BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HUYỀN PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ BỆNH MELIOIDOSIS DO LOÀI VI KHUẨN BURKHOLDERIA PSEUDOMALLEI GÂY RA TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HUYỀN PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ BỆNH MELIOIDOSIS DO LOÀI VI KHUẨN BURKHOLDERIA PSEUDOMALLEI GÂY RA TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG Mã số: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: TS Vũ Đình Hịa PGS.TS.BS Đỗ Duy Cường HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới thầy giáo TS Vũ Đình Hịa - Phó giám đốc trung tâm DI & ADR Quốc gia, Giảng viên môn Dược lâm sàng – Đại học Dược Hà Nội, thầy ln tận tình hướng dẫn, dành nhiều thời gian giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập thực nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS.BS Đỗ Duy Cường – Giám đốc trung tâm bệnh nhiệt đới, Trưởng khoa truyền nhiễm Bệnh viện Bạch Mai, ủng hộ, tạo điều kiện giúp đỡ hướng dẫn tơi q trình thực nghiên cứu bệnh viện Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc trung tâm DI &ADR Quốc gia, Giảng viên môn Dược lực – Đại học Dược Hà Nội thầy ln tận tình dành thời gian hướng dẫn tơi q trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn ThS.BS Nguyễn Quang Huy – Khoa truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch Mai người anh hướng dẫn, động viên tơi q trình học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn TS Trịnh Thành Trung – Viện trưởng Viện Vi sinh Công nghệ sinh học – Đại học quốc gia Hà Nội người bảo, động viện bước đầu thực đề tài nhiều bỡ ngỡ Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Trương Thái Phương – Trưởng khoa Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện cho tơi q trình nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Nguyễn Hoàng Anh – Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người anh hướng dẫn, động viên q trình học tập nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn đến chị làm việc kho lưu trữ hồ sơ bệnh án – Bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ q trình tìm kiếm thu thập thơng tin phục vụ cho nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng sau đại học, môn chuyên ngành (Bộ môn Dược lý, Bộ môn Dươc lâm sàng) trường Đại học Dược Hà Nội giúp đỡ chúng tơi hồn thành q trình học Cuối xin gửi lời cảm ơn tới người thân gia đình người bạn ln gắn bó với tơi, nguồn động lực cho tơi tiếp tục phấn đấu học tập công tác Hà Nội, tháng 04 năm 2020 Học viên Trần Thị Huyền MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Vi khuẩn Burkholderia pseudomallei 1.1.1 Hình thể tính chất ni cấy 1.1.2 Cơ chế gây bệnh 1.1.3 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh vi khuẩn 1.1.4 Cơ chế đề kháng số loại kháng sinh B pseudomallei 1.2 Bệnh Melioidosis (bệnh Whitmore) 1.2.1 Dịch tễ học 1.2.2 Triệu chứng lâm sàng 10 1.2.3 Chẩn đoán 12 1.2.3.1 Chẩn đoán ca bệnh nghi ngờ 12 1.2.3.2 Chẩn đoán ca bệnh xác định 13 1.2.4 Điều trị 14 1.2.4.1 Các nghiên cứu điều trị 14 1.2.4.2 Các khuyến cáo điều trị 18 1.2.5 Phòng ngừa 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22 2.2.2 Quy trình nghiên cứu 22 2.2.3 Nội dung nghiên cứu 23 2.2.3.1 Một số quy ước nghiên cứu 23 2.2.3.2 Nội dung nghiên cứu mục tiêu 25 2.2.3.3 