytokin gây viêm kháng viêm tăng cao mức máu gây rối loạn tuần hồn tình trạng suy đa quan Các nhà nghiên cứu cytokin gây viêm kháng viêm tham gia vào q trình sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn cytokin gây viêm bao gồm TNF-α, IL-1b, IL-2, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, IFN-ϒ, GM-CSF cytokin kháng viêm bao gồm Il-4, IL-10 Trong đó, cytokin TNFα, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 tác giả đề cặp đến vai trò chúng điều trị sốc nhiễm khuẩn tiên lượng dự báo tử vong Các nghiên cứu cho thấy nồng độ cytokin tăng cao máu có liên quan đến mức độ nặng tử vong người bệnh sốc nhiễm khuẩn Vì vậy, việc lọc máu liên tục để thải loại cytokin độc tố vi khuẩn khỏi thể, từ giúp làm giảm đáp ứng viêm hệ thống mức ổn định huyết động phương pháp hứa hẹn hỗ trợ hiệu để điều trị sốc nhiễm khuẩn tương lai Lọc máu liên tục sử dụng màng lọc hấp phụ hay hộp hấp phụ nghiên cứu gần báo cáo có nhiều ưu điểm so với lọc máu liên tục màng lọc thông thường nhờ vào khả hấp phụ độc tố vi khuẩn và/hoặc cytokin Một số màng lọc hay hộp hấp phụ nghiên cứu giới có khả hấp phụ độc tố vi khuẩn và/hoặc cytokin CytoSorb, oXiris, Toraymyxin, PMMA, HA-330, LPS adsorbers Các kết nghiên cứu loại màng lọc hấp phụ mở hy vọng mới, giúp làm giảm tỉ lệ tử vong người bệnh sốc nhiễm khuẩn suy đa quan Màng lọc oXiris xem có nhiều ưu điểm vượt trội màng lọc vừa hấp phụ nội độc tố vi khuẩn vừa hấp phụ cytokin TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 Màng lọc oXiris đánh giá an toàn trình lọc máu có tác dụng phụ biến chứng Mặt khác màng lọc oXiris có tính tương thích sinh học cao làm giảm phóng thích bradykinin, gây tụt huyếp áp phủ lớp heparin bền vững giúp chống đông lọc sử dụng tốt người bệnh có rối loạn đơng máu, nâng cao hiệu lọc máu sử dụng chất chống đông Ở Việt Nam, kỹ thuật lọc máu liên tục bắt đầu thực từ năm 2002, có vài nghiên cứu sử dụng màng lọc oXiris đối tượng ARDS Đề tài nghiên cứu đóng góp thêm số chứng người bệnh sốc nhiễm khuẩn Việt Nam hiệu màng lọc oXiris đào thải cytokin để giúp hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn Xuất phát từ giá trị lọc máu liên tục sử dụng màng lọc hấp phụ ưu điểm màng lọc oXiris từ đòi hỏi thực tế lâm sàng, chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu thay đổi nồng độ cytokin huyết tương lọc máu liên tục màng lọc oXiris bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn” nhằm mục tiêu: Đánh giá thay đổi nồng độ cytokin huyết tương lọc máu liên tục màng lọc oXiris bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Nhận xét số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng biến chứng lọc máu liên tục bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn lọc máu liên tục màng lọc oXiris 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương cytokin 1.1.1 Định nghĩa Cytokin protein hay glycoprotein sản xuất phóng thích tế bào bạch cầu số tế bào khác Cytokin thường có trọng lượng phân tử từ đến 30 kiloDalton có vai trị chất truyền tin hóa học tế bào Các cytokin tham gia vào trình đáp ứng miễn dịch để bảo vệ vật chủ chống lại tác nhân gây bệnh và/hoặc điều hịa đáp ứng viêm [58] 1.1.2 Tính chất chung cytokin Các cytokin gắn vào thụ thể đặc hiệu dành cho màng tế bào đích làm khởi phát đường truyền tin hóa học vào bên tế bào cuối dẫn đến thay đổi biểu nhân tế bào đích Hoạt động cytokin chia thành ba loại sau: (1) Tự tiết (autocrine), có nghĩa cytokin bám lên tế bào tiết chúng; (2) Cận tiết (paracrine), có nghĩa cytokin bám vào tế bào lân cận; (3) Nội tiết (endocrine), có nghĩa cytokin bám vào tế bào xa nơi chế tiết [59] Tác dụng cytokin theo bốn dạng: Đa dụng (pleiotropy), có nghĩa cytokin gây hoạt tính sinh học khác tế bào đích khác nhau, ví dụ IL-6 kích thích tế bào gan sản xuất protein IL-6 yếu tố tăng trưởng tế bào B; Đồng dụng (redundancy), có nghĩa cytokin khác gây chức tương tự điều làm cho khó qui hoạt tính sinh học biết trước cho loại cytokin đó, ví dụ IL-2 IL-15 thúc đẩy tăng sinh tế bào T; Hiệp đồng (synergy), có nghĩa hai cytokine tác động gây hiệu lớn tổng tác động cytokin tác động riêng lẻ; Đối kháng (antogonism), tức cytokin có tác dụng ức chế cytokin khác 1.1.3 Lịch sử cytokin Thuật ngữ cytokin tác giả Cohen S sử dụng lần vào năm 1974 Thuật ngữ gồm hai từ tiếng Hy Lạp: “cyto” (tế bào) “kinos” (làm chuyển động, kích thích, hoạt hóa), cytokin có nghĩa làm chuyển động, kích thích, hoạt hóa tế bào Cytokin phân tử truyền tin tế bào, giúp cho tế bào thông tin với q trình đáp ứng miễn dịch kích thích tế bào di chuyển vị trí viêm, nhiễm khuẩn chấn thương Cytokin hiểu biết phân tử bên tế bào, trước biết thụ thể phân tử truyền tín hiệu Sao biển (Star-fish) ruồi giấm (Drosophilia) minh chứng cho hiều biết ban đầu cytokin các hoạt động bảo vệ sửa chữa tổn thương Thằn lằn (Lizards) tồn tự nhiên nhờ khả thay đổi nhiệt độ thể theo nhiệt độ môi trường qua trung gian cytokin Trong thể người, cytokin có “mủ” Trong giới cổ đại, nhà nghiên cứu ghi lại chất tiết có mủ biểu sốt, sưng đau Sau mủ nghiên cứu phòng xét nghiệm Ngành xét nghiệm có hiểu biết sớm yếu tố thấm Sau yếu tố thấm gọi sản phẩm tế bào bạch cầu nghiên cứu vào thập niên 1940 Cytokin định nghĩa rõ yếu tố thấm tạo tế bào tác động lên tế bào khác Cytokin có chức protein màng tế bào số cytokin không rời khỏi tế bào Ngoại trừ tế bào hồng cầu, tất tế bào thể sản xuất cytokin đáp ứng lại với cytokin Các mốc thời gian quan trọng việc hiểu biết cytokin sau [116]: (1) Zinsser Tamiya (1926) tìm thấy yếu tố thấm (soluble factor) chất lỏng không kết tủa tuberculin mẫn cảm với tế bào chuột lang nhà (guinea pig cells) tiếp xúc với protein trực khuẩn lao Sau nhà nghiên cứu nhận thấy yếu tố thấm có tính chất sinh học gấy sốt, chống lại nhiễm virus, giết tế bào ung thư di cư tế bào viêm (2) Rich Lewis (1932) chứng minh di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính đại thực bào mơi trường nuôi cấy mô mẫn cảm với tuberculin bị ức chế kháng nguyên 5 (3) Isaacs