ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM HỒNG HẢI PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA SACUBITRIL/VALSARTAN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM GIẢM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC Hà Nội – 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM HOÀNG HẢI PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA SACUBITRIL/VALSARTAN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM GIẢM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC Khoá: QH.2015Y Người hướng dẫn: Th.S.Vũ Nữ Anh Th.S.Bùi Thị Xuân Hà Nội – 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới giáo ThS.Vũ Nữ Anh cán Vụ Bảo hiểm y tế, Bộ Y tế cô giáo ThS.Bùi Thị Xuân giảng viên môn Y Dược cộng đồng Y dự phòng, Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội tận tình hướng dẫn, bảo, tơi tháo gỡ khó khăn truyền cho tơi tinh thần làm việc sôi nổi, sáng tạo, miệt mài suốt q trình thực hồn thành khố luận tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới thầy cô giáo Bộ môn Y Dược cộng đồng Y dự phòng, Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy chia sẻ giúp đỡ để tơi hồn thành tốt cơng việc Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội – người thầy dìu dắt tơi suốt năm giảng đường đại học, trang bị cho kiến thức quý giá để chuẩn bị sẵn sàng cho việc làm khố luận Cuối cùng, tơi xin tri ân bố mẹ, gia đình, người thân bạn bè, người sát cánh động viên giúp đỡ tơi vượt qua lúc khó khăn, bận rộn, tạo cho nguồn động lực để làm việc phấn đấu vươn lên Hà Nội, ngày 15 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Phạm Hoàng Hải MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG – TỔNG QUAN 1.1 Lý thuyết chung Tổng quan hệ thống Đánh giá Kinh tế dược 1.1.1 Tổng quan hệ thống 1.1.2 Đánh giá Kinh tế dược 1.2 Ứng dụng Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam 15 1.2.1 Sự cần thiết Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế sách Việt Nam 15 1.2.2 Vai trò Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam 16 1.2.3 Định hướng sách, sở liệu mạng lưới Đánh giá Kinh tế Dược cho xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế 17 1.3 Một số vấn đề suy tim giảm phân suất tống máu 18 1.3.1 Định nghĩa phân loại suy tim theo phân suất tống máu 18 1.3.2 Điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 19 1.3.3 Sacubitril/valsartan enalapril điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 19 1.3.4 Dịch tễ suy tim giới Việt Nam 21 CHƯƠNG - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng, thời gian địa điểm nghiên cứu 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1 Thiết lập câu hỏi nghiên cứu 23 2.2.2 Tìm kiếm nghiên cứu 23 2.2.3 Lựa chọn nghiên cứu 24 2.2.4 Trích xuất liệu 24 2.2.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 26 CHƯƠNG - KẾT QUẢ 27 3.1 Tìm kiếm nghiên cứu 27 3.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 29 3.2.1 Phân loại kết dựa thang điểm tốt, khá, trung bình trung bình 29 3.2.2 Đánh giá nghiên cứu theo tiêu chí 24 tiêu chí 30 3.2.3 Đánh giá cụ thể nghiên cứu theo tiêu chí bảng kiểm CHEERS 32 3.3 Phân tích nội dung nghiên cứu 35 CHƯƠNG - BÀN LUẬN 45 4.1 Kết đề tài 45 4.2 Ưu điểm đề tài 50 4.3 Hạn chế đề tài 51 KẾT LUẬN 52 KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT TÀI LIỆU TIẾNG ANH DANH MỤC BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ STT Tên bảng Trang Bảng 1.1 Nội dung 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS Bảng 2.1 Từ khoá cho phương pháp PICO 23 Bảng 3.1 Đánh giá chất lượng nghiên cứu theo 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS 30 Bảng 3.2 Kết so sánh nghiên cứu cụ thể với tiêu chí Bảng kiểm CHEERS 32 Bảng 3.3 Tần số điểm đánh giá chất lượng 15 nghiên cứu 34 Bảng 3.4 Tổng hợp đặc điểm & nội dung 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu so sánh sacubitril/valsartan với phương pháp điều trị cho bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu 36 STT Tên sơ đồ Trang Sơ đồ 1.1 Mơ hình Markov cho phân tích chi phí – hiệu 13 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ PRISMA cho trình tìm kiếm nghiên cứu 28 ĐẶT VẤN ĐỀ Ở nhiều quốc gia giới, đánh