ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  DƯƠNG NGỌC CẦM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ASPIRIN BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  Người thực hiện: DƯƠNG NGỌC CẦM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ASPIRIN BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa : QH2015.Y Người hướng dẫn : ThS NGUYỄN VĂN KHANH Hà Nội – 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn đến tất thầy cô khoa Y – Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội nói chung mơn Bào chế Cơng nghiệp dược phẩm nói riêng tận tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu cho năm học tập trường Lời cảm ơn chân thành xin gửi đến ThS Nguyễn Văn Khanh, người thầy hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi suốt q trình thực khóa luận để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô ban chủ nhiệm, phòng ban cán nhân viên khoa Y – Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ suốt năm học Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người động viên, giúp đỡ suốt q trình học tập làm khóa luận Trong suốt q trình làm khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót, tơi mong nhận góp ý thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2020 Sinh viên Dương Ngọc Cầm DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DĐVN Dược điển Việt Nam DC Dược chất DSC Phân tích nhiệt vi sai HPC Hydroxypropyl Cellulose HPH Đồng hóa với áp suất cao HPMC Hydroxypropyl Methylcellulose KTTP Kích thước tiểu phân NaCMC Natri Carboxymethyl Cellulose NaLS Natri Lauryl Sulfat NSX Nhà sản xuất PDI Chỉ số đa phân tán PEG Polyethylen Glycol PVA Polyvinyl Alcohol PVP Polyvinyl Pyrrolidon KL Khối lượng TKHH Tinh khiết hóa học DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Một số sản phẩm aspirin thị trường Error! Bookmark not defined Bảng 1.2 Tổng quan thuốc đường uống bào chế dạng nano thị trường nghiên cứu dược phẩm Error! Bookmark not defined Bảng 1.3 Một số nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật nghiền bi Error! Bookmark not defined Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu………………………………………….19 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang aspirin theo nồng độ bước sóng 267,5 nm … …27 Bảng 3.2 Công thức bào chế hỗn dịch nano aspirin sử dụng loại chất ổn định khác nhau…… …………………………………………………………………………… 28 Bảng 3.1 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin theo loại chất ổn định khác (n=3) 29 Bảng 3.4 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất polyme HPMC khác (n=3) Error! Bookmark not defined Bảng 3.5 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin sử dụng loại chất diện hoạt khác (n=3) Error! Bookmark not defined Bảng 3.6 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất diện hoạt (n=3) Error! Bookmark not defined Bảng 3.7 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin theo kích cỡ bi khác (n=3) Error! Bookmark not defined Bảng 3.8 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin theo tần số nghiền khác (n=3) Error! Bookmark not defined Bảng 3.9 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin theo thời gian nghiền khác (n=3) Error! Bookmark not defined Bảng 3.10 Một số đăc tính bột nano aspirin loại dung môi phuwong pháp khác (n=3) Error! Bookmark not defined Bảng 3.11.