Lindenmann (1957) phát Interferon (type I interferon) Interferon nhóm protein tự nhiên sản xuất tế bào hệ miễn dịch người hầu hết động vật nhằm chống lại tác nhân virus, vi khuẩn, kí sinh trùng tế bào ung thư (4) David, Bloom Bennett (1966) sử dụng kỹ thuật mao dẫn chứng minh kháng nguyên gây kích thích tế bào lympho mẫn cảm tiết yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào (5) Dumonde D (1969) đề xuất thuật ngữ "lymphokin" để mô tả protein tiết từ tế bào lympho sau protein có nguồn gốc từ đại thực bào bạch cầu đơn nhân môi trường nuôi cấy gọi "monokin" (6) Cohen S (1974) sử dụng thuật ngữ cytokin Từ nghiên cứu cytokin đạt thành tựu đáng kể Cytokin tham gia vào nhiều trình sinh học thể tạo phôi, sinh sản, tạo máu, đáp ứng miễn dịch, viêm Các cytokin đóng vai trò quan trọng bệnh lý bệnh tự miễn, nhiễm khuản huyết, ung thư, bệnh lý viêm mạn tính (viêm đại tràng mạn, bệnh Crohn, viêm đa khớp dạng thấp, bệnh vảy nến ), viêm gan siêu vi, nhiễm HIV Mặt khác cytokin sử dụng để điều trị bệnh yếu tố tạo khóm tế bào hạt sử dụng huyết học, yếu tố hoại tử u điều trị bệnh Crohn, viêm đa khớp dạng thấp… (7) Liên đoàn Quốc tế Hiệp hội Miễn dịch học (International Union of Immunological Societies) (1979) đưa thuật ngữ interleukin 1.1.4 Phân loại cytokin Các cytokin phân chia thành sáu nhóm: interleukin, interferon, yếu tố hoại tử u, yếu tố kích thích dịng bạch cầu, chemokin, yếu tố tăng trưởng [102], [59] (1) Interleukin: ban đầu Interleukin dùng để cytokin sản xuất bạch cầu tác động bạch cầu khác Sau nhà khoa học nhận sản xuất tế bào khác tác động tế bào khác loại IL tham gia vào chế sinh lý bệnh bệnh lý viêm bệnh tự miễn Hiện có khoảng 40 loại interleukin tìm thấy, ký hiệu IL-1 đến IL-40 [18], [42] Ví dụ, tế bào T tiết IL-2, sau IL-2 gắn lên tế bào T giúp tăng trưởng biệt hóa tế T Tế bào T tiết IL-4, sau Il4 gắn lên tế bào B giúp biệt hóa tế bào B thành tương bào (2) Interferon: cytokin phát đầu tiên, gọi interferon khả chống lại nhiễm khuẩn nhân lên virus Có loại IFN: ,   * IFN- IFN- interferon loại I tế bào tua tế bào nhiễm virus tiết Các IFN gắn lên tế bào không nhiễm virus, sau tế bào khơng nhiễm virus tiết protein chống lại virus * IFN- interferon loại II tế bào T hoạt hóa tế bào giết tự nhiên (natural killer) tiết ra, giúp làm tăng cường hoạt động đại thực bào (3) Yếu tố hoại tử u (TNF): tìm thấy năm 1975, gây xuất huyết hoại tử khối u, bao gồm 18 loại, ví dụ TNF-α, CD40L FasL… Yếu tố hoại tử u tiết từ tế bào mast, đại thực bào tế bào B TNF giúp thể điều hịa đáp ứng miễm dịch, ví dụ TNF gắn lên bạch cầu đa nhân trung tính làm hoạt hóa bạch cầu này, gây chết tế bào (4) Yếu tố kích thích dịng bạch cầu (CSF): kích thích tăng sinh biệt hóa tế bào gốc tạo máu đa nhân tế bào tiền thân tạo máu giai đoạn phát triển khác CSF bao gồm M-CSF, GM-CSF, G-CSF, EPO, SCF, TPO Ví dụ: Tế bào T tế bào tủy xương tiết M-CSF (monocyte-colony stimulating-factor), M-CSF giúp tăng trưởng dòng bạch cầu đơn nhân (monocyte); Tế bào B đại thực bào tiết GM-CSF (granulocyte macrophagecolony-stimulating factor), GM-CSF giúp tăng trưởng biệt hóa tế bào tua (dendritic cell, tế bào trình diện kháng nguyên); Tế bào đơn nhân tiết GCSF (granulocyte-colony stimulating-factor), G-CSF giúp tăng trưởng biệt hóa bạch cầu đa nhân trung tính (5) Chemokin: có chức hóa ứng động tín hiệu cho bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân trung tính tế bào lympho từ máu vào vị trí ổ nhiễm khuẩn, ví dụ mô bị nhiễm khuẩn hay bị tổn thương tiết chemokin 7 Chemokin tiết làm cho tế bào bạch cầu từ máu mao mạch di chuyển đến mô bị nhiễm khuẩn IL-8 chemokin nghiên cứu rõ ràng đại diện tiêu biểu chemokin Dựa số lượng vị trí cystein, chemokin phân loại thành nhóm [79]: CC, CXC, C CX3C * CC chemokin yếu tố làm di chuyển bạch cầu đơn nhân, tế bào giết tự nhiên tế bào trình diện kháng ngun Ví dụ, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1 hay CCL2) có chức làm di chuyển bạch cầu đơn nhân từ máu vào mô trở thành đại thực bào; CCL5 có chức hấp dẫn tế bào T, bạch cầu toan bạch cầu kiềm * CXC chemokin yếu tố làm di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính tế bào lympho Ví dụ, IL-8 có chức làm di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính từ máu vào mơ; CXCL13 có chức làm di chuyển tế bào lympho * C chemokin yếu tố làm di chuyển tế bào lympho, ví dụ XCL1 lymphotactin-α XCL2 lymphotactin-β * C3XC chemokin yếu tố hóa ứng động tế bào đơn nhân, tế bào giết tự nhiên tế bào T Ví dụ, fractalkin/CX3CL1 chất hấp dẫn hóa học phân tử bám dính (6) Yếu tố tăng trưởng: có chức kích thích tăng trưởng tế bào, bao gồm TGF-, EGF, VEGF, FGF, NGF PDGF 1.1.5 Các cytokin gây viêm kháng viêm 1.1.5.1 Các cytokin gây viêm - Theo Schulte W (2013) [120], loại cytokin gây viêm nhiễm khuẩn huyết bao gồm TNF-α, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IFN-𝛾, MIF - Theo Roshene R (2017) [116], cytokin gây viêm có lợi ích giúp cho thể chống lại mầm bệnh tăng khả thực bào giết vi khuẩn đại thực bào, huy động tập trung tế bào miễn dịch bẩm sinh đến vị trí nhiễm khuẩn, làm trưởng thành tế bào trình diện kháng nguyên trực tiếp tạo đáp ứng miễn dịch đặc hiệu xâm nhập mầm bệnh Ba cytokin IL-1, IL-6 TNF-α, có vai trị trung tâm việc phá hủy mô Ba loại cytokin tiết nhiều loại tế bào tế bào đơn nhân, đại thực bào, tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào biểu mô, tế bào sừng nguyên bào sợi IL-1a cytokin điều tiết trình tế bào cytokin gây viêm chỗ, IL-1b protein chủ yếu tế bào IL-1 kích thích tăng sinh tế bào sừng, nguyên bào sợi tế bào nội mạch mơ Vì vậy, IL-1 thành tố quan trọng giữ gìn ổn định mơ IL-1 sản xuầt dẫn đến tổn thương mô Il-6 sản xuất chỗ mô bị viêm sau LPS vi khuẩn kích thích tế bào hay cytokin IL-1b, TNF-α kích thích tiết IL-6 TNF-α cytokin gây viêm có chức điều tiết miễn dịch rộng TNF-α kích thích tiết chemokin hay men cyclooxygenase, men làm tình trạng viêm nặng nề 1.1.5.2 Các cytokin kháng viêm - Theo Schulte W (2013) [120], loại cytokin kháng viêm nhiễm khuẩn huyết gồm có IL-10, TGF-𝛽, IL-4 - Theo Roshene R (2017) [116], cytokin kháng viêm cytokin điều tiết miễn dịch, kiểm soát đáp ứng cytokin gây viêm Các cytokin kháng viêm bao gồm kháng thụ thể IL-1, IL-4, IL-6, Il-10, IL-11 IL-13 IL-4 thúc đẩy phát triển tế bào lympho Th2 gây ức chế tổng hợp cytokin gây viêm LPS vi khuẩn IL-6 gây ức chế sản xuất TNF IL-1 đại thực bào IL-10 gây ức chế sản xuất cytokin tế bào đơn nhân, đại thực bào tế bào bạch cầu đa nhân trung tính gây ức chế đáp ứng tế bào lympho loại Th1 IL-11 ức chế sản xuất cytokin gây viêm tế bào đơn nhân, đại thực bào thúc đẩy đáp ứng tế bào lympho Th2 IL-13 làm giảm chức tế bào đơn nhân đại thực bào 1.1.6 Hội chứng phóng thích cytokin bão cytokin 1.1.6.1 Định nghĩa: - Hội chứng phóng thích cytokin (cytokine release syndrome - CRS) dạng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống phát sinh biến chứng số bệnh nhiễm khuẩn, tác dụng phụ số loại thuốc kháng thể đơn dòng, liệu pháp điều trị miễn dịch ung thư - Cơn bão cytokin: bão cytokin trường hợp CRS nghiêm trọng 1.1.6.2 Độ nặng: CRS xảy số lượng lớn tế bào bạch cầu, bao gồm tế bào B, tế bào T tế bào giết tự nhiên, đại thực bào, tế bào trình diện kháng nguyên bạch cầu đơn nhân kích hoạt giải phóng cytokin gây viêm, từ kích hoạt thêm nhiều tế bào bạch cầu khác Theo National Cancer Institute [85], độ nặng hội chứng phóng thích cytokin mơ tả sau (bảng 1.1 bảng 1.2): Bảng 1.1 Hệ thống phân độ CRS sửa đổi Phân độ Độ Triệu chứng Triệu chứng nhẹ cần điều trị triệu chứng, sốt, buồn nôn, mệt mỏi, đau đầu, đau cơ, nhức mỏi Độ Các triệu chứng cần phải can thiệp mức trung bình - Thở oxy FiO2 < 40% - Huyết áp thấp đáp ứng với bù dịch hay liều thấp thuốc vận mạch - Tổn thương quan: mức độ Độ Các triệu chứng cần phải can thiệp tích cực - Thở oxy FiO2 ≥ 40% - Huyết áp thấp đáp ứng với thuốc vận mạch liều cao* hay phối hợp nhiều thuốc vận mạch* - Tổn thương quan: mức độ viêm gan mức độ Độ Các triệu chứng đe dọa tính mạng - Cần phải thơng khí hỗ trợ (thở máy) - Tổn thương quan: mức độ (khơng tính viêm gan mức độ 4) Độ Tử vong * Thuốc vận mạch liều cao trình bày bảng 1.2 10 1.1.6.3 Nguyên nhân [28] - Hội chứng thực bào máu có tính gia đình hội chứng thực bào máu liên quan đến virus Epstein-Barr - Bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên (Juvenile Idiopathic Arthritis – JIA) bệnh Still người trưởng thành: bệnh cảnh bão cytokin thường gọi hội chứng kích hoạt đại thực bào - Nguyên nhân thầy thuốc: liệu pháp sinh học Muromonab-CD3, kháng thể đơn dòng kháng CD3, dùng để ức chế hệ thống miễn dịch điều trị chống thải ghép; Alemtuzumab chống lại CD52 dùng để điều trị bệnh ung thư máu bệnh đa xơ cứng; Rituximab chống lại CD20 dùng để điều trị ung thư máu rối loạn miễn dịch tự động… - Nhiễm khuẩn: hội chứng suy hơ hấp cấp tính (ARDS), nhiễm khuẩn huyết, Ebola, cúm gia cầm, đậu mùa hội chứng đáp ứng viêm hệ thống… Bảng 1.2 Thuốc vận mạch liều cao (sử dụng liên tục ≥ giờ) Thuốc vận mạch Liều Norepinephrin đơn trị liệu ≥ 20 µg/phút Dopamin đơn trị liệu ≥ 10 µg/kg/phút Phenylephrin đơn trị liệu ≥ 200 µg/phút Epinephrin đơn trị liệu ≥ 10 µg/phút Phối hợp thêm Vasopressin Vasopressin + norepinephrin tương đương ≥ 10 µg/phút* Bổ sung thêm thuốc vận mạch khác norepinephrin tương đương ≥ 20 (khơng phải Vasopressin) µg/phút* * Thử nghiệm VASST, phương trình tương đương thuốc vận mạch: liều tng ng norepinephrin = [norepinephrin (àg/phỳt)] + [dopamin (àg/kg/phỳt) ữ 2] + [epinephrin (àg/phỳt)] + [phenylephrin (àg/phỳt) ữ 10] 1.1.6.4 Sinh lý bệnh CRS biểu lâm sàng số lượng lớn tế bào lympho (các tế bào B, tế bào T và/hoặc tế bào giết tự nhiên) và/hoặc tế bào tủy (đại 11 thực bào, tế bào nhận diện kháng nguyên tế bào đơn nhân) bị hoạt hóa phóng thích cytokin gây viêm TNF-α IL-1b IL-8 MCP-1 xuất sớm máu từ vài phút đến vài sau nhiễm khuẩn, sau tăng IL-6 kéo dài trì Cytokin kháng viêm IL-10 xuất trễ nỗ lực thể muốn kiểm soát đáp ứng viêm hệ thống [135] Hình ảnh tăng cytokin tương tự thấy nhân viên phòng xét nghiệm bị sốc nhiễm khuẩn sau tự tiêm 1mg nội độc tố Salmonella minnesota để điều trị khối u chẩn đoán Các bác sĩ điều trị lấy huyết tương xét nghiệm cung cấp hình ảnh gia tăng cytokin mô tả Lúc 3, sau tiêm nội độc tố, TNF-α đo huyết tương bệnh nhân 14630 pg/ml, IL-6 IL-8 khơng phát 6,8 sau tiêm nội độc tố, TNF-α 147 pg/ml, IL-6 263510 pg/ml, IL-8 16140 pg/ml 11,5 sau tiêm nội độc tố, TNF-α khơng cịn đo được, IL-6 51910 pg/ml, IL-8 3190 pg/ml 48 sau tiêm nội độc tố, TNF-α < 10 pg/ml, IL-6 IL-8 khơng đo [134] Một hình ảnh tăng cytokin tương tự thấy tình nguyện viên khỏe mạnh thử nghiệm pha kháng thể đơn dòng chống CD28 Trong đầu sau tiêm truyền kháng thể đơn dịng vào tình nguyện viên, TNF-α tăng (2,8 pg/ml vào lúc giờ, 1760,1 pg/ml vào lúc 4675,9 pg/ml vào lúc giờ), interferon-γ tăng sau (7,1 pg/ml vào lúc giờ, 43,9 pg/ml vào lúc ≥ 5000 pg/ml vào lúc giờ) IL-10, IL-8, IL-6, IL-4, IL-2, IL-1b [128] Nồng độ IL-6 dùng để đánh giá mức độ phản ứng bệnh nhân bị nhiễm khuẩn máu việc tăng cytokin IL-6 sản xuất có kích thích TNF-α IL-1b IL-10 cytokin kháng viêm xuất trễ sau khởi phát bão cytokin IL-10 ức chế chức bạch cầu đa nhân trung tính tế bào đơn nhân Tác giả Brandtzaeg P cộng sự, 1996 [37]: khả ức chế LPS có liên quan chặt chẽ với mức nồng độ IL-10 Nồng độ IL-10 có mối tương quan tuyến tính với mức LPS (r = 0,79, p 38℃ hay hạ thân nhiệt < 36℃ + Nhịp nhanh > 90 lần/phút + Thở nhanh, tần số > 20 lần/phút + Tăng số lượng bạch cầu 10000/ml, giảm số lượng bạch cầu < 4.000/ml số lượng bạch cầu non > 10% - Các biểu nhiễm khuẩn nặng: + Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống + Có ổ nhiễm khuẩn + Rối loạn chức quan tăng lactat máu ≥ thiểu niệu (thể tích nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ) - Dấu hiệu suy chức quan: + Thận: thiểu niệu; số lượng nước tiểu giảm dần < 0,5 ml/kg/giờ vô niệu + Huyết áp: tụt hạ huyết áp liên quan đến nhiễm khuẩn nặng HATT < 90 mmHg, hay HATB < 70 mmHg, hay HATT giảm > 40 mmHg so với trị số bình thường 1.2.