BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN LỆ QUYÊN NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE VÀ LIPID MÁU CỦA DỊCH CHIẾT QUẢ LỰU (Punica granatum Linn) TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN LỆ QUYÊN NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE VÀ LIPID MÁU CỦA DỊCH CHIẾT QUẢ LỰU (Punica granatum Linn) TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Bùi Thanh Tùng HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin cảm ơn Trung tâm hỗ trợ Nghiên cứu Châu Á tài trợ cho đề tài này, phần đề tài “Nghiên cứu tác dụng hạ glucose lipid máu dịch chiết Lựu (Punica granatum Linn)” Với tất lịng kính trọng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Bùi Thanh Tùng rộng lịng trao cho tơi hội làm nghiên cứu thực nghiệm, cổ vũ, đưa nhận xét nghiêm khắc, quan trọng suốt trình làm nghiên cứu tôi; cẩn thận đọc câu chữ, hiệu đính tỉ mỉ nhiệt thành giúp tơi hoàn thành luận văn Cảm ơn em Hồ Thị Hằng, Phạm Thanh Hải, người cộng mà vô quý mến đồng hành chặng đường làm đề tài Có thể nói, ngày tháng bộn bề cơng việc, khơng có hỗ trợ em tơi gặp nhiều khó khăn đến nhường Cảm ơn tồn thể thầy cơ, anh chị kỹ thuật viên, em sinh viên nghiên cứu khoa học môn Dược lý, khoa Y Dược trường Đại học Quốc gia Hà Nội san sẻ công việc, giúp đỡ q trình tơi thực hồn thiện luận văn Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè đồng hành, động viên, chia sẻ với gần hai năm học tập nghiên cứu mái trường Dược thân yêu! Hà Nội, ngày 31 tháng năm 2019 Nguyễn Lệ Quyên MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU, VIẾT TẮT1 DANH MỤC BẢNG2 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ3 ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN TỔNG QUAN 1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1 Định nghĩa, phân loại tiêu chuẩn chẩn đoán 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.1.2.1 Bệnh sinh đái tháo đường type 1.1.2.2 Bệnh sinh đái tháo đường type 1.1.3 Hướng tác dụng thuốc Đái tháo đường 1.1.3.1 Insulin 1.1.3.2 Các thuốc làm tăng cường lượng insulin 10 1.1.3.3 Các thuốc làm ức chế tiêu hóa hấp thu glucid 11 1.1.3.4 Các thuốc làm tăng tác dụng insulin mơ đích 11 1.1.3.4 Các thuốc có tác dụng tương tự insulin điều hịa chuyển hóa glucid 13 1.2 CÁC MƠ HÌNH THỰC NGHIỆM NGHIÊN CỨU THUỐC ĐTĐ 14 1.2.1 Các mơ hình thực nghiệm in vivo 14 1.2.1.1 Mơ hình gây bệnh ĐTĐ typ 14 1.2.1.2 Mơ hình gây bệnh ĐTĐ typ 16 1.2.2 Các mô hình thực nghiệm in vitro 19 1.2.2.1 Đánh giá tác động lên hoạt tính enzym tiêu hóa chuyển hóa glucid 19 1.2.2.2 Đánh giá khả tiết insulin tế bào β đảo tụy 19 1.2.2.3 Đánh giá mức độ nhạy cảm mơ đích với insulin 20 1.3 TỔNG QUAN CÂY LỰU 21 1.3.1 Đặc điểm hình thái 22 1.3.2 Phân bố sinh thái 22 1.3.3 Thành phần hóa học 23 1.3.4 Tác dụng dược lý 25 1.3.4.1 Các nghiên cứu giới tác dụng dược lý lựu 25 1.3.4.2 Các nghiên cứu nước liên quan đến tác dụng hạ đường huyết dịch chiết lựu 25 PHẦN ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27 2.1.1 Dược liệu nghiên cứu 27 2.1.2 Động vật nghiên cứu 27 2.2 DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT 27 2.2.1 Thiết bị dụng cụ 27 2.2.2 Thuốc hóa chất 28 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.3.1 Phương pháp điều chế mẫu nghiên cứu 30 2.3.1.1 Điều chế cắn toàn phần 30 2.3.1.2 Điều chế cắn phân đoạn 30 2.3.1.2 Phương pháp pha mẫu 31 2.3.2 Phương pháp đánh giá tác dụng hạ glucose huyết in vivo 