BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng Mã số: 62720405 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2020 Cơng trình hồn thành tại: Trường Đại học Dược Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường họp tại: Vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường ĐH Dược HN ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch biến chứng nặng sau Ở Mỹ, theo công bố thống kê năm 2019: số người bị bệnh mạch vành 18,2 triệu; năm có triệu ca chẩn đốn xác định HCMVC (hơn 70% số nhồi máu tim); 40 giây lại có ca nhồi máu tim (NMCT), tỉ lệ người bị NMCT chiếm 3,0% dân số từ 20 tuổi; hàng năm có khoảng 400.000 người chết bệnh mạch vành, có 100.000 chết NMCT Ở Việt Nam, NMCT xác định 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh viện Việt Nam Sử dụng clopidogrel kết hợp với aspirin điều trị HCMVC góp phần giảm đáng kể tỉ lệ biến cố tim mạch nặng (tử vong, NMCT tái phát, đột quỵ não) bệnh Clopidogrel tiền thuốc, vào thể chuyển hóa qua Cytochrom P450 gan thành dẫn chất thiol có hoạt tính, có vai trị quan trọng CYP2C19 Chất chuyển hóa có hoạt tính có tác dụng ức chế hoạt hóa tiểu cầu gây ADP, ngăn ngừa kết tập tiểu cầu Đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel Người mang kiểu hình chuyển hóa trung bình (IM/PM) làm giảm hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel tăng nguy kháng clopidogrel, tăng nguy biến cố tim mạch Phân bố kiểu hình gen CYP2C19 mang yếu tố chủng tộc, tỉ lệ người có kiểu hình IM/PM người Đơng Á (khoảng 55%) cao lần người Châu Âu, Bắc Mỹ Châu Phi Bên cạnh đó, số nghiên cứu yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel Trong đó, nghiên cứu đa hình gen CYP2C19 yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel bệnh nhân HCMVC người Việt Nam hạn chế Vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp” thực với mục tiêu sau: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp Bệnh viện Quân y 103 Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 số yếu tố đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1.1.1 Khái niệm Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) khái niệm chung thể tình trạng thiếu máu tim cấp và/hoặc nhồi máu tim (NMCT) cấp tính giảm đột ngột lưu lượng máu mạch vành HCMVC gồm NMCT cấp có ST chênh lên HCMVC khơng ST chênh lên HCMVC không ST chênh lên gồm: NMCT cấp không ST chênh lên đau thắt ngực khơng ổn định (ĐTNKƠĐ) HCMVC nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch biến chứng nặng sau 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh Do hình thành mảng xơ vữa, mảng xơ vữa bị nứt vỡ dẫn đến trình hình thành cục máu đơng xảy HCMVC tùy mức độ 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng Cơn đau thắt ngực: Đau sâu, sau xương ức, cảm giác bóp nghẹt Ban đầu đau ngực, tới vai, lan xuống tay trái, tới lưng, hàm, đau lúc nghỉ ngơi, kéo dài tới 20 phút Điện tâm đồ 12 chuyển đạo: NMCT cấp có ST chênh lên: đoạn ST chênh lên và/hoặc có sóng Q HCMVC không ST chênh lên: đoạn ST chênh xuống sóng T đảo ngược khơng thay đổi điện tâm đồ Chất điểm sinh học: tăng troponin I, troponin T 1.1.4 Điều trị Điều trị thuốc đơn kết hợp can thiệp động mạch vành, phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành 1.2 TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU 1.2.1 Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối Khi mảng vữa xơ bong làm bộc lộ thành phần nội mạc mạch máu Tiểu cầu lưu thông máu tới bám dính vào chỗ nội mạc mạch máu tổn thương Từ đó, tiểu cầu bị hoạt hóa kích hoạt q trình hình thành huyết khối 1.2.2 Cơ chế tác dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu Theo chế chống kết tập tiểu cầu, thuốc chia làm nhóm: nhóm ức chế COX - 1, nhóm đối kháng P2Y12, nhóm đối kháng PAR1 nhóm