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng - Các xét nghiệm cận lâm sàng xác định nhiễm khuẩn như: + Số lượng bạch cầu tăng (trên 10000/ml), tăng tỉ lệ đa nhân trung tính tăng cao giá trị bình thường, tỉ lệ bạch cầu non > 10% + Máu lắng tăng + CRP tăng 0,5 mg/dl + Procalcitonin tăng > 0,125 ng/mL - Xét nghiệm vi sinh xác định nguyên gây nhiễm khuẩn: cấy máu mọc vi khuẩn, virus, kí sinh trùng, nấm - Giảm tưới máu tổ chức: tăng lac tát máu (≥ mmol/l) - Dấu hiệu cận lâm sàng rối loạn, suy chức quan như: 24 + Suy thận: tăng urê creatinin + Suy hô hấp: tỉ lệ PaO2/FiO2 < 300, trường hợp nặng tỉ lệ < 200 + Suy gan: tăng ALT, AST, bilirubin máu, giảm tỉ lệ prothrombin máu,… + Giảm số lượng tiểu cầu, rối loạn đông máu, đông máu nội mạch rải rác,… + Nhiễm toan chuyển hóa, tăng kali máu, tăng đường máu 1.2.3.3 Quan điểm ứng dụng cytokin chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết Hallie HD (2018) nghiên cứu tổng quan đưa kết hợp ba xét nghiệm IL-6, sTREM-1 procalcitonin giúp chẩn đoán sớm nhiễm khuẩn huyết (giai đoạn đầu nhiễm khuẩn huyết) [53] Matsumoto H (2017) nghiên cứu 11 cytokin 31 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng theo tiêu chuẩn sepsis-2, tác giả kết luận IL-6, IL-8, MCP1 IL-10 tạo thành mạng lưới cytokin đáp ứng viêm giai đoạn cấp nhiễm khuẩn huyết điểm kết hợp cytokin công thức IL-6 + IL-8 + IL10 + MCP-1 tương quan với mức độ nặng bệnh tiên lượng bệnh nhân [94] Hình 1.4 Ba dấu ấn sinh học chẩn đốn sớm nhiễm khuẩn huyết Ghi chú: IL-6 dấu ấn khởi đầu đáp ứng viêm qua việc tiếp xúc Lipopolysaccharid (LPS) thụ thể TLR-4 (toll like receptor4) Procalcitonin dấu ấn đáp ứng với tăng calci máu tổn thương mô 25 sTREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells-1) dấu ấn việc huy động tế bào tủy xương (myeloid) để đáp ứng với xâm nhập vi khuẩn; (nguồn Hallie HD cộng [53]) 1.2.4 Điều trị sốc nhiễm khuẩn Chẩn đoán sớm, giải ổ nhiễm khuẩn, kháng sinh thích hợp hồi sức ban đầu tảng điều trị [21], [32], [89] (Phụ lục) 1.3 Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục màng lọc oXiris 1.3.1 Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục (CVVH) hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn Hiện nhà nghiên cứu áp dụng phương thức lọc máu liên tục CVVH /hoặc CVVHDF hỗ trợ điều trị sốc sốc khuẩn 1.3.1.1 Định nghĩa CVVH CVVHDF CVVH hay siêu lọc máu liên tục (CHF) liệu pháp điều trị dựa chế đối lưu Máu bơm qua khoang chứa máu lọc lượng dịch thải đáng kể rút bơm dịch thải Dòng dịch thải cần bù lại cách truyền lượng dịch bù vào máu, trước sau lọc Bằng cách này, lượng dịch cao rút thải giúp cải thiện khả loại bỏ chất tan CVVHDF hay thẩm tách siêu lọc máu liên tục (CHDF) phương pháp điều trị giống CVVH (cơ chế siêu lọc-đối lưu) có kèm theo phương thức hỗ trợ chức thận (cơ chế khuếch tán-thẩm tách) Hiệu hai phương thức CVVH CVVHDF tương đương theo Farhan A (2014) [19] Farhan A báo cáo nghiên cứu đoàn hệ, hồi cứu từ trung tâm đại học Canada từ 2007 đến D., et al (2017), "The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: A randomized controlled trial", PLoS ONE 12(10), pp 119 119 Schröder J , Staubach K.-H , Zabel P , et al (1999), "Procalcitonin as a marker of severity in septic shock", Langenbeck’s Arch Surg 384, pp 3338 120 Schulte W., Bernhagen J., and Bucala R (2013), "Cytokines in sepsis: Potent immunoregulators and potential therapeutic targets - An updated view", Mediators Inflamm 2013(165974), pp 1-16 121 Schwindenhammer V., Girardot T., Chaulier K., et al (2019), "oXiris(R) Use in septic shock: Experience of two French Centres", Blood Purif 47 (3), pp 29-35 122 Shimabukuro-Vornhagen A., Godel P., Subklewe M., et al (2018), "Cytokine release syndrome", J Immunother Cancer 6(56), pp 1-14 123 Shimizu T., Miyake T., and Tani M (2017), "History and current status of polymyxin B-immobilized fiber column for treatment of severe sepsis and septic shock", Ann Gastroenterol Surg 1(2), pp 105-113 124 Shum H P., Yan W W., and Chan T M (2016), "Extracorporeal blood purification for sepsis", Hong Kong Med J 22(5), pp 478–485 125 Sieberth H G and Kierdorf H P (1999), "Is cytokine removal by continuous hemofiltration feasible?", Kidney International 56(72), pp S79-S83 126 Singer M., Deutschman C S., Seymour C W., et al (2016), "The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3)", JAMA 315(8), pp 801-810 127 Sterling S.A., Puskarich M A., Glass A F., et al (2017), "The Impact of the Sepsis-3 Septic shock definition on previously defined septic shock patients", Crit Care Med 45(9), pp 1436-1442 128 Suntharalingam G (2006), "Cytokine storm in a phase trial of the anticd28 monoclonal antibody TGN1412", N Engl J Med 355, pp 1018-1028 129 Takeuchi O., Hoshino K., Kawai T., et al (1999), "Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components", Immunity 11, pp 443–451 130 Tamayo E., Fernandez A., Almansa R., et al (2011), "Pro- and antiinflammatory responses are regulated simultaneously from the first moments of septic shock", Eur Cytokine Netw 22(2), pp 82-87 131 Tan H K., Kaushik M., Tan C W., et al (2019), "Augmented adsorptive blood purification during continuous veno-venous haemodiafiltration in a severe septic, acute kidney injury patient: Use of oXiris: A single centre case report", Blood Purif 47(3), pp 59-64 132 Tanaka A., Inaguma D., Nakamura T., et al (2017), "Effect of continuous hemodiafiltration using an AN69ST membrane in patients with sepsis", Renal Replacement Therapy 3(12), pp 2-6 133 Tang D., Kang R., Coyne C B., et al (2012), "PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity", Immunological Reviews 249(1), pp 158-175 134 Taveira Da Silva A.M, Kaulbach H C., Chuidian F S., et al (1993), "Shock and multiple-organ dysfunction after self-administration of Salmonella endotoxin", N Engl J Med 328(20), pp 1457-1460 135 Tisoncik J R., Korth M J., Simmons