32 2.3.2.1 Trên chuột nhắt trắng tăng glucose máu thực nghiệm STZ liều 120mg/kg 32 2.3.3 Các kĩ thuật định lượng hóa sinh thực nghiệm in vivo 34 2.3.3.1 Định lượng glucose máu 34 2.3.3.2 Xác định Triglycerid huyết 35 2.3.3.4 Xác định cholesterol toàn phần huyết 35 2.3.4 Phương pháp đánh giá khả ức chế enzym in vitro 36 2.3.4.1 Đánh giá tác dụng ức chế enzym α-glucosidase 36 2.3.4.2 Đánh giá tác dụng ức chế enzym Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) phân đoạn chiết ethanol từ Lựu 38 2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 39 PHẦN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1 KẾT QUẢ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA CẮN TOÀN PHẦN TRONG DỊCH CHIẾT QUẢ LỰU TRÊN CHUỘT THỰC NGHIỆM 40 3.1.1 Kết đánh giá tác dụng hạ glucose huyết cắn toàn phần từ dịch chiết lựu in vivo 40 3.1.2 Kết đánh giá tác dụng hạ lipid máu cắn toàn phần in vivo 41 3.2 CƠ CHẾ HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CỦA CÁC CẮN PHÂN ĐOẠN TỪ DỊCH CHIẾT QUẢ LỰU 43 3.2.1 Tác dụng ức chế enzym α-glucosidase cắn phân đoạn dịch chiết lựu 43 3.2.2 Khả ức chế enzym Protein Tyrosine Phosphatase 1B 44 PHẦN 4: BÀN LUẬN 47 4.1 VỀ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE VÀ LIPID MÁU CỦA CẮN TOÀN PHẦN TỪ DỊCH CHIẾT QUẢ LỰU 47 4.1.1 Tác dụng hạ glucose máu cắn toàn phần dịch chiết lựu 47 4.1.2 Tác dụng hạ lipid máu cắn toàn phần từ dịch chiết lựu 49 4.2 VỀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC PHÂN ĐOẠN DỊCH CHIẾT QUẢ LỰU 50 4.2.1 Về chế hạ glucose máu mức độ thể 51 4.2.1.1 Về tác dụng nồng độ lipid huyết 51 4.2.2 Về chế hạ glucose máu mức độ phân tử 53 4.2.2.1 Về khả ức chế enzym tiêu hóa glucid 53 4.2.2.2 Về khả ức chế enzym PTPT 1B 54 4.3 BÀN LUẬN CHUNG 56 KẾT LUẬN 59 ĐỀ XUẤT 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 DANH MỤC KÍ HIỆU, VIẾT TẮT Ký hiệu CTLA-4 DM Giải nghĩa Cytotoxic T lymphocyte antigen - Dung môi DPP4 Dipeptidyl-peptidase-4 ĐTĐ Đái tháo đường FFA Free fatty acid (acid béo tự do) GLP Glucagon like peptide GLUT Glucose transporter (yếu tố vận chuyển glucose) IR Insulin receptor IRS Insulin receptor substrate LHA Human leucocyte antigen IC50 Liều ức chế 50% đối tượng thử (Inhibitory Concentration 50%) PTP1B Protein tyrosine phosphatase 1B STZ Streptozocin TNF Tumor necrosis factor DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 3.1 Chỉ số glucose (mmol/l) trước sau 21 ngày điều trị 39 Bảng 3.2 Chỉ số lipid máu trước sau 21 ngày điều trị 41 Bảng 3.3 Khả ức chế enzym α-glucosidase in vitro phân đoạn từ dịch chiết lựu 42 Bảng 3.4 Khả ức chế PTP1B phân đoạn dịch chiết lựu 44 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Tên hình Trang Hình 1.1 Con đường truyền tín hiệu insulin chuyển hóa glucose [139] Hình 1.2 Acid béo tự với kháng insulin [145] Hình 1.3 Qủa lựu (Punica granatum Linn.) 21 Hình 1.4 Cấu trúc phân tử punicalagin 23 23 Hình 1.5 Cấu trúc phân tử delphinidin 3,5 - diglucoside cyanidin 3,5 –diglucoside Hình 1.6 Cấu trúc phân tử axit punicic Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 29 Hình 2.2 Sơ đồ chiết phân đoạn 30 Hình 3.1 Chỉ số Glucose máu lô chuột trước sau 21 ngày điều trị Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn khả ức chế hoạt độ enzym αglucosidase dịch chiết toàn phần, phân đoạn dịch chiết từ lựu Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn khả ức chế hoạt độ enzym PTP 1B dịch chiết toàn phần, phân đoạn