đối kháng GP IIb/IIIa 1.2.3 Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu Có nhiều phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu phương pháp LTA phương pháp nghiên cứu đầy đủ có liên quan tới lâm sàng coi tiêu chuẩn vàng để đo độ kết tập tiểu cầu 1.3 TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL 1.3.1 Dược động học Clopidogrel hấp thu theo đường tiêu hóa với sinh khả dụng khoảng 50% Chỉ có 15% clopidogrel hấp thu chuyển hóa gan để thành chất có hoạt tính Thải trừ qua nước tiểu phân 1.3.2 Dược lực học Chất chuyển hóa có hoạt tính clopidogrel ức chế khơng thuận nghịch thụ thể P2Y12 bề mặt tiểu cầu Từ đó, cản trở ADP gắn kết vào thụ thể này, ngăn cản q trình hoạt hóa tiểu cầu gây ADP 1.3.3 Kháng clopidogrel Kháng clopidogrel tình trạng xảy bệnh nhân điều trị với clopidogrel mức liều thường quy hiệu chống kết tập tiểu cầu khơng mong muốn, có phản ứng tiểu cầu mức cao có biểu lâm sàng thiếu máu cục Kháng clopidogrel có liên quan đến biến cố tim mạch nặng (MACE) 1.3.4 Khuyến cáo sử dụng clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp Clopidogrel chứng minh có hiệu thử nghiệm lâm sàng HCMVC, vậy, clopidogrel có danh mục thuốc khuyến cáo sử dụng phòng điều trị HCMVC Bộ Y tế, Hội Tim mạch học Việt Nam Mỹ Châu Âu 1.4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL 1.4.1 Ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel Từ tỉ lệ người Việt Nam có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém (IM/PM) > 55%, tương tự nước Đơng Á, cao lần người Châu Âu, Châu Mỹ Người có kiểu hình IM/PM làm tăng độ kết tập tiểu cầu; tăng tỉ lệ kháng clopidogrel; tăng biến cố tim mạch 1.4.2 Các yếu tố khác đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel Chế độ liều clopidogrel, tương tác thuốc PPI, tuổi, béo phì thừa cân, bệnh đái tháo đường, tình trạng hút thuốc yếu tố ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel Chương ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành 116 bệnh nhân bị HCMVC có sử dụng clopidogrel (Plavix) điều trị nội trú Khoa Tim mạch - Bệnh viện Quân y 103 thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 5/2018 Tiêu chuẩn lựa chọn: bệnh nhân chẩn đốn xác định (ĐTNKƠĐ, NMCT cấp khơng ST chênh lên, NMCT cấp có ST chênh lên); bệnh nhân định sử dụng clopidogrel (Plavix) liều nạp liều trì hàng ngày; bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân chảy máu, tiền sử chảy máu nội tạng; bệnh nhân bị suy thận nặng với creatinin ≥ 500 µmol/ml; bệnh nhân có bệnh tồn thân nặng (ung thư giai đoạn cuối, mê); bệnh nhân có phẫu thuật lớn ngày trước nghiên cứu; số lượng tiểu cầu ≤ 100 ×109 /L; bệnh nhân bỏ dùng clopidogrel; bệnh nhân không tuân thủ phác đồ điều trị; bệnh nhân bỏ cuộc, không tiếp tục tham gia nghiên cứu 2.1.2 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu Nguyên vật liệu, trang thiết bị dùng cho xét nghiệm kết tập tiểu cầu thực Bệnh viện Quân y 103; xét nghiệm gen Học viện Quân y 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu triển khai theo phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, không can thiệp điều trị Địa điểm nghiên cứu: Khoa Tim mạch - Bệnh viện Quân y 103; Khoa Sinh học & Di truyền - Học viện Quân y 2.2.2 Quy trình nghiên cứu Quy trình nghiên cứu tóm tắt sơ đồ Hình 2.1 Tồn đặc điểm bệnh nhân, sử dụng thuốc, xét nghiệm sinh hóa, huyết học, độ kết tập tiểu cầu, đa hình gen CYP2C19, biến cố tim mạch (nếu có) trình điều trị sau xuất viện 30 ngày cập nhật vào phiếu thông tin theo dõi bệnh nhân nghiên cứu Đo độ kết tập tiểu cầu quang học (LTA) với chất kích thích ADP µmol, theo phương pháp Bliden K.P Xét nghiệm gen CYP2C19 *2 *3: Quy trình xác định kiểu gen CYP2C19 *2, *3 thực phương pháp ARMSPCR giải trình tự gen cho 46 mẫu đầu tiên; 70 