Độ hòa tan aspirin nguyên liệu bột nano aspirin (n=3) Error! Bookmark not defined DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc Aspirin Hình 1.2 Hai kĩ thuật sản xuất thuốc dạng kích thước nano 10 Hình 1.3 Thiết bị nghiền bi 13 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế nano aspirin kỹ thuật nghiền ướt 24 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang aspirin theo nồng độ bước sóng 267,5 nm 27 Hình 3.2 KTTP, PDI hỗn dịch nano aspirin theo loại chất ổn định 30 Hình 3.3 KTTP, PDI hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất ổn định so với dược chất 31 Hình 3.4 KTTP PDI hỗn dịch nano aspirin sử dụng loại chất diện hoạt khác 33 Hình 3.5 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất diện hoạt 34 Hình 3.6 KTTP, PDI, zeta hỗn dịch nano aspirin theo kích cỡ bi khác 36 Hình 3.7 KTTP PDI hỗn dịch nano aspirin theo tần số nghiền khác 37 Hình 3.8 KTTP, PDI hỗn dịch nano aspirin thep thời gian nghiền khác 39 Hình 3.9 Sơ đồ quy trình bào chế nano aspirin kĩ thuật nghiền bi 40 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan aspirin nguyên liệu bột nano aspirin môi trường đệm phosphat pH 6,8 42 Hình 3.11 Phổ DSC aspirin nguyên liệu (c), nano aspirin phun sấy (b), nano aspirin đông khô (a), NaLS (d) HPMC (e) 43 Hình 3.12 Phổ IR aspirin nguyên liệu bột nano aspirin 45 MỤC LỤC DANH MỤC VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Aspirin 1.1.1 Tên gọi, công thức 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Định tính 1.1.5 Định lượng 1.1.6 Dược động học 1.1.7 Tác dụng dược lý 1.1.8 Chỉ định 1.1.9 Chống định 1.1.10 Tương tác thuốc 1.1.11 Một số chế phẩm chứa aspirin thị trường 1.2 Tổng quan hạt nano thuốc 1.2.1 Tổng quan công nghệ nano 1.2.2 Nguyên tắc tăng sinh khả dụng thuốc hỗn dịch nano 1.2.3 Các phương pháp bào chế nano thuốc 10 1.3 Tổng quan kĩ thuật nghiền bi 12 1.3.1 Khái niệm kĩ thuật nghiền bi 12 1.3.2 Thiết bị nghiền bi 13 1.3.3 Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân 14 1.3.4 Phân loại 14 1.4 Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin giới 17 1.4.1 Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin giới 17 1.4.2 Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin Việt Nam 18 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Mục tiêu nội dung nghiên cứu 19 2.1.1 Mục tiêu nghiên cứu 19 2.1.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.2 Hóa chất, thiết bị đối tượng nghiên cứu 19 2.2.1 Nguyên liệu, hóa chất 19 2.2.2 Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 20 2.2.3 Đối tượng nghiên cứu 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu 21 2.3.1 Định lượng aspirin phương pháp đo quang 21 2.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan nano aspirin aspirin nguyên liệu môi trường đệm phosphat pH 6,8 22 2.3.3 Bào chế nano aspirin kỹ thuật nghiền ướt 23 2.3.4 Phương pháp đánh giá số đặc tính hỗn dịch nano aspirin 24 2.3.5 Phương pháp đánh giá số đặc tính bột nano aspirin 25 2.3.6 Đánh giá tương tác dược chất – tá dược sử dụng phương pháp đo quang phổ IR 25 2.3.7 Phương pháp đánh giá hiệu suất phun sấy 26 CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 Định lượng aspirin phương pháp đo quang 27 3.2 Bào chế nano aspirin kĩ thuật nghiền bi 28 3.2.1 Lựa chọn chất ổn định hỗn dịch 28 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ chất ổn định hỗn dịch 30 3.2.3 Lựa chọn chất diện hoạt 32 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất diện hoạt 33 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng kích cỡ bi tới KTTP 35 3.2.6 Khảo sát tần số nghiền 