Nội dung nghiên cứu mục tiêu 26 2.2.4 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 27 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn Whitmore 30 3.1.1 Đặc điểm nhân học 30 3.1.2 Đặc điểm yếu tố nguy 31 3.1.3 Đặc điểm biểu lâm sàng 32 3.1.4 Thời gian có kết dương tính với B pseudomallei 34 3.1.5 Đặc điểm kê đơn trước có chẩn đốn xác định 35 3.1.6 Phân tích phù hợp việc sử dụng kháng sinh trước có CĐXĐ 38 3.1.7 Đặc điểm mẫu bệnh phẩm phân lập B pseudomallei 38 3.1.8 Đặc điểm đề kháng kháng sinh B pseudomallei 39 3.2 Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn Whitmore 40 3.2.1 Thời gian từ có chẩn đốn xác định đến viện 40 3.2.2 Đặc điểm số lượng phác đồ kháng sinh 41 3.2.3 Đặc điểm kê đơn sau có chẩn đoán xác định 42 3.2.4 Đặc điểm phác đồ kháng sinh ban đầu 44 3.2.5 Phân tích phù hợp PĐBĐ lựa chọn kháng sinh 49 3.2.6 Đặc điểm liều dùng 51 3.2.7 Hiệu điều trị 52 3.2.8 Các yếu tố tiên lượng tử vong 52 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54 4.1 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn Whitmore 54 4.1.1 Đặc điểm nhân học 54 4.1.2 Yếu tố nguy 55 4.1.3 Đặc điểm biểu lâm sàng 56 4.1.4 Thời gian phát B pseudomallei 58 4.1.5 Đặc điểm kê đơn trước có CĐXĐ 59 4.1.6 Đặc điểm mẫu bệnh phẩm phân lập B pseudomallei 60 4.1.7 Đặc điểm đề kháng kháng sinh B pseudomallei 60 4.2 Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị bệnh Whitmore 62 4.2.1 Thời gian từ có chẩn đốn xác định đến viện 62 4.2.2 Đặc điểm số lượng phác đồ kháng sinh 62 4.2.3 Đặc điểm kê đơn sau có chẩn đốn xác định 63 4.2.4 Phác đồ kháng sinh ban đầu 65 4.2.5 Đặc điểm liều dùng 68 4.2.6 Hiệu điều trị 69 4.2.8 Yếu tố tiên lượng tử vong 70 4.3 Hạn chế nghiên cứu 71 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CDC Centers for Disease Control and Prevention - Trung tâm kiểm sốt phịng ngừa dịch bệnh CĐXĐ Chẩn đốn xác định C3G Cephalosporin hệ C2G Cephalosporin hệ KS Kháng sinh HSBA Hồ sơ bệnh án MIC Minimal Inhibitory Concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu NKH Nhiễm khuẩn huyết PĐBĐ Phác đồ ban đầu PĐKS Phác đồ kháng sinh PĐ KSBĐ Phác đồ kháng sinh ban đầu TMP/SMX Trimethoprim/sulfamethoxazol DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Liều khuyến cáo cotrimoxazol đối tượng bệnh nhân 19 Bảng 1: Đặc điểm nhân mẫu nghiên cứu 30 Bảng 2: Đặc điểm yếu tố nguy người bệnh 31 Bảng 3: Chẩn đoán ban đầu nhập viện bệnh nhân 32 Bảng 4: Đặc điểm chẩn đoán xác định 33 Bảng 5: Đặc điểm kê đơn trước có chẩn đốn xác định 36 Bảng 6: Tỉ lệ phù hợp lựa chọn kháng sinh trước có CĐXĐ 38 Bảng 7: Các loại bệnh phẩm phân lập B pseudomallei 39 Bảng 8: Đặc điểm đề kháng kháng sinh B pseudomallei 40 Bảng 9: Số phác đồ bệnh nhân điều trị 42 Bảng 10: Đặc điểm kê đơn sau có chẩn đoán xác định 42 Bảng 11: Số lượng kháng sinh PĐBĐ 45 Bảng 12: Các phác đồ phối hợp kháng sinh PĐBĐ 46 Bảng 13: Số kháng sinh có tác dụng B pseudomallei PĐBĐ 48 Bảng 14: Sự phù hợp PĐBĐ lựa chọn kháng sinh 50 Bảng 15: Thời gian đổi từ PĐBĐ không phù hợp sang phác đồ phù hợp 50 Bảng 16: Liều dùng số kháng sinh 51 Bảng 17: Hiệu điều trị 52 Bảng 18: Kết phân tích hồi quy logistic yếu tố tiên lượng tử vong 53 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: B pseudomallei mơi trường thạch Ashdown [76] Hình 2: Cơ chế gây bệnh B