C P., et al (2012), "Into the eye of the cytokine storm", Microbiol Mol Biol Rev 76(1), pp 16-32 136 Tong H V., Luu N K., Son H A., et al (2017), "Adiponectin and proinflammatory cytokines are modulated in Vietnamese patients with type diabetes mellitus", J Diabetes Investig 8(3), pp 295-305 137 Turani F., Barchetta R., Falco M., et al (2019), "Continuous renal replacement therapy with the adsorbing filter oxiris in septic patients: A case series", Blood Purif 47(3), pp 54-58 138 Turani F., Candidi F., Barchetta R., et al (2013), "Continuous renal replacement therapy with the adsorbent membrane oXiris in septic patients: a clinical experience", Critical Care 17(2), p 63 139 Van Amersfoort E S., Van Berkel T J., and Kuiper J (2003), "Receptors, mediators, and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock", Clin Microbiol Rev 16(3), pp 379-414 140 Villa G., De Rosa S., Samoni S., et al (2019), "oXirisNet registry: A prospective, national registry on the oxiris membrane", Blood Purif 47 (3), pp 16–22 141 Villa G., Zaragoza J J., Sharma A., et al (2014), "Cytokine removal with high cut-off membrane: Review of literature", Blood Purification 38, pp 167–173 142 Vincent J-L and Moreno R (2010), "Clinical review: Scoring systems in the critically ill", Critical Care 14(207), pp 1-9 143 Vincent J L., Moreno R., Takala J., et al (1996), "The SOFA (Sepsisrelated Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine", Intensive Care Med 22(7), pp 707-710 144 Waage A., Brandtzaeg P., Halstensen A., et al (1989), "The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock", J Exp Med 169, pp 333-338 145 WHO (2017), "Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics", World Health Organization, pp 1-7 [https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-listantibiotic-resistant-bacteria/en/] 146 Yumoto M., Nishida O., Moriyama K., et al (2011), "In vitro evaluation of High Mobility Group Box protein removal with various membranes for continuous hemofiltration", Ther Apher Dial 15(4), pp 385–393 147 Zahar J R., Timsit J F., Garrouste-Orgeas M., et al (2011), "Outcomes in severe sepsis and patients with septic shock: pathogen species and infection sites are not associated with mortality", Crit Care Med 39(8), pp 18861895 148 Zhang L., Yan Tang G K., Liu S., et al (2019), "Hemofilter with Adsorptive Capacities: Case Report Series", Blood Purif 47(3), pp 45–50 149 Wei T., Chen Z., Li P., et al (2020), "Early use of endotoxin absorption by oXiris in abdominal septic shock: A case report", Medicine (Baltimore) 99(28), pp 1-7 PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Phần hành chính: Mã bệnh án: Bệnh viện: Ngày thực hiện: Tên bác sĩ thực hiện: Số hồ sơ Ngày Ngày bệnh án: vào viện: viện: Họ tên bệnh Năm nam Nữ nhân: sinh: Địa bệnh Số ĐT nhân: liên hệ II Sàng lọc bệnh nhân sốc NK Bệnh sử gợi ý bệnh nhiễm khuẩn? Viêm phổi Viêm nội tâm mạc Nhiễm trùng xương khớp Nhiễm khuẩn Nhiễm trùng tiết Nhiễm trùng ổ bụng cấp niệu dụng cụ xâm lấn Nhiễm khuẩn da, Viêm màng não Khác: mơ mềm Khác: Nếu có nghi ngờ nhiễm trùng: - Đo: lactat máu, cấy máu, TPTTBM, xét nghiệm sinh hóa, bilirubin - Nếu cần: Tổng phân tích nước tiểu, XQ phổi, Amylase máu, Lipase máu, khí máu động mạch, PT/INR, APTT, chụp CT- scan Tiêu chuẩn 1: bệnh nhân có > triệu Có chứng hay dấu hiệu sau đây? Không Các thông số chung Sốt > 38.3ºC Tần số thở > 20 Tăng đường huyết > lần/phút 140 mg/dl bệnh nhân PaCO2 < 32 mmHg khơng có ĐTĐ Hạ thân nhiệt < 36 ºC Rối loạn tri giác Phù nhiều Nhịp tim > 90 Cân dịch dương Thở máy lần/phút nhiều (>20ml/kg/24 giờ) Các thông số viêm Bạch cầu > Giảm bạch cầu < 12,000/mm 4,000/mm3 Bạch cầu non > 10% CRP tăng Các thông số huyết động HATT < 90 mmHg HATB < 70 mmHg Procalcitonin tăng HATT giảm > 40 mmHg Các thông số rối loạn chức quan PaO2/FiO2 < 300 Thiểu niệu cấp tính Bilirubin tồn phần (lưu lượng nước tiểu < > mg/dl 0.5ml/kg/giờ dù bù dịch đủ) Creatinin tăng > 0.5 INR > 1.5 Liệt ruột mg/dl Tiểu cầu < 100 000 aPTT > 60 giây Xuất huyết tiêu hóa /mm nặng Các thơng số tưới máu mô Tăng lactat máu > mmol/L Thời gian đổ đầy mao mạch kéo dài > giây Tiêu chuẩn 2: bệnh nhân có Có Khơng dấu hiệu sau HATT < 90 mmHg HATB < 70 mmHg HATT giảm > 40 mmHg Lactat máu > Lưu lượng nước tiểu PaO2/FiO2 < 250 mmol/L < 0.5ml/kg/giờ khơng có viêm phổi dù bù dịch đủ PaO2/FiO2 < 200 Creatinin máu > Bilirubin TP > có viêm phổi mg/dl mmol/L Creatinin tăng > 0.5 mg/dl Tiểu cầu < 100 INR > 1.5 aPTT > 60 giây 000/mm Tiêu chuẩn 3: bệnh nhân có Có Không dấu hiệu sau Huyết áp tâm thu < 90 mmHg SAU bệnh nhân Lactate máu > bù 20 ml/kg dịch tinh thể mmol/L Chẩn đoán: có chứng hay nghi ngờ có ổ nhiểm khuẩn Tiêu chuẩn + Nhiễm khuẩn huyết nặng Tiêu chuẩn + Sốc nhiễm khuẩn +3 Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán NKH nặng hay sốc NK chuyển sang trang số III Hồi sức đầu: Khởi đầu Mục tiêu điều trị CVP HAĐMTB HATT ScvO2 Lượng nước tiểu ml/kg/giờ Xét nghiệm TPTTBM Đường huyết BUN (urê) Creatinin Ion đồ Na+ K+ ClCa2+ Khí máu động mạch PH PaO2/ FiO2 PaCO2 HCO3SGOT SGPT GGT Bilirubin TP TT GT CRP Procalcitonin PT/INR Lactat máu Cân nặng bệnh nhân Sau Sau CVP HAĐMTB HATT ScvO2 Lượng nước tiểu ml/kg/giờ CVP HAĐMTB HATT ScvO2 Lượng nước tiểu ml/kg/giờ Lactat máu SpO2 (Ghi nhận có) (Ghi nhận có) TPTTBM Đường huyết BUN (urê) Creatinin Ion đồ Na+ K+ ClCa2+ Khí máu động mạch PH PaO2/ FiO2 PaCO2 HCO3- aPTT Cấy máu (Ghi nhận có) (Ghi nhận có) Mơ tả tồng phân tích (Ghi nhận có) tế bào máu Bạch cầu BC đa nhân trung tinh BC non Hồng cầu Hb Hct Tiểu cầu Tổng kết điều trị đầu APACHE score APACHE score Thở máy Thở máy mode mode Vt Vt PEEP/FiO2 PEEP/FiO2 Norepinephrine Norepinephrine Epinephrine Epinephrine Dobutamin Dobutamin Vasopressin Vasopressin Dopamin Dopamin Chỉ số vận mạch = Chỉ số vận mạch = (Ghi nhận có) APACHE score Thở máy mode Vt PEEP/FiO2 Norepinephrine Epinephrine Dobutamin Vasopressin Dopamin Lượng dịch tinh thể/6 (ml) *Chỉ số vận mạch = Dopamine (mcg/kg/min) x1 + Dobutamine (mcg/kg/min) x1 + Epinephrine (mcg/kg/min) x100 + Norepinephrine (mcg/kg/min) x100 + Vasopressin (U/kg/min) x 10,000 IV Lọc máu liên tục Chỉ định lọc máu Sốc nhiễm khuẩn kèm AKI giai đoạn I AKI giai đoạn F ARDS phải thở máy APACHE score ≥ 25 Quả lọc: - Thời gian từ lúc nhập viện đền lọc máu liên tục (phút): Oxiris (thời gian lọc) Qủa lọc Qủa lọc Qủa lọc Qủa lọc Qủa lọc - Thời gian từ lúc có chẩn đoán NKH nặng, sốc NK đến bệnh nhân lọc máu liên tục (phút): Qủa lọc Qủa lọc Qủa lọc Ngày bắt đầu lọc máu liên tục: Ngày kết thúc lọc máu liên tục: ………………………………… ………………………………… Theo dõi xét nghiệm ngày lọc máu liên tục Xét nghiệm TPTTBM Bạch cầu BC đa nhân BC non Hồng cầu Hb Hct Đường huyết BUN (urê) Creatinin Ion đồ Na+ K+ ClCa2+ KMĐM PH Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày PaO2/FiO2 PaCO2 HCO3SGOT SGPT GGT Bilirubin TP TT GT Lactat máu PT/INR aPTT Cấy máu Mục tiêu điều trị APACHE score Mạch Huyết áp Nhiệt độ Nhịp thở CVP HAĐMTB HATT ScvO2 Lượng nước tiểu ml/kg/giờ Thở máy: mode Vt PEEP/FiO2 Norepinephrine Epinephrine Dobutamin Vasopressin Dopamin Chì số thuốc vận mạch Đo cytokine T0 T8 T24 T48 Máu Dịch loc * Chỉ số thuốc vận mạch = Dopamine (mcg/kg/min) x1 + Dobutamine (mcg/kg/min) x1 + Epinephrine (mcg/kg/min) x100 + Norepinephrine (mcg/kg/min) x100 + Vasopressin (U/kg/min) x 10,000 V Kết điều trị Thời gian nằm viện Bệnh nhân Tử vong bệnh viện Khỏe, cho xuất viện Bệnh nặng xin Chẩn đoán cuối kết cục cuối bệnh nhân (tóm tắt): Biến chứng q trình lọc máu Biến chứng da Niêm mạc Xuất Cơ huyết Tiêu hóa Não khác Hạ thân nhiệt Natri Rối Kali loạn Clo nước Canxi khác Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày điện giải Toan Toan máu kiềm kiềm máu Đông màng Sự cố vỡ màng kỹ thuật tắc catheter Khác giảm HA bắt đầu lọc máu giảm Biến HA chứng rút dịch khác Nhiễm khuẩn catheter sốc phản vệ Kháng sinh sử dụng (tên thuốc, liều dùng, đường dùng) Và Kết Kháng sinh đồ (nếu có) Ngày Khác: Ngày Ngày Ngày Ngày PHỤ LỤC 2: QUY TRÌNH KỸ THUẬT LỌC MÁU TĨNH MẠCH TĨNH MẠCH LIÊN TỤC TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN CHUẨN BỊ Chuẩn bị nhân lực - Một bác sỹ đào tạo: Kỹ thuật lọc máu liên tục, Kỹ thuật đặt cathter nòng theo phương pháp Seldinger - Hai điều dưỡng đào tạo kỹ thuật lọc máu liên tục, người phụ đặt catheter tĩnh mạch chuẩn bị đường vào mạch máu, điều dưỡng lại chuẩn bị máy lọc máu Chuẩn bị dụng cụ - 01 máy lọc máu liên tục Prismaflex - 01 dây màng lọc Oxiris - 01 túi đựng dịch thải - 15 túi dịch lọc bicarbonat citrate pha sẵn đóng túi sẵn - 60 ống kaliclorua ống loại ống 5ml/ 0,5g 30 ống kalichlorua loại 10ml/1,0 g - 01 catheter tĩnh mạch nòng cỡ 12-14F - 01 kim khâu - 01 miếng dán cố định - 01 dụng cụ đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (01 kìm mang kim, 01 panh có mấu, 01 keo cắt chỉ) - 01 dụng cụ sát khuẩn - 10 gói gạc vơ khuẩn - 100 ml cồn 700 - 50 ml dung dịch sát khuẩn Betadin - 05 chai natriclorua 0,9% loại 1000ml 10 chai natriclorua 0,9% loại 500 ml - 01 lọ heparin 25000 đơn vị - 1000 ml natribicarbonat 0,14% - Găng tay: 04 đôi găng phẫu thuật 08 đôi găng thường - Bộ dây màng lọc lắp vào máy lọc máu liên tục làm đầy hệ thống dây dung dịch natriclorua 0,9% có pha heparin (2000UI 1000 ml) test máy theo quy trình - Với bệnh nhân có dùng thuốc ức chế men chuyển trước sau mồi dịch thêm lần với dung dịch natribicarbonat 1,4% sau cho máy chạy chương trình tự chuẩn - Chuẩn bị đường dịch dự phòng: gồm dây truyền dịch đầu nối với 500- 1000ml NaCl 0,9% đầu nối chuẩn bị trước vị trí trước màng lọc (với loại máy vị trí có thay đổi theo vị trí xa hay gần với catheter tĩnh mạch trước màng lọc) Chuẩn bị bệnh nhân - Giải thích cho bệnh nhân người đại diện hợp pháp tác dụng tai biến xảy ký cam kết phẫu thuật - Làm xét nghiệm đông máu bản, công thức máu, HIV, HBsAg - Bệnh nhân nằm đầu cao 300 chống định, đầu bệnh nhân có tụt huyết áp - Đặt catheter 02 nòng tĩnh mạch bẹn catheter tĩnh mạch cảnh theo phương pháp Seldinger - Đặt catheter động mạch quay theo dõi huyết áp động mạch xâm lấn - Đảm bảo hô hấp huyết động trước lọc máu: * Đảm bảo hô hấp với mục tiêu trì SpO2 > 92% PaO2 > 60mmHg (với ARDS trì SpO2 > 88%, PaO2 > 58 mmHg) biện pháp; liệu pháp oxy biện pháp thở máy điều trị nguyên nhân * Các biện pháp đảm bảo tuần hoàn với mục tiêu trì huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg biện pháp bù dịch sử dụng thuốc vận mạch CÁC BƯỚC TIÉN HÀNH Kết nối hệ thống tuần hoàn máy lọc máu liên tục với bệnh nhân điều chỉnh tốc độ bơm - Kết nối hệ thống tuần hoàn máy LMLT với tĩnh mạch bệnh nhân thông qua catheter nòng chuẩn bị trước - Điều chỉnh tốc độ bơm: * Bơm máu (Blood flow): + Trường hợp huyết động khơng ổn định bệnh nhân có suy tim bắt tốc độ 50 ml/phút, tăng dần 20 ml - 10 phút đến đạt tốc độ từ 150 – 180 ml/phút Chú ý huyết áp tụt sau lần tăng phải chờ cho huyết áp ổn định (có thể phải làm nghiệm pháp truyền dịch /và tăng liều thuốc vận mạch) tăng tốc độ máu + Trường hợp huyết áp tối đa ≥ 100mmHg, bắt đầu tốc độ 100 ml/giờ, tăng dần 5-10 phút 20 ml/h đến đạt tốc độ 180 - 200 ml/giờ + Bơm dịch thay (Substitution Volume): bắt đầu bơm máu > 150 ml/phút với tốc độ 20 ml/kg/giờ tăng dần - 10 phút 10 ml/kg/giờ lên trung bình 40 ml/kg/giờ + Bơm siêu lọc (Volume Remove) bắt đầu cài đặt bơm máu đạt tốc độ ≥ 150 ml/phút, khởi đầu từ 50 ml/giờ sau tăng dần lên tùy thuộc vào lượng dịch thừa huyết áp bệnh nhân, tối đa tăng tới 500 ml/giờ + Điều chỉnh thơng số: tốc độ máu, thể tích dịch thay thế, tốc độ bơm siêu lọc tùy thuộc vào định điều trị, mục đích điều trị, huyết áp lượng dịch thừa cần loại bỏ + Sử dụng chống đơng suốt q trình lọc máu liên tục: không sử dụng Kết thúc lọc máu - Thời hạn sử dụng lọc từ 18 - 22 giờ, lọc bị tắc trước thời hạn thời hạn cần xem xét lại định lọc máu liên tục để thay - Điều chỉnh tốc độ dịch thay tốc độ dịch siêu lọc mức - Giảm dần tốc đô bơm máu mức 80 ml/giờ - Dồn trả máu bệnh nhân theo quy trình sau + Mở đường dịch