dịch chiết từ lựu axit ursolic 40 10 11 24 43 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh nội tiết đặc trưng tình trạng tăng glucose máu kèm theo nhiều biểu rối loạn chuyển hóa Hậu tăng glucose máu biến chứng nghiêm trọng, đe dọa đến tính mạng người bệnh [8] Theo nghiên cứu Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế, năm 2015 số lượng bệnh nhân mắc bệnh 415 triệu người, chiếm 8,8% dân số giới tiếp tục gia tăng mạnh, ước tính đến năm 2040 có khoảng 642 triệu người mắc bệnh ĐTĐ [41] Sự gia tăng đột biến tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ gánh nặng cho ngành y tế Chi phí để quản lý, chăm sóc điều trị bệnh tốn Theo công bố tổ chức Y tế giới (WHO), chi phí trực tiếp năm cho bệnh nhân ĐTĐ ước tính khoảng 673 tỷ la Mỹ, chiếm khoảng 16,2% ngân sách chăm sóc sức khoẻ toàn giới [48] Trong năm qua, sư đời thuốc ứng dụng điều tri, cho phép thầy thuốc c ng bệnh nhân có nhiều sư lựa chọn h n Các thuốc điều tri ĐTĐ sử dung cho thấy hiệu định [12], [48] Tuy nhiên, hiệu lâu dài việc ngăn ngừa biến chứng ĐTĐ thơng qua kiểm sốt glucose máu c n hạn chế, đồng thời phản ứng bất lợi sử dung thuốc vấn đề đáng lưu ý [75] Do đó, mối quan tâm hàng đầu nhà khoa học việc tìm thuốc điều tri ĐTĐ dựa khám phá đích tác dụng mới, nh m nâng cao hiệu điều tri đái tháo đường, đồng thời giảm phản ứng bất lợi Sử dụng thuốc có nguồn gốc thực vật phịng chữa bệnh thói quen, kinh nghiệm truyền thống người dân Việt Nam số nước giới Một nghiên cứu vấn đề sử dụng thảo dược thường xuyên cho bệnh nhân ĐTĐ cho thấy liệu pháp thực vật kinh tế hiệu h n thuốc đại Từ hướng nghiên cứu đó, có nhiều loại thảo dược nghiên cứu chứng minh tác dụng hạ glucose máu như: Dây đau xư ng, Chè xanh, Thổ phục linh [7], [8], [9] Tiếp tục sàng lọc số tác dụng khác phân đoạn dịch chiết từ lựu đánh giá tác dụng hợp chất phân lập 62 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN STT Tên báo khoa học Tên tạp chí, kỷ Số Năm yếu cơng bố Đánh giá tác dụng ức chế Y dược học cổ 05(T15) 2018 enzyme α-glucosidase truyền Việt phân đoạn dịch chiết lựu nam (Punica granatum Linn) Đánh giá tác dụng chống oxy Dược học hóa khả ức chế enzyme protein tyrosin phosphatase 1B phân đoạn dịch chiết lựu (Punica granatum Linn.) 63 516 2019 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Đỗ Ngọc Liên, Thị Lê, Xoan (2007), "Nghiên cứu thành phần hoá học tác dụng hạ đường huyết Dây Đau xư ng (Tinospora sinensis (Lour.) Merr) mơ hình chuột nhắt gây ĐTĐ b ng STZ", Tạp chí Dược học, 378 (47), tr.8-10 Đỗ Thị Nguyệt Quế, (2013), “Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết rễ chóc máu Nam (salasia cochinchinensis L., Celastraceae) thực nghiệm”, Luận án tiến sĩ dược học, Viện Dược liệu, tr 7, 28 -32 Đỗ Tất Lợi (2007), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chư ng, Nguyễn Thượng Dong, Đỗ Trung Đàm, Phạm Văn Hiển, V Ngọc Lộ, Phạm Duy Mai, Phạm Kim Mãn, Đoàn Thị Thu, Nguyễn Tập Trần Toàn (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, tập II, Nhà xuất khoa học kỹ thuật Hà Nội, 191-196 Nguyễn Ngọc Xuân, Đào Văn Phan, Ostenson CG., Nguyễn Khánh Hoà (2003), “Ảnh hưởng Thổ phục linh (Smilax glabra Roxb.) nồng độ glucose máu insulin máu chuột cống đái tháo đường di truyền chủng GK đảo tuỵ lập”, Tạp chí nghiên cứu y học 26 (6), tr 1721 Tạ Văn Bình cộng (2006), Bệnh đái tháo đường - tăng glucose máu, NXB Y học, tr 24 - 25, 50 - 51, 271 - 279, 382 – 383 Phùng Thanh Hư