giá cơng nghệ y tế nói chung đánh giá kinh tế dược nói riêng cơng cụ quan trọng trình thiết lập ưu tiên hoạch định sách y tế, đặc biệt việc xây dựng gói dịch vụ y tế phạm vi chi trả bảo hiểm y tế Ở Việt nam, bối cảnh nguồn lực dành cho y tế ngày trở nên khan hiếm, quỹ bảo hiểm y tế ngày phải bao phủ nhiều dịch vụ y tế (đặc biệt thuốc điều trị), vấn đề quan tâm phát triển Chiến lược quốc gia bảo vệ, chăm sóc nâng cao sức khỏe nhân dân giai đoạn 2011 - 2020, tầm nhìn đến năm 2030 (Ban hành kèm theo Quyết định số 122/QĐ-TTg ngày 10/01/2013) nêu rõ nhiệm vụ quan trọng hệ thống y tế giai đoạn tới: “Xây dựng tiêu chuẩn triển khai công tác đánh giá công nghệ y tế để xác định can thiệp y tế có hiệu lực, hiệu quả, chi phí thấp, bảo đảm chất lượng dịch vụ y tế” Ngày 22/06/2017 31/8/2019, Bộ Y tế ban hành Quyết định 2710/QĐ-BYT 5315/QĐ-BYT, nhấn mạnh tầm quan trọng chứng từ Đánh giá Kinh tế dược Đánh giá chi phí – hiệu việc xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Suy tim coi bệnh kỷ 21[39] Năm 2014, Mỹ có 5.1 triệu người mắc, gánh nặng chi phí y tế chạm mức 30 tỷ USD[37] Năm 2017, ước tính 26 triệu người toàn giới mắc suy tim[30] số tiếp tục tăng Căn bệnh làm 75% số bệnh nhân không sống năm[45] Dân số già hố góp phần làm tăng tỉ lệ bệnh suy tim[41] Việt Nam bước vào giai đoạn già hóa dân số từ năm 2011 phải đối mặt với nhiều thách thức lớn công tác chăm sóc sức khỏe vấn đề an sinh xã hội Đột phá gần điều trị suy tim dạng thuốc kết hợp sacubitril/valsartan Kết từ nghiên cứu lâm sàng PARADIGM-HF sacubitril/valsartan có hiệu vượt trội so với thuốc chẹn thụ thể angiotensin, làm giảm 20% tỷ lệ nhập viện 16% tỷ lệ tử vong[22] Kết giúp sacubitril/valsartan cấp phép Mỹ châu Âu vào năm 2015 khuyến cáo cho can thiệp điều trị suy tim giảm phân suất tống máu toàn giới[10] Cho đến nay, thuốc cấp phép lưu hành 57 quốc gia[24] Hiện nay, giới có nhiều phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan chưa tổng quan hệ thống công bố Việc tổng hợp hệ thống đánh giá chất lượng nghiên cứu cần thiết để cung cấp chứng chi phí - hiệu quốc gia thông tin quan trọng trình xem xét thuốc vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Đề tài “Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí - hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu” tiến hành với mục tiêu: 1) Tổng hợp đánh giá chất lượng nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 2) Phân tích đặc điểm kết nghiên cứu 3) Đề xuất, kiến nghị cho nhà hoạch định sách quan Bảo hiểm y tế Việt Nam việc xem xét thuốc vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế CHƯƠNG – TỔNG QUAN 1.1 Lý thuyết chung Tổng quan hệ thống Đánh giá Kinh tế dược 1.1.1 Tổng quan hệ thống 1.1.1.1 Khái niệm Tổng quan hệ thống Tổng quan hệ thống (systematic reviews) thực trình tìm kiếm, tập hợp, đánh giá, phân tích đối chiếu tất chứng thực tế thích hợp với tiêu chuẩn định trước để trả lời câu hỏi nghiên cứu cụ thể Tổng quan hệ thống sử dụng phương pháp đầy đủ, phù hợp, hạn chế sai sót đến mức tối thiểu có hệ thống chi tiết để tập hợp phân tích đầy đủ chứng đáng tin cậy cho định[44] Tổng quan hệ thống công cụ cung cấp mức chứng mạnh sử dụng y học thực chứng (evidence-based medicine EBM) để hoạch định sách cho xã hội[11] Y học thực chứng việc thực hành y khoa nguyên tắc dựa vào chứng y học mạnh cách công tâm, rõ ràng sáng suốt nhằm nâng cao chất lượng điều trị chăm sóc người bệnh[28] Để làm điều này, nhà lâm sàng hoạch định sách cần tập hợp chứng y khoa đầy đủ cập nhật Pubmed the Cochrane Library hai sở liệu lớn cập nhật giới lĩnh vực nghiên cứu y khoa PubMed tổng hợp 30 triệu tài liệu nghiên cứu y học sinh dược học từ MEDLINE, tạp chí khoa học sống, sách trực tuyến toàn giới The Cochrane Library sở liệu tổng hợp nghiên cứu dược y tế với mức chứng y học thực chứng tiêu chuẩn cao, xây dựng tổ chức Cochrane, cơng nhận tồn cầu Việc tìm kiếm đầy đủ hai sở tổng hợp thành Tổng quan hệ thống tạo nên khoa học minh bạch chứng Tổng quan hệ thống sở tảng thực Phân tích gộp (metaanalysis) Phân tích gộp phân tích thống kê định lượng tổng hợp kết từ nhiều nghiên cứu Tổng quan hệ thống để đưa kết tổng hợp[15] Tổng quan hệ thống khơng thực phân tích gộp