dự phịng, đồng thời khóa đường máu từ catheter + Dồn trả máu từ từ bệnh nhân + Dừng bơm máu trả hết máu bệnh nhân khóa đường máu trở vị trí catheter + Ngắt mạch tuần hoàn máy với bệnh nhân vị trí catheter - Bảo quản catheter theo quy trình sau + Dùng bơm 10 ml chứa nước muối 0,9% để đuổi máu hai đường catheter + Dùng bơm ml lấy 2,4 - 2,6 ml (tùy theo kích cỡ catheter, nên kiểm tra trước) heparin nguyên chất để làm đầy đường catheter + Bọc catheter gạc vô khuẩn dán băng dính cố định THEO DÕI TRONG QUÁ TRÌNH LỌC MÁU - Theo dõi thơng số máy lọc máu (có bảng theo dõi kèm theo) + Áp lực hút máu (Access pressure) giờ/lần: Bình thường áp lực từ - 100 đến - 10 mmHg Nếu áp lực hút máu - 100 mmHg thường không đảm bảo đủ lưu lượng máu, nguyên nhân bán tắc catheter, tụt huyết áp tốc độ máu cao Hậu gây tăng nguy vỡ hồng cầu Khắc phục cách theo dõi sát huyết áp, CVP mức độ biên thiên áp lực hút máu suốt q trình lọc máu để có điều chỉnh kịp thời + Áp lực máu trở (Venous pressure) giờ/lần: Bình thường áp lực dương đến 100 mmHg Áp lực tăng cao (> 100 mmHg) suốt trình lọc máu Nguyên nhân: Thường tắc gấp đường máu trở Tắc bầu bẫy khí trở cụ máu đơng Tắc catheter đường trở Khắc phục Kiểm tra thường xun vịng tuần hồn máy Theo dõi sát xét nghiệm đơng máu q trình lọc máu để điều chỉnh liều chống đông kịp thời nguyên nhân đông máu + Áp lực xuyên màng (Transmembrane Pressure - TMP) giờ/lần Bình thường áp lực dương, 200 mmHg áp lực tăng tăng dần suốt trình lọc máu Tốc độ tăng nhanh hay chậm có ý theo dõi diễn biến mức độ màng bị tắc Nếu áp lực xuyên màng tăng nhiều nhanh (>50 mmHg giờ) báo hiệu màng lọc bị tắc nhanh Biện pháp cần điều chỉnh liều chống đông tỉ lệ hòa lãng trước màng Nếu áp lực tăng > 300 mmHg thường máy báo động màng bị tắc nhiều, cần phải tiến hành thay màng lọc bệnh nhân định + Áp lực sụt giảm đầu cuối lọc (Filter drop pressure) giờ/lần: Bình thường áp lực < 80 mmHg, áp lực tăng dần theo thời gian lọc, tốc độ tỉ lệ thuận với diện tích màng bị tắc Nếu chênh lệch áp lực tăng > 40 mmHg nguy tắc màng cao, cần điều chỉnh liều thuốc chống đông và/hoặc tỉ lệ hịa lỗng trước màng cho phù hợp tiếp tục theo dõi diễn biến áp lực theo thời gian Theo dõi thông số: mạch, huyết áp, SpO2 liên tục, CVP, nước tiểu, cân dịch vào giờ/lần, cân bệnh nhân ngày (sau khi kết thúc quả) Theo dõi xét nghiệm lọc máu liên tục: điện giải đồ, đông máu lần; công thức máu 12 lần XỬ TRÍ TAI BIẾN - Chảy máu + Nguyên nhân: rối loạn đông máu bệnh cảnh nhiễm khuẩn liều thuốc chống đông phối hợp hai + Xử trí: diễn biến bệnh cần truyền thêm chế phẩm máu khối tiểu cầu theo hướng dẫn truyền máu chế phẩm máu bệnh nhân nhiễm khuẩn Nếu liều chống đông phải điều chỉnh lại liều chống đông, truyền plasma tươi đơng lạnh, dùng protamin sulfat để trung hịa tác dụng heparin theo tỉ lệ 1:1 - Tắc lọc: + Máy thường báo chênh lệch áp lực đầu cuối lọc cao (thường > 100 mmHg), áp lực xuyên màng cao (thường > 200 mmHg) trình lọc máu (các thông số cài đặt ổn định) + Nguyên nhân: thường sử dụng chống đông chưa phù hợp, có tình trạng tăng đơng liên quan đến bệnh Hct tăng cao + Biện pháp dự phòng điều chỉnh liều thuốc chống đơng đạt đích điều trị rửa màng lọc định kỳ 2-3 lần, tăng tỉ lệ hịa lỗng trước màng + Xử trí thay lọc màng tắc nhiều (đã điều chỉnh thông số khác không ảnh hưởng đến liều điều trị) - Rối loạn điện giải: + Ít gặp rối loạn điện giải máu liên quan đến kỹ thuật lọc máu liên tục Tuy nhiên gặp hạ kali máu có liên quan đến nồng độ dịch lọc + Biện pháp cần tuân thủ chặt chẽ quy trình theo dõi xét nghiệm để điều chỉnh nồng độ kali dịch thay kịp thời - Tan máu: + Nguyên nhân Do tăng hịa lỗng sau màng bệnh nhân có Hct cao Do tăng tốc độ dịch siêu lọc cao nhanh Do cô đặc máu xuất tăng dần q trình điều trị •/ Hoặc phối hợp tất yếu tốn + Biện pháp: Điều chỉnh hịa lỗng trước màng bệnh nhân có Hct cao Theo dõi sát lượng dịch diễn biến Hct xét nghiệm bệnh nhân có tốc độ dịch siêu lọc cao Cần trì cân thể tích dịch thay tốc độ máu (duy trì 30 cm H2O: giảm TV 1ml/kg (giảm tối đa ml/kg) Nếu Pplat < 25 cm H2O: TV< 6ml/kg tăng TV 1ml/kg Pplat > 25 cmH2O hay TV = 6ml/kg Nếu Pplat < 30 cmH2O xuất tăng thể tích khí cặn (lồng ngực căng): tăng TV 1ml/kg (TV tối đa = 8ml/kg) Mục tiêu pH: 7.3 – 7.45 Kiểm soát toan máu: (pH 7.3 PaCO2 < 25 (RR tối đa = 35) Nếu RR = 35 PaCO2 < 25, cho NaHCO3 Nếu pH< 7.15: tăng RR tới 35 Nếu pH < 7.15 cho NaHCO3, tăng TV 1ml/kg pH>7.15 (Pplat đích cao) Kiểm sốt kiềm máu: (pH> 7.45) giảm tần số thở Mục tiêu I:E = : 1.0 -1.3 điều chỉnh flow rate để đạt mục tiêu Nếu FiO2 = PEEP = 24 cm H2O điều chỉnh I:E = 1: BƯỚC 2: CAI MÁY THỞ A Cho tập thở CPAP hàng ngày khi: FiO2 = chuyển qua thở không hỗ trợ C Tập thở không hỗ trợ Đặt thêm ống T, trach collar, hay CPAP =90% hay PaO2 >= 60 mmHg b TV spontaneous >=4 ml/kg c RR 7.3 e Khơng có suy hơ hấp (suy hơ hấp =2 hay dấu hiệu sau)  Nhịp tim > 120% so với trước  Co kéo hô hấp phụ  Thở nghịch bụng  Đổ mồ  Khó thở nhiếu Nếu dung nạp xem xét rút ống nội khí quản Nếu không dụng nạp bắt đầu lại Ps = cmH2O PHỤ LỤC 5: ĐIỀU TRỊ SỐC NHIỄM KHUẨN MỤC TIÊU HỒI SỨC BAN ĐẦU  Truyền tĩnh mạch dịch tinh thể 30mL/kg vịng đầu  Sau hồi sức dịch ban đầu, tiếp tục truyền dịch dựa đánh giá huyết động liên tục  Nếu có thể, thơng số động tĩnh sử dụng để tiên đoán đáp ứng dịch  Mục tiêu huyết áp trung bình ban đầu 65mmHg bệnh nhân sốc nhiễm trùng sử dụng vận mạch  Cần đưa lactate giá trị bình thường nồng độ lactate tăng cao điểm giảm tưới máu mô SÀNG LỌC NHIỄM TRÙNG HUYẾT  Lựa chọn cơng cụ tầm sốt xác, kịp thời, phù hợp nguồn lực nhằm tiếp cận trường hợp nhiễm trùng huyết  Biểu sinh lý bình thường cần lưu ý lâm sàng nghi ngờ có nhiễm trùng  Thu thập xác dấu hiệu sinh tồn dự đoán nhiễm trùng huyết khoa nội trú, bao gồm nhịp thở tình trạng ý thức Các cơng cụ tầm sốt bất thường sinh lý Độ xác Kịp thời SIRS * ** qSOFA ** * Điểm cảnh báo sớm ** ** (EWS) Khả thi *** *** ** CHẨN ĐOÁN  Đo nồng độ lactate Lactate máu đại diện cho tình trạng tưới máu mô Nếu