mẫu sử dụng phương pháp ARMS-PCR Xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel: Phương pháp BMA sử dụng để xây dựng mơ hình hồi quy logistic yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel Mơ hình hồi quy lựa chọn mơ hình có xác suất hậu định cao BIC nhỏ tất mơ hình khảo sát Mơ hình hồi quy logistic lựa chọn đánh giá tính phân định độ tin cậy mơ hình Sau ngày dùng CLO Xét nghiệm đo độ kết tập tiểu cầu LTA-ADP5 (MPA) Sau 30 ngày xuất viện Thu thập thông tin bệnh nhân 30 ngày sau xuất viện: Biến cố tim mạch Trong vòng 60 ngày Xét nghiệm gen CYP2C19 *2 *3 Xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel Mục tiêu Trong thời gian nằm viện Thu thập thông tin bệnh nhân: - Thông tin chung - Xét nghiệm sinh hóa - Xét nghiệm huyết học - Sử dụng thuốc - Biến cố tim mạch Mục tiêu Hình 2.1.mạch Sơ đồ nghiên cứukhoa Bệnh nhân vành cấp vào Tim mạch Bệnh viện Quân y 103 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp Bệnh viện Quân y 103 - Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu - Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel phác đồ chống kết tập tiểu cầu điều trị HCMVC - Phân tích thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel điều trị HCMVC - Hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị HCMVC 2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 số yếu tố khác đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp - Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel - Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel - Một số yếu tố nguy bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng vòng 30 ngày sau xuất viện 2.4 MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 2.4.1 Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa vào hướng dẫn Hội Tim mạch học Việt Nam 2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá yếu tố nguy tim mạch Béo phì thừa cân, đái tháo đường, Rối loạn lipid máu: áp dụng cách tính số khối thể (BMI) chia mức độ béo phì theo hướng dẫn Bộ Y tế (2014) Tăng huyết áp: đựa theo khuyến cáo Hội Tim mạch học Việt Nam (2015) Hút thuốc lá: hút điếu/ngày, dựa vào khái niệm hút thuốc Berger J.S (2009) 2.4.3 Kiểu gen, kiểu hình CYP2C19 Phân loại kiểu hình CYP2C19 theo Scott S.A (2011) gồm nhóm kiểu hình: EM, IM PM 2.4.4 Liều nạp, liều trì Liều nạp, liều trì clopidogrel, aspirin, statin theo khuyến cáo Hội Tim mạch học Việt Nam 2.4.5 Kháng clopidogrel Trong mẫu nghiên cứu, 100% bệnh nhân sử dụng thuốc chống đơng Trong đó, 97,4% bệnh nhân sử dụng enoxaparin, có 2,6% bệnh nhân sử dụng nadroparin Enoxaparin 40 mg sử dụng phổ biến nhất, chiếm tỉ lệ 67,2% mẫu nghiên cứu 3.1.3.2 Thuốc chẹn bơm proton Tỉ lệ bệnh nhân nghiên cứu sử dụng PPI nằm viện 36,2% Pantoprazol PPI sử dụng nhiều với tỉ lệ 25,0% Omeprazol sử dụng 5,2% bệnh nhân nghiên cứu 3.1.3.3 Các thuốc khác Nhóm thuốc ức chế men chuyển chẹn thụ thể angiotensin (ƯCMC/CTTA) sử dụng 75,9% bệnh nhân Nghiên cứu ghi nhận 44,8% bệnh nhân sử dụng thuốc chẹn beta Tất bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc statin, có 56,9% bệnh nhân sử dụng statin liều nạp 3.1.4 Hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.4.1 Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân có dao động tương đối cá thể với độ kết tập tiểu cầu 41,2 ± 14,6% Độ kết tập tiểu cầu nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên HCMVC không ST chênh lên 41,4 ± 15,0% 40,8 ± 14,2%, khác biệt nhóm 3.1.4.2 Tỉ lệ kháng clopidogrel bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm bệnh nhân HCMVC 29,3% Khơng có khác biệt tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên 11 HCMVC không ST chênh lên 3.1.4.3 Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch vòng 30 ngày sau xuất viện Trong 30 ngày sau xuất