pseudomallei [78] Hình 1: Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án 23 Hình 1: Lưu đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu 29 Hình 2: Phân bố tỉ lệ tỉ lệ tích lũy bệnh nhân theo thời gian từ nhập viện đến lấy mẫu dương tính với B pseudomallei (n=70) 34 Hình 3: Phân bố tỉ lệ tỉ lệ tích lũy bệnh nhân theo thời gian từ nhập viện đến có kết vi sinh dương tính với B pseudomallei (n=70) 35 Hình 4: Phân bố tỉ lệ tỉ lệ tích lũy bệnh nhân theo thời gian từ chẩn đoán xác định đến viện (n=64) 41 Hình 5: Tỉ lệ đơn trị liệu phác đồ ban đầu 45 83 Wiersinga, W.J., Virk H.S., et al (2018), "Melioidosis", Nat Rev Dis Primers, 4, pp 17107 84 Woods, M.L., 2nd, Currie B.J., et al (1992), "Neurological melioidosis: seven cases from the Northern Territory of Australia", Clin Infect Dis, 15(1), pp 163-9 85 Wuthiekanun, V., Amornchai P., et al (2011), "Survey of antimicrobial resistance in clinical Burkholderia pseudomallei isolates over two decades in Northeast Thailand", Antimicrob Agents Chemother, 55(11), pp 5388-91 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 01 Phiếu thu thập thơng tin bệnh nhân có kết cấy vi khuẩn B pseudomallei I Đặc điểm bệnh nhân Họ tên: ………………… Năm sinh: …… Nam/nữ: …… Quê quán: ………… Mã BN: ……………… BM Mã lưu trữ:…………… Ngày Khoa vào Chẩn đoán Ngày chuyển Viện khoa đến Lý vào viện: …………………………………………………………………………………………………… Bệnh sử ……………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… Bệnh nhân vào viện: Chuyển tuyến □ Chẩn đốn tuyến dưới: ……………………….Vào thẳng □ Tình trạng lúc viện: Khỏi □ Đỡ, giảm □ Không đỡ □ Tử vong □ Ghi chú:…………… Yếu tố nguy cơ: Đái tháo đường  Thalassemia  Bệnh thận mạn tính  Liệu pháp corticoid  Nghiện rượu  Ung thư  Bệnh phổi mạn tính  Biểu lâm sàng: Nhiễm khuẩn huyết  Viêm màng não  Viêm phổi  Khác:…………………… Áp xe gan  …………………………………… Áp xe lách  …………………………………… Viêm xương khớp  …………………………………… Viêm da/mơ mềm  …………………………………… Có sốc nhiễm khuẩn khơng? có  khơng  Có suy hơ hấp khơng ? có  khơng  Đã nhập viện 90 ngày trước Có □ Khơng □ Đã sử dụng kháng sinh trước nhập viện Bạch Mai :……………………………………………………………………………………… … Các can thiệp y tế: Truyền máu: : Có □ Khơng □ Dẫn lưu ổ áp xe, hút, rửa trôi Sonde tiểu: Có □ Khơng □ ổ nhiễm trùng: Sonde dày: Có □ Khơng □ Catheter TM TT: Có □ Khơng □ Phẫu thuật: Có □ Khơng □ Thở máy: Có □ Khơng □ Có □ Khơng □ Lọc máu ngắt qng: Có □ Khơng □ Lọc máu liên tục: II STT Có □ Khơng □ Đặc điểm bệnh phẩm phân lập B pseudomallei Tên BF Mã BF Ngày lấy mẫu Ngày trả kết Có KSĐ Kháng sinh Mẫu Nhạy Kháng cảm Mẫu Nhạy Kháng cảm Mẫu Nhạy Kháng cảm Imipenem Meropenem Ceftazidim Amox+A.Clavu Gentamycin 10mg Doxycylin Cotrimoxazol III STT Đặc điểm bệnh phẩm phân lập vi sinh khác Loại vi sinh khác Tên BF Mã BF Ngày lấy mẫu Ngày trả kết Có KSĐ Kháng sinh đồ loại vi sinh khác (nếu có): ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ……………………………… IV Một số xét nghiệm cận lâm sàng Đơn vị Chỉ số XN máu RBC CS bình thường 4.5 – 5.9 T/L HGB 135 - 175 g/L PLT 150 - 400 G/L WBC 4.0 – 10.0 G/L NEUT% 45 - 75 % LYM % 25 - 45 % Chỉ số XN sinh hóa Ure CS bình thường 3.2 – 7.4 mmol/L Glucose 4.1 - 6.0 mmol/L Creatinin 59 - 104 µmol/L Hoạt độ AST (GOT) Hoạt độ ALT (GPT) Hoạt độ CK – MB (Isozym MB of Creatinin Kinase CRP.hs (Creactive protein high sensitivity) HbA1c