ng, (2010), "Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết ảnh hưởng chuyển hoá glucose dịch chiết Bằng lăng nước (Lagertroemia Speciosa (L.) Pers.) Việt Nam", Luận án tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 40-60 64 Tạ Văn Bình cộng (2006), Bệnh đái tháo đường - tăng glucose máu, NXB Y học, tr 24 - 25, 50 - 51, 271 - 279, 382 – 383 Trần Thị Chi Mai (2006), Nghiên cứu tác dụng polyphenol Chè xanh (Camellia sinensis) số lipid trạng thái chống oxy hoá máu chuột cống trắng đái tháo đường thực nghiệm, Luận án tiến sĩ y học, Trường đại học Y Hà Nội, tr 45-60 65 TÀI LIỆU TIẾNG ANH 10 Aaron W Michels and George S, (2011), "Immunologic Endocrine Disorders" J Allergy Clin Immunol, 125(2), pp.226–237 11 American Diabetes Association: “Standards of medicial care in diabetes” (2011), Diabetes Care 32 35(1), pp.3-6 12 American Diabetes Association (2017), "Standards of Medical Care in Diabetes", Diabetes Care, 40(1), pp 70-75 13 Ankita, P., B Deepti, and M Nilam, Flavonoid rich fraction of Punica granatum improves early diabetic nephropathy by ameliorating proteinuria and disturbed glucose homeostasis in experimental animals Pharmaceutical biology, 2015 53(1): p 61-71 14 Anthony S Fauci et al, (2009), Principles of Harrison’s internal medicine 17th edition, pp.2275-2304 15 Aria A, Looi C.Y, Wong F W, (2013), “In vivo antioxydant, PTP1B inhibitory effects and hypoglycemid potential of selected medicinal plans”, International Journal of pharmacology, 10(9), pp 50-57 16 Aviram M, Dornfeld L, Rosenblat M, Volkova N, Kaplan M, Coleman R, Hayek T, Presser D and Fuhrman B (2000), "Pomegranate juice consumption reduces oxidative stress, atherogenic modifications to LDL, and platelet aggregation: studies in humans and in atherosclerotic apolipoprotein E–deficient mice", The American journal of clinical nutrition, 71(5), 1062-1076 17 Babu, P.A., et al., A database of 389 medicinal plants for diabetes Bioinformation, 2006 1(4): p 130 66 18 Baliga, M., et al., Antidiabetic effects of Punica granatum L (Pomegranate): a review, in Bioactive food as dietary interventions for diabetes 2013, Elsevier p 355-369 19 Barbel S, Smarajit P, Marcelo B (2012), “Nemo ensures signaling specificity of the pleiotropic IKKβ by directing its kinase activity toward IKB ”, Molecular Cell,47(1), pp.111-121 20 Bashir S Ali S., Andleeb S et al (2016), "Polyherbal effects of Berberius lycium and Hedra helix on Alloxan monohydrate induced diabetes", Journal of Natural Sciences, 4(1), pp 1-10 21 Biswas D Gouda S T., Gowrishankar N L et al (2016), "Insignificant effect of ethanol extract of Dipterocarpus turbinatus (Dipterocarpaceae) bark on selected parameter in alloxan -induced diabetic rats", Journal of Pharmaceutical Negative Results, 7(1), pp 29-32 22 Brent A Neuschwander T, (2012), “Farnesoid X Receptor Agonists: What They Are and How They Might Be Used in Treating Liver Disease”, Gastroenterology and Hepatology, 14(1), pp 55-62 23 Chan C-C (2016), Animal models of ophthalmic diseases, Springer Cham Heidelberg New York Dordrecht London, pp 1-127 24 Chandran R Parimelazhagan T., Shanmugam S et al (2016), "Antidiabetic activity of Syzygium calophyllifolium in StreptozotocinNicotinamide induced type-2 diabetic rats", Biomedicine & Pharmacotherapy, 82, pp 547 – 554 25 Coppari R, Bjørbæk C, (2012), “Leptin revisited: its mechanism of action and potential for treating