phân tích gộp phần tiến hành tổng quan hệ thống Phân tích gộp khơng khuyến cáo cho tổng quan hệ thống có nghiên cứu thiết kế với phương pháp khác liệu đầu vào nghiên cứu có bất định lớn nhiều sai số[16] 1.1.1.2 Quy trình thực tổng quan hệ thống Tổng quan hệ thống có quy trình tiến hành theo bước sau[17]: Xác định câu hỏi nghiên cứu phát triển tiêu chí lựa chọn nghiên cứu y văn đưa vào tổng quan hệ thống Tìm kiếm nghiên cứu: Tìm kiếm có hệ thống với câu lệnh quy trình nghiêm ngặt nhằm xác định tất nghiên cứu có liên quan tới câu hỏi nghiên cứu mà khơng bỏ sót nghiên cứu Đánh giá chất lượng nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống: Đánh giá nghiên cứu theo tiêu chí nhận vào loại trừ từ thiết kế, thu thập liệu đến tính tốn kết cách khách quan đầy đủ Tổng hợp kết chứng từ nghiên cứu Biện giải kết đến kết luận 1.1.1.3 Đánh giá chất lượng nghiên cứu Tổng quan hệ thống bảng kiểm CHEERS Trong Tổng quan hệ thống, việc đánh giá chất lượng nghiên cứu thực cách sử dụng Bảng kiểm tiêu chuẩn cho nghiên cứu kinh tế y tế (The Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards), gọi tắt bảng kiểm CHEERS Bảng kiểm CHEERS cập nhật tập hợp đầy đủ guideline từ nghiên cứu kinh tế y tế thành bảng kiểm tối ưu tiêu chuẩn cho việc đánh giá chất lượng nghiên cứu kinh tế y tế Tổng quan hệ thống Mục đích bảng kiểm CHEERS nhằm giúp nghiên cứu kinh tế y tế tối ưu, minh bạch qn hơn, từ nhà hoạch định sách đưa định đắn[38] Bảng kiểm CHEERS bao gồm 24 tiêu chí đánh giá chia vào mục chính: 1) tiêu đề tóm tắt, 2) tổng quan, 3) phương pháp, 4) kết quả, 5) bàn luận, 6) lại Nội dung cách đánh giá chi tiết 24 tiêu chí trình bày bảng 1.1  nghiên cứu (khoảng 27%) cho kết sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu so với enalapril Trong nghiên cứu cho kết sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu so với enalapril, tất nghiên cứu không tài trợ Novartis, nghiên cứu thực châu Á (Thái Lan, Singapore) 3.3.11 Kết phân tích độ nhạy Tất 15 nghiên cứu sử dụng phép phân tích độ nhạy PSA (Phân tích độ nhạy xác suất) DSA (Phân tích độ nhạy tất định) Trong đó, yếu tố tỷ lệ tử vong biến số bất định gây tác động mạnh tới kết ICER, yếu tố tác động mạnh thứ nhì chi phí thuốc sacubitril/valsartan Ngồi yếu tố này, nghiên cứu ICER không dao động mạnh nằm ngưỡng chi trả với biến số bất định lại 44 CHƯƠNG - BÀN LUẬN 4.1 Kết đề tài Về chất lượng nghiên cứu theo đánh giá bảng kiểm CHEERS: Trong 15 nghiên cứu, có 14 nghiên cứu (khoảng 93%) có chất lượng tốt, đó, nghiên cứu đạt tuyệt đối 24 tiêu chí bao gồm nghiên cứu Sacubitril/valsartan thuốc cấp phép lưu hành thị trường nước từ năm 2015 Vì vậy, tất 15 nghiên cứu tìm nghiên cứu thực năm gần (2016 – 2019) Như vậy, năm, số lượng nghiên cứu tìm nhiều (15 nghiên cứu) chất lượng nghiên cứu cao, chứng tỏ sacubitril/valsartan nhận quan tâm từ nhiều quốc gia y tế giới Vì vậy, việc tiến hành nghiên cứu chi phí – hiệu để làm sở xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế cần quan tâm sớm triển khai thực Sacubitril/valsartan hầu hết đạt chi phí – hiệu so với can thiệp so sánh quốc gia phương Tây (bao gồm nước Mỹ, châu Âu Úc), trừ nghiên cứu King cộng 2016 Mỹ, sacubitril/valsartan so với enalapril không đạt ngưỡng chi trả 50,000 $ đạt ngưỡng chi trả 100,000 $ Nghiên cứu ba nước châu Á, kết đạt chi phí – hiệu nghiên cứu Park cộng 2018 Hàn Quốc, không đạt chi phí – hiệu Thái Lan (theo nghiên cứu Krittayaphong cộng 2018) Singapore (theo nghiên cứu Liang cộng 2017) Nghiên cứu Krittayaphong cộng 2018 đáp ứng đầy đủ 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS nên nghiên cứu có chất lượng tốt Hơn nữa, Thái Lan đất nước có tương đồng y tế kinh tế - xã hội với nước ta nên xem xét kỹ nghiên cứu để làm gợi ý cho khuyến nghị sacubitril/valsartan thực tế Việt Nam Về quan điểm nghiên cứu: 12 15 nghiên cứu tính liệu chi phí quan điểm quan chi trả chi phí y tế tổ chức chi trả bên thứ ba (gồm bảo hiểm y tế phủ, cơng ty bảo hiểm tổ chức chi trả hoàn toàn phần chi phí) với hai loại chi phí thuốc viện phí đưa vào nghiên cứu 45 Trong nghiên cứu sử dụng quan điểm xã hội: Nghiên cứu Borges cộng Bồ Đào Nha 2019 nghiên cứu Sandhu cộng Mỹ 2016 báo cáo thực quan điểm xã