viện, chúng tơi ghi nhận (1,7%) bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng (NMCT tái phát) 3.2 PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 3.2.1 Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 3.2.1.1 Phân bố kiểu gen, kiểu hình CYP2C19 *2, *3 Các alen CYP2C19 xác định bao gồm *1, *2 *3 với tần suất tương ứng 63,4%, 31,0% 5,6% Tỉ lệ bệnh nhân có kiểu hình IM PM 40,5% 16,4% 3.2.1.2 Ảnh hưởng CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu người có kiểu gen GA/AA cao người có kiểu gen GG (46,1 ± 14,5% so với 36,2 ± 13,2%) Tỉ lệ kháng clopidogrel người có kiểu gen GA/AA cao lần người có kiểu gen GG (39,0% so với 19,3%) 3.2.1.3 Ảnh hưởng CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu tỉ lệ kháng clopidogrel bệnh nhân mang gen GG bình thường bệnh nhân mang kiểu gen GA/AA khơng có khác biệt 3.2.1.4 Tổng hợp ảnh hưởng kiểu gen CYP2C19 *2 *3 đến độ kết tập tiểu cầu tỉ lệ kháng clopidogrel 12 Bảng 3.19 Độ kết tập tiểu cầu kháng clopidogrel theo kiểu gen CYP2C19 *2 *3 Kiểu gen CYP2C19 MPA Kháng clopidogrel ̅ ± SD) n (%) (%, 𝐗 *1/*1 (n=50)1 35,1 ± 13,3 (16,0) *1/*2 (n=41)2 43,6 ± 14,6 13 (31,7) *1/*3 (n=6)3 42,0 ± 9,7 (33,3) *2/*2 (n=13)4 51,4 ± 11,6 (53,8) *2/*3 (n=5) 52,4 ± 17,1 (60,0) *3/*3 (n=1)6 55,0 (100) p1-2-3-4-5 < 0,001 0,031 Độ kết tập tiểu cầu (MPA) có khác biệt nhóm kiểu gen CYP2C19 Nhóm bệnh nhân mang kiểu gen *1/*1 có độ kết tập tiểu cầu thấp Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân mang kiểu gen *1/*2 *1/*3 tương tự Tỉ lệ kháng clopidogrel có khác biệt kiểu gen CYP2C19 *2, *3 3.2.1.5 Ảnh hưởng kiểu hình CYP2C19 đến độ kết tập tiểu cầu tỉ lệ kháng clopidogrel Bảng 3.20 Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu hình CYP2C19 MPA Kiểu hình Mơ hình p ̅ ± SD) CYP2C19 (%, 𝐗 EM1 (n=50) 35,1 ± 13,3 p1-2-3 < nhóm IM2 (n=47) 43,4 ± 14,0 0,001 PM3 (n=19) 51,8 ± 12,5 EM4 (n=50) 35,1 ± 13,3 p4-5 < nhóm 0,001 IM/PM5 (n=66) 45,8 ± 14,0 Độ kết tập tiểu cầu (MPA) kiểu hình khác có khác biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.20) Độ kết tập tiểu cầu nhóm bệnh nhân có kiểu hình IM/PM cao nhóm kiểu hình EM Tỉ lệ kháng clopidogrel (kháng CLO) nhóm EM, IM PM khác có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.21) Tỉ lệ kháng 13 clopidogrel nhóm kiểu hình CYP2C19 IM/PM (39,4%) cao 3,4 lần nhóm kiểu hình EM (16,0%) Bảng 3.21 Tỉ lệ kháng clopidogrel theo kiểu hình CYP2C19 Mơ hình nhóm nhóm Kiểu hình (n) EM1 (50) IM2 (47) PM3 (19) EM4 (50) IM/PM5 (66) Không kháng CLO n (%) 42 (84,0) 32 (68,1) (42,1) 42 (84,0) Kháng CLO n (%) (16,0) 15 (31,9) 11 (57,9) (16,0) 40 (60,6) 26 (39,4) Thống kê p1-2-3 = 0,003 p4-5 = 0,006 OR = 3,41 (95% CI: 1,38 - 8,42) 3.2.2 Xây dựng mơ hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel 3.2.2.1 Xây dựng mơ hình hồi quy logistic xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel phương pháp BMA Nghiên cứu sử dụng phương pháp BMA để xây dựng mơ hình hồi quy logistic đa biến nhằm xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel Phương pháp BMA tìm mơ hình có xác suất hậu định cao tất mơ hình xảy Mơ hình lựa chọn có xác suất hậu định cao bao gồm yếu tố đa hình gen CYP2C19 hút thuốc 3.2.2.2 Mơ hình hồi quy logistic đa biến đánh giá ảnh hưởng yếu tố đến kháng clopidogrel Sử dụng phương pháp BMA để xây dựng mơ hình hồi quy logistic đa biến Mơ hình lựa chọn có xác suất hậu định cao (0,11) có số BIC thấp (-410,1) AUC mơ hình hồi quy logistic 0,70 Hai yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel bệnh nhân HCMVC tình trạng hút thuốc đa hình gen CYP2C19 Bệnh nhân hút thuốc giảm nguy kháng clopidogrel với OR = 0,27 so với bệnh nhân không hút thuốc (95% CI: 0,07 14 0,87; p = 0,02 < 0,05) Bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 