diabetes”, US national library of medicine national institutes of health, 11(9), pp 692-708 26 Damasceno D C Netto A O., Iessi I L et al (2014), "Streptozotocininduced diabetes models: pathophysiological mechanisms and fetal outcomes", Biomed Research International, 2014, pp 81-90 67 27 Das, S and S Barman, Antidiabetic and antihyperlipidemic effects of ethanolic extract of leaves of Punica granatum in alloxan-induced non– insulin-dependent diabetes mellitus albino rats Indian journal of pharmacology, 2012 44(2): p 219 28 Denise B Mory, Eloá R Rocco, (2009), “Prevalence of vitamin D receptor gene polymorphisms FokI and BsmI in Brazilian individuals with type diabetes and their relation to β-cell autoimmunity and to remaining β-cell function” Human Immunology, 70(6), pp.447-451 29 De Fronzo R A Mandarino L J (2004), Diabetes and carbohydrate metabolism, Springer, pp 912-919 30 Derek M E, (2008), “Diacylglycerol-mediated insulin resistance”, Nature medicine, (16), pp 400-402 31 Diarra, M., et al., Medicinal Plants in Type Diabetes: Therapeutic and Economical Aspects International Journal of Preventive Medicine, 2016 7: p 56 32 Elchebly M Payette P., Michaliszyn E et al (1999), "Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase-1B gene", Science, 283(5407), pp 1544-1548 33 El-Nemr S E., Ismail I A Ragab M (1990), "Chemical composition of juice and seeds of pomegranate fruit", Food / Nahrung, 34(7), 601-606 34 Erion D M and Shulman G I (2008), "Diacylglycerol-mediated insulin resistance", Nature Medicine, 16, pp 400-402 35 Etuk, E.U, (2010), “Animals models for studying diabetes mellitus”, Agricuture and Biology Journal of North America, 1(2), pp.130-134 36 Fang L Cao J., Duan L et al (2014), "Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) and -glucosidase inhibitory activities of Schisandra chinensis (Turcz.) Baill", Journal of Functional Foods 9, pp 264-270 37 Fischer UA, Carle R and Kammerer DR (2011), "Identification and 68 quantification of phenolic compounds from pomegranate (Punica granatum L.) peel, mesocarp, aril and differently produced juices by HPLC-DAD–ESI/MSn", Food chemistry, 127(2), 807-821 38 Fraulob J C Ogg-Diamantino R., Fernandes-Santos C et al (2010), "A mouse model of metabolic syndrome: insulin resistance, fatty liver and non-alcoholic fatty pancreas disease (NAFPD) in C57BL/6 mice fed a high fat diet", Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, 46, pp 212 39 Frost F C and Lane D M (1985), "Evidence for the involvement of vicinal sulfhydryl groups in insulin- activated hexose transport by 3T3-Ll adipocytes", Journal of Biological Chemistry, 260(5), pp 2646-2652 40 Gao C, Hölscher C, Liu Y, (2011), “GSK3: a key target for the development of novel treatments for type diabetes mellitus and Alzheimer disease”, Neurosciences, 23(1), pp 1–11 41 Gastadelli A Baldi S., Pettiti M et al (2000), "Influence of obesity and type diabetes on gluconeogenesis and glucose output in humans: a quantitative study", Diabetes, 49, pp 1367-1373 42 Godsland L F et al (2010), "Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer", Clinical Science 118, pp 315-332 43 Gómez-Caravaca AM, Verardo V, Toselli M, Segura-Carretero A, Fernández-Gutiérrez A MF Caboni (2013), "Determination of the major phenolic compounds in pomegranate juices by HPLC–DAD–ESI-MS", Journal of agricultural and food chemistry, 61(22), 5328-5337 44 Hélène