hội, nghiên cứu khơng có chi phí gián tiếp sức lao động Dù điều không tác giả đề cập giải thích, kết hai nghiên cứu khơng thay đổi nhiều tuổi trung bình đối tượng nghiên cứu PARADIGM-HF xấp xỉ 63 tuổi, độ tuổi nghỉ hưu nhiều quốc gia Việt Nam khuyến cáo sử dụng quan điểm người chi trả bởi:  Xây dựng tính tốn gói chi phí dễ dàng rõ ràng  Đối với gói quyền lợi Bảo hiểm y tế, quan điểm từ phía người nắm giữ quỹ quan trọng Như vậy, quan điểm 12 nghiên cứu sử dụng quan điểm người chi trả phù hợp với điều kiện thực tế Việt Nam Trong 12 nghiên cứu có nghiên cứu đạt nghiên cứu khơng đạt chi phí – hiệu Sự ảnh hưởng việc chọn khung thời gian tới kết ICER: Thử nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF thực 27 tháng khiến nghiên cứu phân tích chi phí - hiệu phải sử dụng phép ngoại suy cho khung thời gian đời người Các nghiên cứu thay đổi khung thời gian tác động mạnh tới giá trị ICER Cụ thể, King cộng 2017 tính tốn khoảng giá trị ICER 249,411 $ khung thời gian năm, 50,959 $ khung thời gian đời người Gaziano cộng 2016 cho thấy điều tương tự, giá trị ICER 165,964 $ khung thời gian 27 tháng Sandhu cộng 2016 tính ICER 120,623 $ khung thời gian 27 tháng Zueger cộng 2018 chạy phân tích độ nhạy cho khung thời gian năm, năm, 10 năm, 30 năm cho giá trị ICER giảm dần 223,344 $ - 143,891 $ - 89,824 $ - 67,997 $ Điều lợi ích dài hạn sacubitril/valsartan 14 15 nghiên cứu sử dụng khung thời gian đời người Do suy tim bệnh mãn tính, việc sử dụng thuốc sacubitril/valsartan cho chi phí – hiệu dùng nhiều năm nên khung thời gian đời người nên cân nhắc sử dụng 46 Từ thông tin trên, đưa kiến nghị, nhà hoạch định sách Việt Nam trả cho thuốc sacubitril/valsartan từ sớm dài hạn giá trị ICER ngày giảm dùng thuốc lâu dài Hầu hết nghiên cứu sử dụng khung thời gian đời người nên khuyến nghị việc thực nghiên cứu chi phí – hiệu Việt Nam nên lấy khung thời gian đời người Về tác động nguồn tài trợ: Thuốc nghiên cứu phát triển Novartis Trong số 15 nghiên cứu, sáu nghiên cứu (40%) tài trợ Novartis, ba nghiên cứu không nêu nêu không rõ ràng nhà tài trợ tác động nhà tài trợ tới công đoạn q trình nghiên cứu, sáu nghiên cứu cịn lại có nghiên cứu khơng nhận tài trợ từ tổ chức nghiên cứu tài trợ Sở thương binh Mỹ Nhiều tác giả phụ nhân viên công ty Norvatis tham gia vào q trình thiết kế nghiên cứu Cơng ty Norvatis trực tiếp trả lương cung cấp nhiều lợi ích khác cho nhiều tác giả tham gia Bốn nghiên cứu cho kết khơng đạt chi phí – hiệu nghiên cứu không tài trợ Novartis, bao gồm nghiên cứu King cộng 2016 (Mỹ), Prittayaphong cộng 2018 (Thái Lan), Liang cộng 2017 (Singapore) van der Pol cộng 2019 (Đức) Điều gợi ý tài trợ Novartis có tác động định tới kết nghiên cứu Dù nghiên cứu kiểm duyệt tạp chí uy tín khơng có vi phạm báo cáo, kết cho thấy có tỷ lệ cao nghiên cứu khơng đạt chi phí – hiệu không Norvatis tài trợ Việt Nam nên cân nhắc việc có sử dụng hay khơng nguồn nhận tài trợ từ Norvatis tiến hành phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan Việt Nam Rộng hơn, Việt Nam nên cân nhắc việc có sử dụng hay không nguồn tài trợ từ công ty sở hữu thuốc cho nghiên cứu chi phí – hiệu thuốc cơng ty Ngưỡng chi trả quốc gia có khác biệt lớn Nghiên cứu King cộng Mỹ 2016 cho biết ngưỡng chi trả quốc gia Mỹ lên đến 150,000 $ Thái Lan có ngưỡng chi trả khoảng 5,000 $ Ngay Mỹ, 47 ngưỡng chi trả quốc gia khơng có tiêu chuẩn chung ngưỡng chi trả nhận giá trị 50,000 $, 100,000 $, 150,000 $ Các quốc gia châu Âu có ngường chi trả đồng 20,000 – 30,000 Euro Hiện Việt Nam chưa có ngưỡng sẵn sàng chi trả cụ thể nên sử dụng khuyến cáo từ WHO Tuy nhiên, ngưỡng dao động (từ 50 triệu đồng đến 150 triệu đồng) Vì vậy, để đảm bảo tính đầy đủ hiệu quả, Việt Nam cần sớm triển khai hoàn thiện nghiên cứu xác định ngưỡng sẵn sàng chi trả Về chi phí thuốc: Theo nghiên cứu Krittayaphong cộng 2018 Thái Lan, phân tích độ nhạy tất định với tham số chi phí thuốc, chi phí thuốc cao khiến thuốc khơng đạt chi phí – hiệu Ở Singapore, theo nghiên cứu Liang cộng 2017, giá thuốc sacubitril/valsartan cần giảm từ 32% đến 70% để thuốc đáp ứng ngưỡng chi trả nước Zueger cộng 2018 van der Pol cộng 2017 có quan điểm báo cáo giá thuốc biến thiên ảnh hưởng mạnh tới kết