IM/PM có nguy kháng clopidogrel 2,93 lần so với bệnh nhân có kiểu hình EM (95% CI: 1,18 - 7,45) 3.2.3 Một số yếu tố nguy bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng vịng 30 ngày sau xuất viện Cả hai bệnh nhân tái NMCT vòng 30 ngày sau xuất viện có kiểu hình CYP2C19 PM, thuộc nhóm kháng clopidogrel với số độ kết tập tiểu cầu 57% 62% Chương BÀN LUẬN 4.1 VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 4.1.1 Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Độ tuổi trung bình bệnh nhân nghiên cứu 65,6 ± 11,1 (tuổi) Bệnh tim mạch thường gặp nguyên nhân tử vong cao người ≥ 65 tuổi Bệnh nhân nam giới chiếm tỉ lệ lớn nghiên cứu Kết tương tự với tác giả khác như: Hồ Thượng Dũng (2011), Kawano K (2002) Tăng huyết áp rối loạn lipid máu bệnh mắc kèm thường gặp nhiều nghiên cứu với tỉ lệ 62,1% 66,4% Tỉ lệ tương đồng với nghiên cứu Trần Thị Hải Hà (2018) bệnh viện Hữu Nghị Trong nghiên cứu này, bệnh nhân sử dụng thuốc tiêu sợi huyết Có 83,6% bệnh nhân can thiệp mạch kết hợp điều trị nội khoa Bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên can thiệp mạch nhiều bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên (94,3% so với 67,4%) Trong trường hợp bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên, can thiệp mạch đầu khuyến cáo cho bệnh 15 nhân có triệu chứng NMCT có kèm theo tiêu chuẩn Hướng dẫn chẩn đoán điều trị HCMVC Bộ Y tế 2019 4.1.2 Về thực trạng sử dụng clopidogrel phác đồ chống kết tập tiểu cầu điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.2.1 Phác đồ chống kết tập tiểu cầu Tất bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên hay NMCT cấp có ST chênh lên cần phối hợp aspirin với thuốc ức chế thụ thể P2Y12 để giảm nguy tiến triển tái phát biến cố thiếu máu cục Trong nghiên cứu chúng tôi, đa số bệnh nhân (98,3%) sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép: aspirin phối hợp với clopidogrel Chỉ có bệnh nhân khơng sử dụng aspirin trình điều trị bệnh viện bị loét dày tá tràng/ không dung nạp aspirin 4.1.2.2 Phác đồ liều nạp thuốc chống kết tập tiểu cầu Tất bệnh nhân mẫu nghiên cứu sử dụng liều nạp clopidogrel Trong đó, 84,4% bệnh nhân sử dụng liều nạp clopidpgrel 300 mg Hướng dẫn điều trị HCMVC Bộ Y tế 2019 thống sử dụng liều nạp clopidogrel 600 mg tất bệnh nhân HCMVC có dự định can thiệp mạch không sử dụng thuốc tiêu sợi huyết 4.1.2.3 Phác đồ liều trì thuốc chống kết tập tiểu cầu Trong nghiên cứu ghi nhận tất bệnh nhân sử dụng clopidogrel liều trì Trong số đó, 97,4% bệnh nhân sử dụng liều clopidogrel 75 mg, 2,6% bệnh nhân sử dụng liều trì clopidogrel 150 mg Liều trì thuốc chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân HCMVC hướng dẫn điều trị là: aspirin 75 - 160 mg clopidogrel 75 mg 16 4.1.3 Về thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.3.1 Thuốc chống đông Trong nghiên cứu chúng tôi, enoxaparin (heparin trọng lượng phân tử thấp) thuốc chống đông sử dụng nhiều với tỉ lệ 97,4% Điều phù hợp với Hướng dẫn chẩn đốn xử trí HCMVC: enoxaparin nên ưu tiên lựa chọn thường quy bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên HCMVC khơng ST chênh lên 4.1.3.2 Thuốc chẹn bơm proton Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân sử dụng PPI nằm viện 36,2% Pantoprazol PPI sử dụng nhiều với tỉ lệ 25,0% Tất PPI sử dụng nghiên cứu mức liều thường quy nên gây tương tác thuốc với clopidogrel Trong khuyến cáo Hội Tim mạch học Việt Nam quản lý HCMVC không ST chênh lên, PPI nên dùng cho bệnh nhân có tiền sử loét dày tá tràng sử dụng đồng thời thuốc chống đông, thuốc chống kết tập tiểu cầu 4.1.3.3 Các thuốc khác Nghiên cứu cho thấy 75,9% bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men chuyển/chẹn thụ thể angiotensin Nghiên cứu ghi nhận 44,8% bệnh nhân sử dụng thuốc chẹn