36 3.2.7 Khảo sát thời gian nghiền 38 3.2.8 Tiến hành chuyển hỗn dịch nano dạng bột nano 39 3.3 Đánh giá số đặc tính nano aspirin bào chế 41 3.4 Đánh giá tương tác dược chất-tá dược 44 3.5 Bàn luận 46 3.5.1 Về phương pháp nghiền bi 46 3.5.2 Về xây dựng công thức bào chế nano aspirin 46 3.5.3 Về quy trình bào chế hỗn dịch nano aspirin 47 3.5.4 Về phương pháp loại bỏ dung môi đưa hỗn dịch nano aspirin dạng bột 48 3.5.5 Về đặc tính nano aspirin sau bào chế 48 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm khơng steroid, có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Ngồi dùng để chống kết tập tiểu cầu (giảm đông máu, chống tắc mạch [2] Những năm gần đây, có nhiều nghiên cứu chứng minh aspirin có tác dụng làm giảm nguy số loại ung thư ung thư vú, ung thư phổi, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư đại tràng [15, 22, 23] Tuy nhiên số tác dụng không mong muốn aspirin lên dày, thận tiểu cầu nguyên nhân hạn chế sử dụng kéo dài, thường xuyên aspirin điều trị [30, 38] Vì nhà nghiên cứu khơng ngừng tìm biện pháp để giảm tác dụng không mong muốn tăng tác dụng điều trị aspirin Cho đến có nhiều nghiên cứu cho thấy việc sử dụng aspirin kích thước nano giúp tăng hiệu điều trị, cải thiện dược động học giảm tác dụng không mong muốn thuốc [15, 16, 25, 38] Có nhiều phương pháp để bào chế hệ nano như: đồng áp suất cao, kết hợp, nghiền bi… Trong nghiền bi phương pháp có tính khả thi cao dễ áp dụng thực tế sản xuất Tuy nhiên Việt Nam lại chưa có nghiên cứu phương pháp nghiền bi để tạo hệ tiểu phân nano với dược chất aspirin Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế nano Aspirin kĩ thuật nghiền bi” tiến hành với hai mục tiêu sau: Bào chế nano aspirin phương pháp nghiền bi Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế 3.3 Đánh giá số đặc tính nano aspirin bào chế Tiến hành bào chế nano aspirin phun sấy đơng khơ quy trình mơ tả hình 3.10 Đánh giá hình thức, KTTP, số đa phân tán PDI, zeta, hàm ẩm, DSC Tiến hành đánh giá hình thức, KTTP, số đa phân tán PDI, zeta, khối lượng làm khô mẫu bột nano mô tả mục 2.3.4 Kết biểu diễn bảng 3.10 Tiến hành đánh giá tốc độ hòa tan mẫu bột nano theo phương pháp mô tả mục 2.3.2 Kết biểu diễn bảng 3.11 hình 3.11 Tiến hành quét phổ DSC bột nano aspirin phun sấy aspirin nguyên liệu mô tả mục 2.3.5 Kết biểu diễn hình 3.11 Bảng 3.10 Một số đăc tính bột nano aspirin loại dung môi phuwong pháp khác (n=3) KTTP Chỉ tiêu Hình thức PDI (nm) Mẫu nano dính vào nhau, màu trắng Mẫu nano aspirin Bột tơi mịn, màu phun sấy trắng loại dung môi (%) Bột mịn, có vài mảng aspirin đơng khơ Mẫu hỗn dịch trước Thế zeta (mV) Mất khối lượng làm khô 499,6±0,2 0,420±0,010 -10,4±0,2 3,09 502,3±1,1 0,405±0,015 -10,2±0,1 1,00 464,3±2,7 0,410±0,034 -9,1±0,5 41 Bảng 3.11.Độ hòa tan aspirin nguyên liệu bột nano aspirin (n=3) Độ hòa tan (%) Mẫu Thời gian Mẫu nano aspirin phun sấy Mẫu nano aspirin đông khô 99,88±0,30 89,70±0,15 34,35±0,42 10 108,33±0,25 106,11±0,80 64,34±0,33 15 109,83±0,12 107,36±0,30 81,00±0,34 30 110,69±0,50 110,20±0,23 100,05±0,21 60 111,55±0,70 111,72±0,25 106,79±0,68 (phút) Mẫu aspirin nguyên liệu Độ hòa tan mơi trường đệm phosphat pH 6,8 120 Độ hịa tan (%) 100 80 60 40 20 0 10 15 30 60 Thời gian (phút) Mẫu nano đông khô mẫu nano phun sấy Mẫu aspirin nguyên liệu Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan aspirin nguyên liệu bột nano aspirin môi trường đệm phosphat pH 6,8 42 Hình 3.11 Phổ DSC aspirin nguyên liệu (c), nano