D, Bertrand C and Bart S, (2012), “DPP-4 inhibitors in the treatment of type diabetes” Author manuscript, published in", Biochemical Pharmacology, 83(7), pp.823-832 45 Hiroshi I, Shinsuke N, Naru B, (2011), “Genetics and pathogenesis of type diabetes: prospects for prevention and intervention”, Journal of 69 Diabetes Investigation, 2(6), pp 416-418 46 Huang, T.H., et al., Anti-diabetic action of Punica granatum flower extract: activation of PPAR-γ and identification of an active component Toxicology and applied pharmacology, 2005 207(2): p 160-169 47 IDF, (2010), “Diabes Atlas”, 4th edition, International diabetes federation 48 IDF (2015), Diabetes Atlas Seventh Edition, Press, International Symposium, pp 15-17,73,77,81,85,86,87,93-95 49 Irudayaraj S S Stalin A., Sunil C et al (2016), "Antioxidant, antilipidemic and antidiabetic effects of ficusin with their effects on GLUT4 translocation and PPARγ expression in type diabetic rats", Chemico-Biological Interactions, 256(25), pp 85-93 50 Jarvill-Taylor K J and Anderson R A (2013), "A hydroxychalcone derived from cinnamon functions as a mimetic for insulin in 3T3-L1 adipocytes", Journal of the American College of Nutrition, 20(4), pp 327336 51 Joost H-G Al-Hasani H., Schürmann A (2012), Animal Models in Diabetes Research, Humana Press, pp 1-161 52 Katherine M and Laura R M, (2009), “Streptozotocin, type I diabetes severity and bone”, Biological Procedures, 11(1), pp 296-315 53 Katz, S.R., R.A Newman, and E.P Lansky, Punica granatum: heuristic treatment for diabetes mellitus Journal of medicinal food, 2007 10(2): p 213-217 54 Kay D G, Peilin Z, Daniel B, (2011), “The Soluble CTLA-4 Splice Variant Protects from Type Diabetes and Potentiates Regulatory T- Cell Function”, Diabetes, 60(7), pp.2-8 55 Kazeem M I and Ashafa A O T (2016), "Antioxidant and inhibitory properties of Dombeya burgessiae leaf extracts on enzymes linked to 70 diabetes mellitus", Transactions of the Royal Society of South Africa 7(2), pp 1-8 56 Kelly C B Blair L A et al (2003), "Isolation of islets of Langerhans from rodent pancreas", Diabetes Mellitus: Methods and Protocols, pp 314 57 King A J F (2012), "The use of animal models in diabetes research", British Journal of Pharmacology 166, pp 877-894 58 Korbonits M and Pernicova I (2014), "Metformin-mode of action and clinical implications for diabetes and cancer", Nature Reviews Endocrinology, 10, pp 143-156 59 Laura E Mart´ınez G ´Miguel C, (2011), “A Replication Study of the IRS1, CAPN10, TCF7L2, and PPARG Gene Polymorphisms Associated with Type Diabetes in Two Different Populations of Mexico”, Blackwell Publishing Ltd/University College London, pp 612-620 60 Lavin P D White M F., Brazil P D et al (2016), "IRS proteins and diabetic complications", Diabetologia, pp 4072-4077 61 Leena P, Olavi U, Marjukka K and Matti U, (2010), “Ghrelin in diabetes and metabolic syndrome”, International Journal of Peptides, 2010(248948), pp.11 62 Li C, Xia J, Zhang G, Wang S, Wang L, (2009), “Nateglinide versus repaglinide for type diabetes mellitus in China”, SourceActa Diabetol, 46(4), pp.325-333 63 Li Y, Guo C, Yang J, Wei J, Xu J and Cheng S (2006), "Evaluation of antioxidant properties of pomegranate peel extract in comparison with pomegranate pulp extract", Food chemistry, 96(2), 254-260 64 Liu D Liang X., Zhang H et al (2016), "Effects of high glucose on cell viability and differentiation in