beta Đây nhóm thuốc khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân HCMVC khơng có chống định Tất bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc statin, đó, có 56,9% bệnh nhân sử dụng statin liều nạp Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị HCMVC Bộ Y tế 2019 nhấn mạnh điều trị với statin mạnh trừ có chống định nên trì lâu dài để dự phịng thứ phát biến cố tim mạch 17 4.1.4 Về hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.4.1 Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân nghiên cứu 41,2 ± 14,6%, khơng có khác biệt độ kết tập tiểu cầu nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên HCMVC không ST chênh lên Nghiên cứu Vũ Thị Thơm (2018) 54 bệnh nhân ĐTNKÔĐ Viện Tim mạch Việt Nam, sau ngày nhập viện, độ kết tập tiểu cầu 30,3 ± 11,6% Nghiên cứu tác giả Trần Thị Hải Hà (2018) 107 bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định có can thiệp mạch vành qua da, độ kết tập tiểu cầu 37,6 ± 16,0% Bliden K P (2007) nghiên cứu 100 bệnh nhân người Mỹ bị bệnh mạch vành, độ kết tập tiểu cầu 38 ± 16% 4.1.4.2 Tỉ lệ kháng clopidogrel bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm bệnh nhân HCMVC 29,3%, khơng có khác biệt tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên HCMVC không ST chênh lên Nhiều nghiên cứu khác giới, có tỉ lệ kháng tương tự nghiên cứu như: Matetzky S (2004) 25%; Frere C (2008) 24,5%; Cuisset T (2009) 31%; Valenti R (2015) 23,8% 4.1.4.3 Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch vòng 30 ngày sau xuất viện Trong 30 ngày sau xuất viện, chúng tơi ghi nhận (1,7%) bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng (NMCT tái phát) Nghiên cứu chúng tơi có tỉ lệ biến cố tim mạch nặng tháng gần 18 với tỉ lệ biến cố tim mạch thời gian gần Valenti R (2015), Zhong Z (2018) 4.2 VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 4.2.1 Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 4.2.1.1 Phân bố kiểu gen, kiểu hình CYP2C19 *2, *3 Tần suất alen CYP2C19 *2 (681G>A) *3 (636G>A) (không chức năng) người Việt Nam mẫu nghiên cứu 31,0% 5,6%, tương đồng với người Đông Á, cao nhiều so với người Châu Âu, Châu Mỹ Châu Phi Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 IM/PM bệnh nhân người Việt Nam nghiên cứu 56,9% tương tự công bố trước người Việt Nam khỏe mạnh Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 IM/PM bệnh nhân mẫu nghiên cứu người Việt Nam tương tự người Đông Á (khoảng 55%), cao lần so với người Châu Âu, Châu Mỹ, Châu Phi 4.2.1.2 Ảnh hưởng CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu nhóm bệnh nhân mang alen bình thường GG thấp hẳn bệnh nhân mang alen *2 không chức GA/AA (36,2 ± 13,2% so với 46,1 ± 14,5%) Sự khác biệt nghiên cứu Hwang S.J (43,6 ± 15,2% so với 51,1 ± 14,9%) nghiên cứu Antonio T.M (47,1 ± 14,3% so với 54,2 ± 12,5%) Trong nghiên cứu chúng tơi, tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm bệnh nhân GG, GA AA 19,3%, 34,8% 53,8%, 19 có khác biệt nhóm tương tự nghiên cứu Hwang S.J bệnh nhân có can thiệp mạch, nghiên cứu Su Q bệnh nhân HCMVC 4.2.1.3 Ảnh hưởng CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu kháng clopidogrel Nghiên cứu tương tự nghiên cứu Zhang L bệnh nhân người Trung Quốc không khác biệt tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm bệnh nhân mang alen CYP2C19*3 với nhóm khơng mang alen 4.2.1.4 Tổng hợp ảnh hưởng kiểu gen CYP2C19 *2 *3 đến độ kết tập tiểu cầu kháng clopidogrel Trong nghiên cứu này, độ kết tập tiểu cầu có khác kiểu gen CYP2C19, độ kết tập tiểu cầu người mang kiểu gen *1/*1 thấp (35,1 ± 13,3%), kiểu gen gen *3/*3 cao (55,0%) Mặc dù có khác nhiều công bố, xu hướng chung, với bệnh nhân dùng thuốc clopidogrel độ kết tập tiểu cầu người bình thường < người mang alen không