aspirin phun sấy (b), nano aspirin đông khô (a), NaLS (d) HPMC (e) Nhận xét: Bột nano aspirin bào chế từ hỗn dịch nano aspirin loại bỏ dung môi phương pháp đông khơ phun sấy có kích thước tiểu phân nhỏ, khác biệt KTTP hai mẫu không đáng kể, trị tuyệt đối zeta thấp cho thấy nano aspirin có độ ổn định thấp, PDI hai mẫu lớn 0,3 chứng tỏ khoảng phân bố kích thước tiểu phân rộng Hàm ẩm bột bào chế từ hỗn dịch nano asoirin loại bỏ dung môi phương pháp phun sấy đông khơ đạt tiêu chuẩn Tốc độ hịa tan nano aspirin môi trường đệm phosphat cao đáng kể so với aspirin nguyên liệu, sau phút mẫu bột nano aspirin thu từ hỗn dịch nano loại bỏ dung mơi phương pháp đơng khơ hịa tan 89,7%; mẫu bột nano aspirin thu từ hỗn dịch nano loại bỏ dung môi phương pháp phun sấy hịa tan 99,88% mẫu aspirin nguyên liệu hòa tan 34,35% Sau 10 phút bột nano aspirin phun sấy đông khô hịa tan gần hồn 43 tồn aspirin ngun liệu hịa tan 64,34% sau 30 phút aspirin ngun liệu hịa tan hồn tồn Phổ DSC cho thấy aspirin nguyên liệu có điểm chảy 136,1oC, mẫu nano aspirin phun sấy có điểm chảy 139,7oC, mẫu nano aspirin đơng khơ có điểm chảy 139,50C Điều chứng tỏ nghiền ướt không làm thay đổi trạng thái kết tinh nguyên liệu aspirin ban đầu, thay đổi nhỏ điểm chảy có mặt HPMC NaLS có công thức Kết luận: Mẫu nano aspirin phun sấy mẫu ano aspirin đơng khơ khơng có khác biệt đáng kể KTTP, zeta, PDI, hàm ẩm DSC Mẫu nano aspirin phun sấy có độ hịa tan cao mẫu nano đông khô aspirin nguyên liệu Tuy sử dụng phương pháp đông khô hiệu suất cao phương pháp phun sấy trình đơng khơ chậm, tốn thời gian, cần có thiết bị đặc biệt khó nâng cấp lên quy mơ cơng nghiệp [4] nên chọn phương pháp phun sấy để loại bỏ dung môi chuyển hỗn dịch nano thành bột q trình phun sấy thực liên tục nhanh chóng thích hợp triển khai quy mô công nghiệp [19] 3.4 Đánh giá tương tác dược chất-tá dược Tiến hành quét phổ hồng ngoại aspirin nguyên liệu, nano aspirin Kết thể hình 3.1 44 Hình 3.12 Phổ IR aspirin nguyên liệu bột nano aspirin Nhận xét: Công thức phân tử aspirin CH3COOC6H4COOH gồm có benzoic acid nhóm chức este So sánh hai phổ IR ta thấy, aspirin nguyên liệu bột nano aspirin có hình ảnh phổ IR giống đỉnh Mẫu aspirin nguyên liệu mẫu bột nano aspirin có đỉnh 1751,8 cm-1 đại diện cho nhóm chức este công thức 45 aspirin Mẫu aspirin nguyên liệu có đỉnh 1677,3 ; mẫu bột nano aspirin có đỉnh 1684,8; hai đỉnh có số liệu chênh khơng lớn đại diện cho nhóm benzoic acid Kết luận: Có thể khơng có tương tác hóa học dược chất tá dược 3.5 Bàn luận 3.5.1 Về phương pháp nghiền bi Hỗn dịch nano aspirin bào chế kĩ thuật nghiền bi, kĩ thuật đơn giản, nhanh, thu lượng sản phẩm lớn kết đề tài dễ nâng cấp quy mô công nghiệp Khi so sánh với phương pháp kết tủa dung mơi phương pháp nghiền bi khơng sử dụng dung mơi hữu dó có nguy bị tồn dư dung mơi dược chất Tuy nhiên kĩ thuật sử dụng thiết bị nghiền bi có nhược điểm thời gian nghiền kéo dài dễ làm tăng tạp nguyên liệu, gây nóng thiết bị dược chất [3, 4] Phương pháp nghiền bi gồm có hai kỹ thuật: kỹ thuật nghiền ướt kỹ thuật nghiền khô Kỹ thuật nghiền khơ sử dụng để giảm kích thước tiểu phân tới micromet không sử dụng để bào chế nano Hạt nano thường sản xuất kĩ thuật nghiền ướt [44] Các hạt nano sản xuất từ kĩ thuật có diện tích bề mặt lớn, lượng tự lớn làm giảm ổn định nhiệt động học thúc đẩy kết tụ hạt, cần sử dụng chất ổn định để giảm kết tụ tiểu phân đồng thời sử dụng biện pháp loại bỏ dung môi chuyển dạng hỗn dịch dạng bột để giúp ổn