primary cultured Schwann cells: potential role of ERK signaling pathway", Neurochemical Research, 41, pp 1281- 71 1290 65 Lin X Pelletier S., Gingras S et al (2015), "Generation of NOD mice carrying R619W mutation in PTPN22 gene by CRISPR/Cas9-mediated genome engineering (BA4P.134)", The Journal of Immunology, 194, pp 14-47 66 Meier JJ, (2012), “GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type diabetes mellitus”, Diabetology, 8(12), pp 728-742 67 Mohamed Z, Noha A, Masour H, Ghiet C, (2010), “Piogliptazone Versus Metformin in two rat models, of glucose intolerance and diabetes”, Pak J Pharm Sci, 23(3), Jul, pp.305-312 68 Nguyen P H Zhao B T., Ali M Y et al (2015), "Insulin-mimetic selaginellins from Selaginella tamariscina with protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitory activity", Journal of natural products, 78, pp 34− 42 69 Nguyen T (2016), "Keeping up with safety warnings of oral antidiabetic drugs", Journal for nurse practitioners, 12(1), pp 60-62 70 Oldstone M B A (2016), "A Jekyll and Hyde profile: type interferon signaling plays a prominent role in the initiation and maintenance of a persistent virus infection", The Journal of Infectious Diseases, pp 32-35 71 Pelletier J Domingues N., Castro M M C A et al (2016), "In vitro effects of bis (1,2-dimethyl-3-hydroxy-4 pyridinonato oxidovanadium(IV), or VO(dmpp)2, on insulin secretion inpancreatic islets of type diabetic Goto- Kakizaki rats", Journal of Inorganic Biochemistry, 154, pp 29-34 72 Mutiu I K and Anofi O.T.A (2016), "Antioxidant and inhibitory properties of Dombeya burgessiae leaf extracts on enzymes linked to diabetes mellitus," Royal Societ y of South Africa, 7, pp 1-8 72 73 Raafat, K and W Samy, Amelioration of diabetes and painful diabetic neuropathy by Punica granatum L Extract and its spray dried biopolymeric dispersions Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2014 74 Radhika, S., K Smila, and R Muthezhilan, Antidiabetic and hypolipidemic activity of Punica granatum linn on alloxan induced rats World Journal of Medical Sciences, 2011 6(4): p 178-182 75 Rena G Pearson Ewan R., Sakamoto K., (2013), "Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights?", Diabetologia, 56(9), pp 1898-1906 76 Rhodes C.J, (2005), “Type diabetes - a matter of beta cell life and death?” 77 Ruiz-Alcaraz J A Liu H K., Cuthbertson D J et al (2005), "A novel regulation of IRS1 (insulin receptor substrate-1) expression following short term insulin administration", Biochemical Journal, 392(2), pp 345352 78 Sarabia V Ramlal T, Klip A, (1990), "Glucose uptake in human and animal muscle cells in culture", Biochem Cell Biology, 68(2), pp 536542 79 Sciences, 307(5708), pp 380 – 384 80 Shi and Cheng D (2009), "Beyond triglyceride synthesis: the dynamic functional roles of MGAT and DGAT enzymes in energy metabolism", American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 27(1), pp 10- 18 81 Shin D Lee S C., Heo Y S et al (2007), "Design and synthesis of 7hydroxy- 1H-benzoimidazole derivatives as novel inhibitors of glycogen synthase kinase- 3β", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, pp 5686-5689 73 82 Shibata E (2013), "Free fatty acids inhibit protein tyrosine phosphatase 1B and activate Akt", Cellular Physiology and Biochemistry, 32, pp 871879 83 Singh S K Kesari A N., Rai P K et al (2007), "Assessment of glycemic potential of Musa paradisiaca