ICER phân tích độ nhạy khiến thuốc khơng đạt ngưỡng sẵn sàng chi trả Thuốc generic sacubitril/valsartan có mặt thị trường vào năm 2024-2029[18], chi phí thuốc giảm dẫn đến giảm giá trị ICER Vấn đề giảm giá thuốc xuất thuốc generic nghiên cứu King cộng 2016 Mỹ đề cập tác giả khơng thể ước tính chi phí nên cuối không đưa vào nghiên cứu Zueger cộng 2018 vấn đề giảm giá thuốc xuất thuốc generic áp dụng khung thời gian năm để giải vấn đề Như vậy, thực phân tích chi phí – hiệu Việt Nam, giá thuốc yếu tố ảnh hưởng lớn tới số ICER sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu giá trị ICER vượt ngưỡng sẵn sàng chi trả Khi thuốc generic xuất Việt Nam, dự kiến giá trị ICER giảm đáng kể Tóm lại, Việt Nam hồn tồn cân nhắc giai đoạn khác xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Và nhà hoạch định sử dụng lợi từ kết nghiên cứu chi phí – hiệu để có sở đàm phán giá với cơng ty dược 48 Tồn nghiên cứu có phân tích độ nhạy (đều sử dụng phân tích độ nhạy xác suất phân tích độ nhạy tất định) yếu tố bất định tham số xác suất tử vong yếu tố tim mạch làm giá trị ICER vượt ngưỡng sẵn sàng chi trả Sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu so với enalapril hai nghiên cứu thực châu Á (Krittayaphong 2018 Thái Lan Liang 2017 Singapore) có nguyên nhân từ vấn đề này, tỷ lệ tử vong tim mạch nước châu Á cao phương Tây, làm giảm giá trị ICER Về thu thập liệu lâm sàng đầu vào cho mơ hình: Tất nghiên cứu thu thập liệu đầu vào từ thử nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF[22] Nghiên cứu PARADIGM-HF Norvatis tài trợ[6], thử nghiệm pha III sở sacubitril/valsartan FDA cấp phép lưu hành,.được công bố năm 2014 Nghiên cứu có nhiều ưu điểm như:  Số lượng bệnh nhân lớn (n = 8442) đa dạng sắc tộc, độ tuổi, giới tính  Được thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, mù đơi  Được thu thập liệu 15 nghiên cứu Tại Việt Nam, khó thực nghiên cứu lâm sàng tốt Nghiên cứu PARADIGM-HF nên sử dụng làm nguồn liệu đưa vào mơ hình cho nghiên cứu chi phí – hiệu thực tế Việt Nam Tuy nhiên, nghiên cứu PARADIGM-HF có vài điểm hạn chế:  Chỉ thực bệnh nhân dung nạp tốt sacubitril/valsartan (nhóm can thiệp) enalapril (nhóm chứng) Những bệnh nhân khơng dung nạp thuốc tốt không chọn vào nghiên cứu  Có 12% đối tượng bị loại khỏi nghiên cứu gặp tác dụng phụ trầm trọng[22] nên bệnh nhân bị thiếu liệu lâm sàng Nghiên cứu Park cộng Hàn Quốc 2018 trích xuất liệu nhóm bệnh nhân châu Á nghiên cứu PARADIGM-HF để hạn chế sai 49 số khác biệt nhóm sắc tộc khác Việt Nam nên cân nhắc lấy liệu từ nhóm bệnh nhân châu Á để hạn chế sai số 4.2 Ưu điểm đề tài Đề tài sử dụng phương pháp Tổng quan hệ thống theo hướng dẫn ứng dụng Đánh giá Kinh tế dược Việt Nam, với Tổng quan hệ thống phương pháp cho mức chứng cao hoạch định sách y tế Đề tài có ưu điểm tính cập nhật bao quát tổng hợp nhiều nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu từ nhiều quốc gia giới, trải từ châu Mỹ, châu Âu, châu Úc đến châu Á, sở liệu lớn cập nhật giới lĩnh vực nghiên cứu y khoa Pubmed the Cochrane Library PubMed tổng hợp 30 triệu tài liệu nghiên cứu y học sinh dược học từ MEDLINE, tạp chí khoa học sống, sách trực tuyến toàn giới The Cochrane Library sở liệu tổng hợp nghiên cứu dược y tế với mức chứng y học thực chứng tiêu chuẩn cao, xây dựng tổ chức Cochrane, cơng nhận tồn cầu Đề tài sử dụng phương pháp tổng quan hệ thống, với chiến lược tìm kiếm rõ ràng khơng bỏ sót nghiên cứu, tiêu chí nhận vào loại trừ nghiên cứu phù hợp minh bạch nên hạn chế sai lệch, từ đưa chứng đáng tin cậy cho kết luận hỗ trợ đưa định xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam Đề tài tổng hợp nghiên cứu tìm có chất lượng cao theo tiêu chuẩn bảng kiểm CHEERS đánh giá chất lượng nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu nên nghiên cứu có kết rõ ràng, cụ thể đáng tin cậy Các nghiên cứu đăng tải sở liệu trực tuyến nên có tính cập nhật cao Đề tài khơng có giới hạn thời gian cơng bố cho việc tìm kiếm nghiên cứu Tóm lại, kết đề tài: “Tổng quan hệ thống phân tích nghiên cứu chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu” đưa chứng khoa học xác để xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam 50 4.3 Hạn chế đề tài Mặc dù Pubmed Cochrane Library hai sở liệu y khoa sinh dược học lớn giới, bên cạnh cịn sở liệu khác Việc tìm kiến Pubmed Cochrane Library thể bỏ sót nghiên cứu từ sở liệu khác Hạn chế thứ hai đề tài lấy nghiên cứu viết tiếng Anh, có nghiên cứu viết ngôn ngữ khác bị loại khỏi tổng quan hệ thống Phương pháp tổng quan hệ thống khuyến cáo việc chọn nghiên cứu đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm CHEERS thực hai người bình duyệt, có bất đồng, người bình duyệt thảo luận để đến thống Hạn chế đề tài bước thực bình duyệt viên tác giả đề tài 51 KẾT LUẬN Trên hai sở liệu lớn khoa học y tế Pubmed the Cochrane Library, đề tài sử dụng trình tìm kiếm hệ thống, tối ưu hoá sàng lọc cách hệ thống, tìm kiếm tổng hợp 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan so sánh với can thiệp khác điều trị suy tim giảm phân suất tống máu đáp ứng đầy đủ tiêu chí nhận và tiêu chí loại trừ Trong 15 nghiên cứu này, 14 nghiên cứu (khoảng 93%) có chất lượng tốt nghiên cứu (khoảng 6%) có chất lượng Trong 14 nghiên cứu có chất lượng tốt, nghiên cứu đạt tuyệt đối 24 tiêu chí chất lượng bảng kiểm CHEERS Tổng hợp đặc điểm kết 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu, 11 nghiên cứu (khoảng 73%) có kết sacubitril/valsartan đạt chi phí – hiệu quả, nghiên cứu (khoảng 27%) cho kết sacubitril/valsartan khơng đạt chi phí – hiệu so sánh với enalapril Đặc biệt, nghiên cứu khơng đạt chi phí – hiệu khơng tài trợ Novartis Trong 15 nghiên cứu, có nghiên cứu (20%) thực nước châu Á Việt Nam, nghiên cứu (khoảng 67%) cho kết khơng đạt chi phí hiệu Tất 15 nghiên cứu chạy phương pháp phân tích độ nhạy cho kết ổn định ngưỡng sẵn sàng chi trả, với yếu tố tỷ lệ tử vong chi phí thuốc sacubitril/valsartan biến số gây tác động mạnh tới kết Các nghiên cứu sử dụng liệu đầu vào từ nghiên cứu lâm sàng PARADIGM-HF tính tốn hiệu đầu theo tiêu chuẩn EQ-5D Đề tài tổng hợp đầy đủ hệ thống chứng chi phí – hiệu sacubitril/valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu, với kết từ 15 nghiên cứu chất lượng cao, qua đưa chứng khoa học xác cho nhà hoạch định sách định xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam 52 KIẾN NGHỊ Kết từ đề tài nên cân nhắc sử dụng làm chứng thơng tin cho nhà nghiên cứu, hoạch định sách trình xem xét phê duyệt thuốc sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam Kiến nghị Bộ Y tế sớm hoàn thiện nghiên cứu tính tốn ngưỡng sẵn sàng chi trả Việt Nam (ngưỡng sẵn sàng chi trả chung ngưỡng sẵn sàng chi trả cho bệnh) để làm sở so sánh giá trị ICER nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu Hiện nay, khoảng biến thiên ngưỡng sẵn sàng chi trả sử dụng theo khuyến cáo WHO từ đến lần GDP đầu người (50 đến 150 triệu đồng) khoảng biến thiên rộng Đề xuất sớm thực phân tích chi phí – hiệu sacubitril/valsartan cho điều trị suy tim giảm phân suất tống máu thực tiễn Việt Nam Trước tiến hành nghiên cứu chi phí – hiệu cần cân nhắc ba vấn đề sau:  Vấn đề sử dụng nguồn kinh phí hỗ trợ từ Norvatis  Sử dụng khung thời gian đời người mơ hình  Thu thập liệu lâm sàng từ nghiên cứu PARADIGM-HF nhóm người châu Á Do kết ICER nghiên cứu chi phí – hiệu Việt Nam biến thiên mạnh giá thuốc, nhà nghiên cứu hoạch định sách sử dụng phân tích ICER với mức giá thuốc khác nhau, làm sở để đàm phán giảm giá thuốc với công ty sở hữu thuốc 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ môn Nội (2009), Bệnh học Nội khoa, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Trương Tuấn (2019), Ứng dụng công nghệ y tế xây dựng sách thuốc BHYT, Tạp chí Tồ án nhân dân điện tử, Hà Nội, truy cập ngày 22-05-2020, trang web https://tapchitoaan.vn/bai-viet/kinhte/ung-dung-cong-nghe-y-te-trong-xay-dung-chinh-sach-thuoc-bhyt Văn Đức Hạnh (2016), Chăm sóc người bệnh suy tim cấp: Cần lưu ý gì?, Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai, Hội nghị Tim mạch toàn quốc Phạm Nguyễn Vinh, Phạm Gia Khải, Nguyễn Lân Việt cộng (2015), Khuyến cáo chẩn đoán điều trị suy tim 2015, Hội tim mạch quốc gia Việt Nam;, Hà Nội, 48 Vụ Bảo hiểm y tế Trường Đại học Y tế công cộng (2019), Hướng dẫn báo cáo Đánh giá Kinh tế dược Việt Nam, Bộ Y tế, Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH Z Ademi, A M Pfeil, E Hancock cộng (2017), "Costeffectiveness of sacubitril/valsartan in chronic heart-failure patients with reduced ejection fraction", Swiss medical weekly, 147, tr w14533 Renee J G Arnold (2009), Pharmacoeconomics: From Theory to Practice, Drug Discovery Series, Vol 13, CRC Press Margarida Borges, Marta Afonso-Silva, Pedro A Laires cộng (2020), "Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan for the treatment of patients with heart failure with reduced ejection fraction in Portugal", Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research, 20(2), tr 199-205 K L Chin, E Zomer, B H Wang cộng (2019), "CostEffectiveness of Switching Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction to Sacubitril/Valsartan: The Australian Perspective", Heart Lung Circ 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Pooja Dewan, Kieran F Docherty John J V McMurray (2019), "Sacubitril/Valsartan in Asian Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction", Korean circulation journal, 49(6), tr 469-484 Matthias Egger, George Davey Smith Douglas G Altma (2001), Systematic Reviews in Health Care: Meta‐Analysis in Context, BMJ Publishing Group, London Entresto Prescribing Information (2015), Norvatis EuroQol Research Foundation (2018), EQ-5D User Guide, chủ biên T A Gaziano, G C Fonarow, B Claggett cộng (2016), "Costeffectiveness Analysis of Sacubitril/Valsartan vs Enalapril in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction", JAMA Cardiol, 1(6), tr 666-72 S Gopalakrishnan P Ganeshkumar (2013), "Systematic Reviews and Meta-analysis: Understanding the Best Evidence in Primary Healthcare", Journal of family medicine and primary care, 2(1), tr 9-14 Thomas J Higgins JPT, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors) (2019), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, chủ biên, Cochrane Khalid S Khan, Regina Kunz, Jos Kleijnen cộng (2003), "Five steps to conducting a systematic review", Journal of the Royal Society of Medicine, 96(3), tr 118-121 J B King, R U Shah, A P Bress cộng (2016), "CostEffectiveness of Sacubitril-Valsartan Combination Therapy Compared With Enalapril for the Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction", JACC Heart Fail, 4(5), tr 392-402 R Krittayaphong U Permsuwan (2018), "Cost-Effectiveness Analysis of Sacubitril-Valsartan Compared with Enalapril in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction in Thailand", Am J Cardiovasc Drugs, 18(5), tr 405-413 L Liang, D Bin-Chia Wu, M I A Aziz cộng (2018), "Costeffectiveness of sacubitril/valsartan versus enalapril in patients with 21 22 23 24 25 26 27 28 heart failure and reduced ejection fraction", J Med Econ, 21(2), tr 174181 J J V McMurray, D Trueman, E Hancock cộng (2018), "Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction", Heart, 104(12), tr 1006-1013 John J V McMurray, Milton Packer, Akshay S Desai cộng (2014), "Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure", New England Journal of Medicine, 371(11), tr 993-1004 Patricia Cubi Molla, Maria Errea, Kyann Zhang cộng (2020), Are cost-effectiveness thresholds fit for purpose for real-world decision making?, OHE Novartis Media Relations (2016), Novartis announces investment in FortiHFy clinical program of Entresto® and heart failure, Norvatis, Basel, Thổ Nhĩ Kỳ, truy cập ngày 23-5-2020, trang web https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announcesinvestment-fortihfy-clinical-program-entresto-and-heart-failure S K Park, S H Hong, H Kim cộng (2019), "Cost-Utility Analysis of Sacubitril/Valsartan Use Compared With Standard Care in Chronic Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction in South Korea", Clin Ther, 41(6), tr 1066-1079 Trung Quang Vo Nam Nguyen-Hoang (2017), "Assessing the Quality of Health Economic Evaluation Research by CHEERS Instrument: A Critical Literature Review in Laos, Cambodia, and Myanmar", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 7, tr 222-228 I C Ramos, M M Versteegh, R A de Boer cộng (2017), "Cost Effectiveness of the Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor Sacubitril/Valsartan for Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction in the Netherlands: A Country Adaptation Analysis Under the Former and Current Dutch Pharmacoeconomic Guidelines", Value Health, 20(10), tr 1260-1269 D L Sackett, W M Rosenberg, J A Gray cộng (1996), "Evidence based medicine: what it is and what it isn't", Bmj, 312(7023), tr 71-2 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 A T Sandhu, D A Ollendorf, R H Chapman cộng (2016), "Cost-Effectiveness of Sacubitril-Valsartan in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction", Ann Intern Med, 165(10), tr 681-689 G Savarese L H Lund (2017), "Global Public Health Burden of Heart Failure", Card Fail Rev, 3(1), tr 7-11 S D Solomon (2012), "HFpEF in the Future: New Diagnostic Techniques and Treatments in the Pipeline", Boston, tr 48 S van der Pol, L A de Jong, P Vemer cộng (2019), "CostEffectiveness of Sacubitril/Valsartan in Germany: An Application of the Efficiency Frontier", Value Health, 22(10), tr 1119-1127 S van der Pol, F Degener, M J Postma cộng (2017), "An Economic Evaluation of Sacubitril/Valsartan for Heart Failure Patients in the Netherlands", Value Health, 20(3), tr 388-396 T Walley A Haycox (1997), "Pharmacoeconomics: basic concepts and terminology", Br J Clin Pharmacol, 43(4), tr 343-8 V Zaca (2018), "Sacubitril/valsartan or an implantable cardioverterdefibrillator in heart failure with reduced ejection fraction patients: a cost-effectiveness analysis", J Cardiovasc Med (Hagerstown), 19(10), tr 597-605 B A Borlaug W J Paulus (2011), "Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment", Eur Heart J, 32(6), tr 670-9 A S Go, D Mozaffarian, V L Roger cộng (2014), "Executive summary: heart disease and stroke statistics 2014 update: a report from the American Heart Association", Circulation, 129(3), tr 399-410 Don Husereau, Michael Drummond, Stavros Petrou cộng (2013), "Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) statement", Value in health : the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, 16, tr e1-e5 T F Luscher (2015), "Heart failure: the cardiovascular epidemic of the 21st century", Eur Heart J, 36(7), tr 395-7 40 41 42 43 44 45 46 47 J J McMurray (2010), "Clinical practice Systolic heart failure", N Engl J Med, 362(3), tr 228-38 D Mozaffarian, E J Benjamin, A S Go cộng (2015), "Heart disease and stroke statistics 2015 update: a report from the American Heart Association", Circulation, 131(4), tr e29-322 Ernst Mutschler Monika Schäfer-Korting (2001), Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart Karen L Rascati (2009), Essentials of pharmacoeconomics, Lippincott Williams & Wilkins,, Philadelphia Green S, Higgins JPT, Alderson P cộng (2008), "Chapter 1: Introduction", Higgins JPT Green S, chủ biên, Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, John Wiley & Sons, Chichester (UK) Kevin S Shah, Haolin Xu, Roland A Matsouaka cộng (2017), "Heart Failure With Preserved, Borderline, and Reduced Ejection Fraction: 5-Year Outcomes", Journal of the American College of Cardiology, 70(20), tr 2476-2486 S H Wan, P M McKie J P Bois (2019), "A Contemporary Systematic Approach to Assessing the Patient with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Multimodal Noninvasive and Invasive Evaluation", 2019, tr 3039740 P M Zueger, V M Kumar, R L Harrington cộng (2018), "Cost-Effectiveness Analysis of Sacubitril/Valsartan for the Treatment of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction in the United States", 38(5), tr 520-530 ... suy tim giảm phân suất tống máu 18 1.3.1 Định nghĩa phân loại suy tim theo phân suất tống máu 18 1.3.2 Điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 19 1.3.3 Sacubitril/ valsartan enalapril điều. .. HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM HỒNG HẢI PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA SACUBITRIL/ VALSARTAN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM GIẢM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ... vậy, đề tài ? ?Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí – hiệu sacubitril/ valsartan điều trị suy tim giảm phân suất tống máu? ?? cung cấp kiến nghị quan trọng cho trình đưa sacubitril/ valsartan