định mặt vật lý hóa học [8, 44] Sau nghiền, hỗn dịch nano thu có KTTP nhỏ, nhiên KTTP nano aspirin thu lớn KTTP nano aspirin thu nghiên cứu sử dụng phương pháp kết tủa dung môi kết hợp kỹ thuật siêu âm đồng hóa [6, 24] Do muốn KTTP bé đồng nên kết hợp đồng hóa áp suất cao 3.5.2 Về xây dựng công thức bào chế nano aspirin Qua tham khảo số nghiên cứu bào chế nano thuốc phương pháp nghiền bi, chất diện hoạt polyme thêm vào để ổn định kích thước tiểu phân, giảm kết tụ sa lắng tiểu phân nano aspirin hỗn dịch Tỉ lệ dược chất/ polyme nằm khoảng 10:1 đế 10:8 [33], tỉ lệ dược chất/ chất diện hoạt thường 46 dùng 20/1 đến 1/0,5 [7] Trong nghiên cứu này, không dùng HPMC, cho chất diện hoạt KTTP (2828,1 nm) cao hẳn so với sử dụng HPMC với tỉ lệ HPMC/DC (kl/kl) 1% (603,8 nm), khơng có polyme hệ ổn định, tiểu phân có xu hướng bị kết tụ vào dẫn đến KTTP lớn; khơng dùng NaLS dùng HPMC thấy KTTP thay đổi khơng có khác biệt lớn với sử dụng NaLS cho thấy chất ổn định polyme ảnh hưởng nhiều tới KTTP so với chất diện hoạt Kết cuối cùng, HPMC NaLS lựa chọn với tỉ lệ 2,5g aspirin: 0,25g HPMC (10% so với dược chất (kl/kl)); 0,125g NaLS (5% so với dược chất (kl/kl)) 12,5 ml nước cất, tỉ lệ dược chất cao ( 85% dược chất/tá dược (kl/kl)) Khi bào chế nano aspirin với tỉ lệ nano aspirin hỗn dịch thu có kích thước tiểu phân bé (464,3 nm) Trị tuyệt đối zeta hỗn dịch nano aspirin thấp (< 11 mV) Khi sử dụng chất diện hoạt NaLS, trị tuyệt đối zeta hỗn dịch nano aspirin (-4,2 mV) cao so với sử dụng Poloxame 407 (0,6 mV) Tween 80 (0,1 mV), nguyên nhân NaLS chất diện hoạt ion hóa cịn Tween 80 Poloxamer 407 chất diện hoạt khơng ion hóa có mặt NaLS làm tăng giá trị tuyệt đối zeta hệ Đồng thời, PDI hệ cao tất thực nghiệm (> 0,3) cho thấy hệ hỗn dịch nano aspirin có độ ổn định khơng cao 3.5.3 Về quy trình bào chế hỗn dịch nano aspirin Khi bào chế hỗn dịch nano aspirin sử dụng loại bi có kích cỡ khác KTTP khơng có khác biệt đáng kể, sử dụng kích cỡ bi to trị tuyệt đối zeta lớn giúp hỗn dịch ổn định Khi bào chế hỗn dịch nano aspirin tần số nghiền khác nhau, tần số 30 Hz hỗn dịch nano có KTTP nhỏ nhất, lúc xuất lực mài mòn lực va chạm bi rơi tự làm gãy vỡ tiểu phân Khi tần số thấp hơn, lực va chạm bi rơi tự yếu, lực mài mòn lực chủ yếu làm giảm kích thước tiểu phân; tăng tần số, lực ly tâm làm viên bi có xu hướng ép vào thành, dẫn đến q trình mài mịn va đập giảm làm hiệu suất trình giảm Khi bào chế hỗn dịch nano với thời gian nghiền khác nhau, nghiền 50 phút hỗn dịch đạt trạng thái cân có KTTP, PDI nhỏ Khi tăng thời gian nghiền KTTP, PDI có khác biệt khơng đáng kể Thời gian nghiền nhanh, giảm nguy lẫn tạp chất dễ nâng cấp lên quy mô công nghiệp 47 3.5.4 Về phương pháp loại bỏ dung môi đưa hỗn dịch nano aspirin dạng bột Sau nghiền, hỗn dịch nano tiếp tục xử lí hai phương pháp đông khô phun sấy Từ kết thực nghiệm cho thấy đánh giá KTTP, zeta, PDI bột nano bào chế từ hỗn dịch nano hai phương pháp đông khô phun sấy cho kết gần tương tự Hiệu suất phương pháp phun sấy xấp xỉ 44%, hiệu suất phương pháp đơng khô xấp xỉ 100%; nhiên phương pháp phun sấy giúp nano aspirin tơi, mịn tốc độ hòa tan cao so với phương pháp đông khô đồng thời phương pháp đơng khơ chậm, tốn thời gian, cần có thiết bị đặc biệt khó nâng cấp lên quy mơ cơng nghiệp [4] sử dụng phương pháp phun sấy để loại bỏ dung môi chuyển hỗn dịch nano thành bột thực liên tục nhanh chóng thích hợp triển khai quy mô công nghiệp [19] Nên để loại bỏ dung môi sử dụng phương pháp phun sấy, nhiên hiệu suất cịn thấp nên cần tối ưu hóa yếu tố ảnh hưởng tới trình phun sấy để tăng hiệu suất phun sấy 3.5.5 Về đặc tính nano aspirin sau bào chế Bột nano aspirin thu cách phun sấy đông khô hỗn dịch aspirin có kích thước tiểu phân tương đơi nhỏ (499,6 sử dụng phương pháp đông khô; 502,3 sử dụng phương pháp phun sấy), nhiên kích thước tiểu phân phân bố rộng (PDI=0,42 sử dụng phương pháp đông khô ; PDI = 0,405 sử dụng phương pháp phun sấy), trị tuyệt đối zeta thấp (-10,4 mV sử dụng phương pháp đông khô ; -10,2 sử dụng phương pháp phun sấy) Tốc độ hòa tan nano aspirin đệm phosphat tăng đáng kể so với aspirin nguyên liệu, sau 10 phút, nano aspirin bào chế hịa tan gần hồn toàn đệm phosphat pH 6,8; aspirin nguyên liệu hòa tan 64,34% Kết giải thích kích thước tiểu phân giảm dẫn đến tăng diện tích tiếp xúc bề mặt tiểu phân với mơi trường hịa tan giúp làm tăng độ hòa tan bão hòa tốc độ hòa tan aspirin Cho thấy aspirin không bị ảnh hương nhiệt, ẩm trình bào chế Kết phổ DSC cho thấy phương pháp nghiền bi không làm thay đổi trạng thái kết tinh aspirin, kết phù hợp với số nghiên cứu trước [45] Kết phổ IR cho thấy khơng có tương tác dược chất tá dược 48 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Trong suốt trình thực đề tài, tiến hành loạt thực nghiệm bám sát mục tiêu nghiên cứu rút kết luận sau: 1) Nghiên cứu bào chế nano aspirin kỹ thuật nghiền bi Công thức hỗn dịch gồm 2,5g aspirin, 0.25g HPMC (10% so với dược chất), 0,125g NaLS (5% so với dược chất) 12,5 ml nước Quy trình nghiền bi sử dụng bi zirconium oxid đồng thời bốn cỡ bi 25; 10; 5,5 2g, thời gian nghiền 50 phút, tần số nghiền 30 Hz Hỗn dịch nano aspirin có KTTP trung bình 464,3 nm; PDI = 0,41; giá trị tuyệt đối zeta 9,1 mV Hỗn dịch phun sấy nhiệt độ 1700C; áp lực súng phun 3,5 atm; tốc độ phun dịch 1200 ml/h; tốc độ thổi khí 800 l/h đơng khơ nhiệt độ -800C, 24 để thu bột nano aspirin 2) Nghiên cứu đánh giá số đặc tính bột nano aspirin hình thức, KTTP (499,6 nm sử dụng phương pháp đông khô; 502,3 nm sử dụng phương pháp phun sấy), phân bố kích thước tiểu phân (PDI=0,42 sử dụng phương pháp đông khô ; PDI = 0,405 sử dụng phương pháp phun sấy), giá trị tuyệt đối zeta (10,4 mV sử dụng phương pháp đông khô ; -10,2 mVkhi sử dụng phương pháp phun sấy), tốc độ hòa tan đệm phosphat pH 6,8 (hịa tan hồn tồn sau 10 phút), phân tích nhiệt vi sai (phương pháp nghiền bi không làm thay đổi trạng thái kết tinh aspirin), qt phổ IR (khơng có tương tác dược chất tá dược) ĐỀ XUẤT Tiếp tục khảo sát hồn thiện quy trình nâng cao hiệu suất nâng lên quy mô công nghiệp Ứng dụng bột nano aspirin vào số dạng bào chế viên nén, viên nang cứng, viên nang mềm… 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học Dược thư quốc gia Việt Nam (2018), Nhà xuất Y học GS TS Nguyễn Thanh Hải (2018), Giáo trình Cơng nghệ dược phẩm, NHà xuất Đại học quốc gia Hà Nội Từ Minh Koong (2009), Kỹ Thuật sản xuất dược phẩm tập III, nhà xuất Y học, nhà xuất Y học La Vũ Thùy Linh (2010), "Công nghệ nano -cuộc cách mạng khoa học kỹ thuật kỉ 21", Đại học Tôn Đức Thắng Vũ Văn Thưởng (2019), Ngiên cứu bào chế đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin, Đại học Quốc gia Hà Nội Tiếng Anh Zhang S., Sun M., Zhao Y., Song X., He Z., Wang J., Sun J (2017), "Molecular mechanism of polymer-assisting supersaturation of poorly water-soluble loratadine based on experimental observations and molecular dynamic simulations", Drug Delivery and Translational Research, 7(5), 738-749 Abdelwahed W., Degobert G., Stainmesse S., Fessi H (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations", Advanced Drug Delivery Reviews, 58(15), 1688-1713 Abdulkadir M Q (2009), "Colorimetric assay of Aspirin using modified method" 10 Affonso A., Naik VR (1971), "Microcrystallization methods for aspirin, mebutamate, and quinine sulfate", Journal of pharmaceutical sciences, 60(10), 1572-1574 11 Bae S K (2008), "determination of acetylsalicylic acid and its major metabolite, salicylic acid, in human plasma using liquid chromatogarphytandem mass spectrometry: apllication to pharmacokinetic study of Astrixx in 12 Korean healthy volunteers", Biomedical Chromatography, 22, 213-219 Benet L.Z., Wu C.Y (2009), "Using a biopharmaceutics drug disposition classification system to predict bioavailability and elimination characteristics of new molecular entities" 13 Bhowmik D., Harish G., Duraivel S (2012), "Nanosuspension-A novel 14 approaches in drug delivery system", The pharma innovation - Journal 50-63 Chen H., Khemtong C., Yang X (2011), "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs", Drug Discov Today, 16, 354-360 15 Dandah O., Najafzadeh M., Isreb M., Linforth R., Tait C., Baumgartner A., Anderson D (2018), "Aspirin and ibuprofen, in bulk and nanoforms: Effects on DNA damage in peripheral lymphocytes from breast cancer patients and healthy individuals", Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen, 826, 41-46 16 Das S., Bellare J R., Banerjee R (2012), "Protein based nanoparticles as platforms for aspirin delivery for ophthalmologic applications", Colloids Surf B 17 18 19 20 21 22 Biointerfaces, 93, 161-8 Das S K., Roy S., Kalimuthu Y., Khanam J., Nanda A (2012), "Solid dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs", International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology, 1(1), 37-46 De Jong W H., Borm P J (2008), "Drug delivery and nanoparticles:applications and hazards", Int J Nanomedicine, 3(2), 133-49 Filková I., Huang L X., Mujumdar A S (2006), Industrial spray drying systems, Taylor & Francis Group215-254 Gao L., Zhang D., Chen M (2008), "Drug nanocrystals for the formulation of poorly soluble drugs and its application as a potential drug delivery system", J Nanopart Res Gulsun T., Gursoy R.N., Oner L (2009), "Nanocrystal technology for oral delivery of poorly water-soluble drugs", FABAD J Pharm Sci, 55-65 Harris R E., Beebe-Donk J., Doss H., Burr D D (2005), "Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non-selective COX-2 blockade (review)", Oncol Rep, 13(4), 559-83 23 Harris R E., Beebe J., Alshafie G A (2012), "Reduction in cancer risk by 24 selective and nonselective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors", J Exp Pharmacol, 4, 91-6 Hutchins K.M., Rupasinghe T.P., Oburn S.M., Ray K K., Tivanski A.V., MacGillivray L R (2019), "Remarkable decrease in stiffness of aspirin crystals upon reducing crystal size to nanoscale dimensions via sonochemistry", 25 26 27 28 29 30 31 32 33 CrystEngComm, 21(13), 2049-2052 Jin S., Wang Y., Zhu H., Wang Y., Zhao S., Zhao M., Liu J., Wu J., Gao W., Peng S (2013), "Nanosized aspirin-Arg-Gly-Asp-Val: delivery of aspirin to thrombus by the target carrier Arg-Gly-Asp-Val tetrapeptide", ACS Nano, 7(9), 7664-73 Katteboinaa S., Chandrasekhar V., Balaji S (2009), "Drug nanocrystals: a novel formulation approach for poorly soluble drugs", International Journal of Pharmtech Research, 1, 682-694 Keck C M., Müller R H (2006), "Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenisation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 3-16 Keck C M., Müller R H (2010), SmartCrystals – review of the second generation of drug nanocrystal Kesisoglou F., Mitra A (2012), "Crystalline nanosuspensions as potential toxicology and clinical oral formulations for BCS II/IV compounds", AAPS J, 14(4), 677-87 Martindale (2014), Pharmaceutical Press Möschwitzer J., Müller R.H (2007), "Drug nanocrystals – the universal formulation approach for poorly soluble drugs", Informa Healthcare, 71-88 O'Neil M J (2006), The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drug and biologicals 34 Peltonen L (2018), "Design space and QbD approach for production of drug nanocrystals by wet media milling techniques", Pharmaceutics, 10(3), 104 Rabinow B E (2004), "Nanosuspensions in drug delivery", Nat Rev Drug 35 Discov, 3(9), 785-96 Raghava S.K.M., Mishra B (2016), "“Drug nanocrystals: A way toward scaleup", Saudi Pharmaceutical Journal, 24, 386–404 36 Rahman M M., Moniruzzaman M., Haque S., Azad M A K., Aovi F I., Sultana N A "Effect of Poloxamer on release of poorly water soluble drug Loratadine from solid dispersion: Kneading method", Antimicrobial activity of berries and leaves essential oils of Macedonian Juniperus foetidissima Willd.(Cupressaceae), 45 37 Shegokar R., Muller R H (2010), "Nanocrystals: industrially feasible 38 multifunctional formulation technology for poorly soluble actives", Int J Pharm, 399(1-2), 129-39 Tang S Y., Sivakumar M., Ng A M., Shridharan P (2012), "Anti-inflammatory 39 and analgesic activity of novel oral aspirin-loaded nanoemulsion and nano multiple emulsion formulations generated using ultrasound cavitation", Int J Pharm, 430(1-2), 299-306 Tsotsas E., Mujumdar A S (2011), "Product Quality and Formulation", 40 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co KGaA, Germany, 231-284 Varaporn B J (2015), "“Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of 41 42 43 44 poorly water – soluble drugs", 13 - 23 Vijaykumar N., Venkateswarlu V., Raviraj P (2009), "“Drug Nanoparticles – An Overview”", Hyderabad India, 111-132 Woo M W., Mujumdar A S., Daud W R W (2010), "Spray Drying Technology", 1, 37-60, 113-156 Yancai W., Lieg Z., Qiwei W., Diatrui Z (2013), "Stability issue of nanosuspensions in drug delivery", Journal of Controlled Release Zi H., LohaAsim K.S., Paul W.S.H (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 10, 255-274 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Xác định điểm hấp thụ cực đại Hình 1.1 Phụ lục 2: KTTP, phân bố KTTP, zeta hỗn dịch nano aspirin Hình 2.1 KTTP, PDI mẫu hỗn dịch nano aspirin Hình 2.2 Thế zeta mẫu hỗn dịch nano aspirin ... 14 1.4 Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin giới 17 1.4.1 Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin giới 17 1.4.2 Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin Việt Nam 18 CHƯƠNG... nghiền bi để tạo hệ tiểu phân nano với dược chất aspirin Do đó, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế nano Aspirin kĩ thuật nghiền bi? ?? tiến hành với hai mục tiêu sau: Bào chế nano aspirin phương pháp nghiền bi. .. nghiên cứu 2.1.1 Mục tiêu nghiên cứu - Bào chế nano aspirin kỹ thuật nghiền bi - Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế 2.1.2 Nội dung nghiên cứu - Định lượng aspirin phương pháp đo