stem juice", Indian Journal of Clinical Biochemistry, 22(2), pp 48-52 84 Srinivasan K Viswanad B., Asrat L., Kaul C L., Ramarao P (2005), "Combination of high-fat diet-fed and low-dose streptozotocin-treated rat: a model for type diabetes and pharmacological screening", Pharmacological Research, 52(4), pp 313-320 85 Srinivasan S Sathish G., Jayanthi M et al (2014), "Ameliorating effect of eugenol on hyperglycemia by attenuating the key enzymes of glucose metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats", Molecular and Cellular Biochemistry, 385, pp 159-168 86 Suneetha B Sujatha D and Prasad K (2010), "Antidiabetic and antioxidant activities of stem juice of Musa paradisiaca on alloxan induced diabetic rats", An International Journal of Advances In Pharmaceutical Sciences 1(2), pp 167- 174 87 Suvankar M, Sanjib B and Moulisha B, (2012), “Antidiabetic activity of areca catechu leaf extracts against streptozotocin induced diabetic rats”, Journal of Advanced Pharmacy Education & Research, 2(1), pp.10-17 88 Trammell S A J Weidemann B J., Chadda A et al (2016), "Nicotinamide riboside opposes type diabetes and neuropathy in mice", Scientific Reports, 27, pp 1-7 89 Thomas A Rajesh E K., Kumar D S et al (2016), "The significance of Tinospora crispa in treatment of diabetes mellitus", Phytothrerapy research, 30, pp 30: 357– 366 90 Tartaglia L A Dembski M., Weng X et al (1995), "Identification and 74 expression cloning of a leptin receptor, OB-R", Cell, 83(7), pp 12631271 91 Tsou R C (2014), The role of protein tyrosine phosphatase 1b in the central regulation of energy homeostasis, University of Pennsylvania, pp 13, 50-55,70- 77 92 Ukkola O, (2011), “Ghrelin in Type diabetes mellitus and metabolic syndrome”, Mol Cell Endocrinol, 340(1), pp.8-26 93 Venables M.C, Jeukendrup A.E (2009), “Phycical inactivity and obesity: links with insulin resistance and typ diabetes mellitus”, Diabetes/metabolism research and reviews 25(1), pp 18-23 94 Vickers S.P, Klein T, Jones R.B, (2013), “Effect of empagliflozin, on body weight, glucose control and plasma parameters in STZ-induced diabetic rats fed a high-fat diet: Comparison with Exenatide”, Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, 771(48), pp.1-5 95 Vo Q H Nguyen P H., Zhao B T et al (2015), "Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitory constituents from the aerial parts of Tradescantia spathacea Sw", Fitoterapia, 103, pp 113-121 96 Wang C Chi Y., Li J et al (2014), "FAM3A activates PI3K p110 /Akt signaling to ameliorate hepatic gluconeogenesis and lipogenesis", Hepatology, 59(5), pp 1779-1789 97 Yap A Nishiumi S., Yoshida K et al (2007), "Rat L6 myotubes as an in vitro model system to study GLUT4-dependent glucose uptake stimulated by inositol derivatives", Cytotechnology, 55(2), pp 103-108 75 76 ... DỤNG HẠ GLUCOSE VÀ LIPID MÁU CỦA CẮN TOÀN PHẦN TỪ DỊCH CHIẾT QUẢ LỰU 47 4.1.1 Tác dụng hạ glucose máu cắn toàn phần dịch chiết lựu 47 4.1.2 Tác dụng hạ lipid máu cắn toàn phần từ dịch chiết. .. enzym dịch chiết toàn phần lựu 39 PHẦN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA CẮN TOÀN PHẦN TRONG DỊCH CHIẾT QUẢ LỰU TRÊN CHUỘT THỰC NGHIỆM Trước đánh gía tác dụng hạ glucose máu. .. đó, thực đề tài: ? ?Nghiên cứu tác dụng hạ glucose lipid máu dịch chiết Lựu (Punica granatum Linn.) ’’với hai mục tiêu sau: Đánh giá tác dụng hạ glucose lipid máu cắn tồn phần từ dịch chiết lựu