ban đầu nồng độ lactate >2mmol/L, khuyến cáo thử lại vòng 2-4 hồi sức đến lactate trở bình thường  Cấy máu trước khởi động điều trị kháng sinh Tối ưu việc xác định tác nhân gây bệnh yếu tố định cải thiện tiên lượng Bởi kết cấy âm tính sau sử dụng kháng sinh vài phút nên cần lấy mẫu cấy trước khởi động điều trị kháng sinh Mẫu cấy máu bao gồm hai (hiếu khí kị khí) Việc khởi động kháng sinh khơng nên bị trì hỗn ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH  Kháng sinh truyền cần sử dụng sớm sau nhận diện nhiễm trùng huyết hay sốc nhiễm trùng vòng đầu  Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm phổ rộng với nhiều kháng sinh bệnh nhân nhiễm trùng huyết hay sốc nhiễm trùng để phủ hết tác nhân có khả gây bệnh  Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm cần thu hẹp xác định mầm bệnh độ nhạy cảm  Phối hợp kháng sinh theo kinh nghiệm (sử dụng hai kháng sinh khác nhóm) mục tiêu nhắm vào mầm bệnh vi khuẩn có khả  Xuống thang kháng sinh cách ngưng phối hợp điều trị vòng vài ngày đầu đáp ứng lâm sàng cải thiện và/hoặc có chứng tình trạng nhiễm trùng giải Điều áp dụng phối hợp kháng sinh điều trị theo mục tiêu (kết cấy dương tính) theo kinh nghiệm  Điều trị kháng sinh trung bình vịng – 10 ngày cho hầu hết nhiễm trùng nghiêm trọng liên quan tới nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng  Liệu trình kéo dài bệnh nhân đáp ứng lâm sàng chậm, không ngăn chặn nhiễm trùng, nhiễm tác nhân Staphylococus aureus, nhiễm trùng nấm virus, tình trạng suy giảm miễn dịch, bao gồm giảm bạch cầu Đánh giá ngày việc xuống thang kháng sinh bệnh nhân nhiễm trùng huyết hay sốc nhiễm trùng  Nồng độ Procalcitotin sử dụng hỗ trợ định ngưng kháng sinh theo kinh nghiệm bệnh nhân ban đầu có nhiễm trùng huyết Nhiễm □ Vancomycin 25 mg/kg IV liều khởi đầu, sau trì trùng vancomycin 15 mg/kg 12 VÀ piperacillin-tazobactam không rõ ổ 3.375 g IV □ Nếu dị ứng beta-lactam, khởi đầu vancomycin 25 mg/kg IV, sau trì vancomycin 15 mg/kg 12 VÀ meropenem 500 mg IV Nhiễm □ Vancomycin 25 mg/kg IV liều khởi đầu, sau trì trùng thần vancomycin 15 mg/kg 12 VÀ Ceftriaxone g IV kinh trung 12 ương □ Nếu dị ứng penicillin cephalosporin: Vancomycin 25 mg/kg IV liều khởi đầu, sau trì vancomycin 15 mg/kg 12 VÀ meropenem g IV □ Nếu bệnh nhân 50 tuổi hay có suy giảm miễn dịch, bổ sung thêm ampicillin g IV Nhiễm □ piperacillin-tazobactam 3.375 g IV trùng hệ HOẶC tiêu hoá, □ Vancomycin 25 mg/kg IV liều khởi đầu, sau trì hệ sinh vancomycin 15 mg/kg 12 VÀ meropenem g IV q8h dục Nhiễm □ Vancomycin 25 mg/kg IV liều khởi đầu, sau trì trùng da, vancomycin 15 mg/kg 12 mô mềm Viêm cân □ Meropenem 1g IV VÀ clindamycin 900 mg IV hoại tử Sốt giảm □ Vancomycin 25 mg/kg IV liều khởi đầu, sau trì bạch cầu vancomycin 15 mg/kg 12 VÀ Cefepime g IV □ Nếu dị ứng với beta-lactam: Vancomycin 25mg/kg IV liều khởi đầu, sau trì vancomycin 15 mg/kg 12 VÀ meropenem 500 mg IV Viêm phổi □ Ceftriaxone g IV 24 VÀ Azithromycin 500 mg cộng đồng IV 24 □ Nếu dị ứng với beta-lactam: Moxifloxacin 400 mg IV 24 KIỂM SOÁT Ổ NHIỄM KHUẨN  Cận lâm sàng tìm ổ nhiễm khuẩn:  Hình ảnh học chẩn đoán  Soi/ cấy nước tiểu  Cấy đàm  Soi phân tìm C difficile bệnh nhân tiêu chảy  Phết dịch vết thương  Phết dịch tiết mũi họng  Chọc dò tuỷ sống (nếu có dấu hiệu gợi ý)  Đối với nhiễm trùng có vị trí giải phẫu cụ thể cần kiểm sốt nguồn nhiễm trùng sớm loại trừ nhanh bệnh nhân nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng, can thiệp để giải nguồn nhiễm trùng sớm tốt sau chẩn đoán đưa  Loại bỏ kịp thời dụng cụ nội mạch nguồn gây nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng sau can thiệp nội mạch khác thiết lập BÙ DỊCH  Hồi sức dịch ban đầu nên bắt đầu nhận thấy bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm trùng huyết và/hoặc tụt huyết áp tăng lactat Các hướng dẫn khuyến cáo bù tối thiểu 30 mL/kg dịch tinh thể vòng Các chứng quan sát cho thấy ủng hộ lượng dịch Sau hồi sức ban đầu, việc bù dịch nên theo dõi sát để đảm bảo bệnh nhân đáp ứng với bù dịch  Dịch tinh thể lựa chọn hồi sức ban đầu bồi hoàn dịch lòng mạch bệnh nhân nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng  Sử dụng dịch tinh thể đẳng trương nước muối sinh lý hồi sức dịch  Khi bệnh nhân cần lượng lớn dịch tinh thể, sử dụng Albumin hồi sức ban đầu bồi hồn dịch lịng mạch bệnh nhân nhiễm trùng huyết sốc nhiễm trùng,  Không sử dụng dịch cao phân tử để bồi hồn dịch lịng mạch THUỐC VẬN MẠCH  Việc phục hồi áp lực tưới máu đầy đủ đến quan quan trọng điều cần thiết Các thuốc vận mạch nên bắt đầu sớm, vòng đầu tiên, nhằm trì HATB ≥ 65 mmHg hồi sức dịch ban đầu không đạt  Norepinephrine thuốc ưu tiên lựa chọn đầu tay  Ngồi bổ sung vasopressin (liều 0,03U/phút) epinephrine với norepinephrine để đạt mục tiêu huyết áp trung bình  Sử dụng dopamine làm thuốc vận mạch thay cho norepinephrine bệnh nhân chọn lọc (bệnh nhân có nguy thấp nhịp nhanh; nhịp chậm tương đối tuyệt đối)  Sử dụng dobutamine bệnh nhân có chứng giảm tưới máu mô dai dẳng hồi sức đủ dịch sử dụng thuốc vận mạch khác  Tất bệnh nhân sử dụng thuốc vận mạch cần có catheter huyết áp động mạch xâm lấn Thuốc Liều Vận mạch Norepinephrine 0.05 – mcg/kg/phút Epinephrine 0.05 – mcg/kg/phút Dopamine – 20 mcg/kg/phút Phenylephrine 0.5 – mcg/kg/phút Vasopressine 0.03 đơn vị/phút Tăng co bóp tim Dobutamine CORTICOSTEROIDS – 20 mcg/kg/phút  Nếu huyết động không ổn định sau điều trị đầy đủ hồi sức dịch thuốc vận mạch, truyền tĩnh mạch hydrocortisone với liều 200 mg/ngày TRUYỀN MÁU  Chỉ truyền HCL nồng độ hemoglobin < g/dL người lớn bệnh nhân khơng có bệnh lý thiếu máu tim, giảm oxy máu nặng, xuất huyết cấp  Truyền tiểu cầu số lượng tiểu cầu < 10000/mm3 (10 x 109 /L) khơng có nguy chảy máu < 20000/mm3 (20 x 109 /L) bệnh nhân có nguy chảy máu cao Truyền tiểu cầu với số lượng tiểu cầu cao (> 50000/mm3 (50 x 109 /L)) bệnh nhân có dấu hiệu chảy máu, phẫu thuật, có can thiệp thủ thuật KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT  Mục tiêu giới hạn đường huyết