chức < người mang alen không chức Tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm có khác biệt có ý nghĩa thống kê 4.2.1.5 Ảnh hưởng kiểu hình CYP2C19 đến độ kết tập tiểu cầu kháng clopidogrel Nghiên cứu khác biệt độ kết tập tiểu cầu nhóm bệnh nhân EM nhóm bệnh nhân IM/PM (35,1 ± 13,3% so với 45,8 ± 14,0%) Khác biệt nghiên cứu Vũ Thị Thơm (2018), nghiên cứu bệnh nhân người Việt Nam bị ĐTNKÔĐ, Antonio T.M (2011) nghiên cứu 40 bệnh nhân người Tây Ban Nha bị HCMVC không ST chênh lên Các cơng bố tác giả có chung nhận định độ kết tập tiểu cầu 20 nhóm EM thấp nhất, nhóm IM có độ kết tập tiểu cầu cao hơn, nhóm PM có độ kết tập tiểu cầu cao Trong nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm kiểu hình IM/PM cao nhóm EM với OR = 3,41, khác biệt có ý nghĩa thống kê Nguy kháng clopidogrel liên quan tới kiểu hình CYP2C19 nghiên cứu tương tự công bố Hwang S.J người Hàn Quốc Zhang L người Trung Quốc 4.2.2 Về xây dựng mơ hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel Nghiên cứu nghiên cứu đánh giá tính phân định độ xác mơ hình hồi quy xác định yếu tố ảnh hưởng tới kháng clopidogrel Giá trị AUC đường biểu diễn ROC 0,70 Điều cho thấy yếu tố mơ hình phân định tốt quần thể bệnh nhân nghiên cứu thành nhóm: kháng clopidogrel khơng kháng clopidogrel Khi phân tích hồi qui logistic đa biến nhóm bệnh nhân nghiên cứu cho thấy: có yếu tố ảnh hưởng tới kháng clopidogrel thói quen hút thuốc đa hình gen CYP2C19 Trong nghiên cứu chúng tôi, thuốc làm giảm nguy kháng clopidogrel 0,27 lần so với bệnh nhân không hút thuốc (OR = 0,27; 95% CI: 0,07 - 0,87) Thuốc hoạt hóa enzym CYP1A2, enzym có vai trị tham gia chuyển hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính Do đó, thuốc làm tăng hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel, giảm tỉ lệ kháng clopidogrel Trong nghiên cứu chúng tơi, phân tích đơn biến, hay đa biến theo mơ hình khác yếu tố đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng tới nguy kháng clopidogrel có ý nghĩa thống kê với OR 21 = 2,93 (95% CI: 1,18 - 7,45) 4.2.3 Về số yếu tố nguy bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng vòng 30 ngày sau xuất viện Trong nghiên cứu này, tỉ lệ kháng clopidogrel 29,3% gặp bệnh nhân (1,7%) gặp phải biến cố tim mạch nặng nên chưa khác biệt có ý nghĩa thống kê biến cố tim mạch nặng nhóm bệnh nhân EM IM/PM nhóm bệnh nhân kháng khơng kháng clopidogrel Đây hạn chế nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ thời gian theo dõi ngắn nên chưa gặp nhiều biến cố tim mạch nặng Tuy nhiên, bệnh nhân gặp biến cố thuộc nhóm bệnh nhân có kiểu hình IM/PM kháng clopidogrel Đây nhóm bệnh nhân nghiên cứu quy mô lớn, làm tăng nguy biến cố tim mạch nặng Vì vậy, thực hành điều trị, cần ý, thận trọng với nhóm bệnh nhân Bên cạnh đó, có số nghiên cứu tỉ lệ Chi phí/Hiệu bật sử dụng clopidogrel kết hợp với xét nghiệm CYP2C19 điều trị HCMVC Ở Việt Nam, nhiều bệnh viện lớn, phịng xét nghiệm cơng nghệ sinh học làm xét nghiệm đa hình gen CYP2C19, vậy, cân nhắc việc điều trị clopidogrel kết hợp với xét nghiệm gen CYP2C19 KẾT LUẬN Về thực trạng sử dụng clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp Bệnh viện Quân y 103 Bệnh nhân sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép clopidogrel aspirin chiếm tỉ lệ 98,3% Phác đồ nạp sử dụng nhiều clopidogrel 300 mg + aspirin 324 mg chiếm tỉ lệ 82,8% Liều trì clopidogrel 75 mg chiếm tỉ lệ 97,4% 22 Tất bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông, 97,4% sử dụng enoxaparin Có 36,2% bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc chẹn bơm proton, mẫu nghiên cứu có 5,2% bệnh nhân sử dụng omeprazol Tất bệnh nhân sử dụng statin (100%), có 56,9% bệnh nhân sử dụng liều nạp statin Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân mẫu nghiên cứu 41,2 ± 14,6% Tỉ lệ kháng clopidogrel 29,3% Khơng có khác biệt độ kết tập tiểu cầu tỉ lệ kháng clopidogrel nhóm nhồi máu tim cấp có ST chênh lên hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch nặng 1,7% Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 số yếu tố đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp Tần suất alen CYP2C19*1, *2 *3 mẫu nghiên cứu 63,4%, 31,0% 5,6% Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh, trung bình 43,1%, 40,5% 16,4% Khi phân tích riêng biệt kiểu gen CYP2C19 khơng chức (*2, *3), có kiểu gen CYP2C19*2 ảnh hưởng tới độ kết tập tiểu cầu tỉ lệ kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh, trung bình yếu 35,1 ± 13,3%; 43,4 ± 14,0% 51,8 ± 12,5%, có khác biệt nhóm Tỉ lệ kháng clopidogrel bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh, trung bình 16,0%, 31,9% 57,9%, có khác biệt nhóm Nhóm bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kémcó độ kết tập tiểu cầu cao tỉ lệ kháng clopidogrel cao nhóm bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 23 chuyển hóa mạnh Đã xác định yếu tố gồm đa hình gen CYP2C19 hút thuốc có liên quan tới kháng clopidogrel Kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém làm tăng nguy kháng clopidogrel, hút thuốc làm giảm nguy kháng clopidogrel KIẾN NGHỊ Vì đa hình gen CYP2C19 làm tăng nguy kháng clopidogrel nên làm xét nghiệm đa hình gen CYP2C19*2, *3 cho bệnh nhân sử dụng clopidogrel Vì kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém làm tăng nguy kháng clopidogrel nên cân nhắc thay clopidogrel thuốc chống kết tập tiểu cầu khác (prasugrel, ticagrelor) bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém ĐĨNG GĨP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN Lần Việt Nam nghiên cứu công bố chi tiết kiểu gen, kiểu hình CYP2C19*2, *3 116 bệnh nhân hội chứng mạnh vành cấp người Việt Nam Xác định mối liên quan đa hình gen CYP2C19 hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp người Việt Nam Xác định kiểu hình CYP2C19 giúp dự đốn kháng clopidogrel góp phần phát triển ngành Dược lý di truyền lâm sàng, giúp cá thể hóa điều trị khơng clopidogrel mà cho thuốc khác chuyển hóa qua CYP2C19 24 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Đào Văn Đôn, Triệu Tiến Sang, Trần Văn Khoa, Nguyễn Quốc Tân Nguyễn Thị Mỹ Duyên (2017), "Nghiên cứu xác định đa hình gen CYP2C19*2 CYP2C19*3 bệnh nhân mạch vành", Tạp chí Dược học 496 (57), tr 26 - 28 Triệu Tiến Sang, Đào Văn Đôn, Trần Văn Khoa, Trương Ngọc Nam, Lê Thị Hải Yến Nguyễn Hồng Hiệp (2017), "Xây dựng quy trình xác định đa hình gen CYP2C19", Tạp chí Y Dược học Quân (42), tr 45 - 50 Đào Văn Đôn, Nguyễn Oanh Oanh, Trần Đức Hùng, Triệu Tiến Sang, Nguyễn Trung Kiên, Nguyễn Hữu Duy Hoàng Thị Kim Huyền (2019), "Ảnh hưởng đa hình CYP2C19 tới độ ngưng tập tiểu cầu bệnh nhân sử dụng clopidogrel điều trị nhồi máu tim cấp có ST chênh lên Bệnh viện Quân y 103", Tạp chí Y học Việt Nam (481), tr 210 - 213 Đào Văn Đôn, Nguyễn Oanh Oanh, Trần Đức Hùng, Nguyễn Thị Thanh Hải, Nguyễn Văn Tuấn, Vũ Minh Phúc, Nguyễn Trung Kiên, Nguyễn Hữu Duy, Hoàng Thị Kim Huyền (2020), “Thực trạng đánh giá hiệu sử dụng clopidogrel điều trị hội chứng vành cấp Bệnh viện Quân Y 103”, Tạp chí Dược học 528 (60), tr 64 - 68 ... tim mạch 17 4.1.4 Về hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.4.1 Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Độ kết tập tiểu cầu bệnh nhân nghiên cứu. .. cạnh đó, số nghiên cứu yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel Trong đó, nghiên cứu đa hình gen CYP2C19 yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel... MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 3.2.1 Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel