Đang tải... (xem toàn văn)
Độ ổn định của thuốc: Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược học..... trong những giới hạn nhất định (theo WHO). Phụ thuộc vào nhiều yếu tố: • Môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượng oxy... • Liên quan đến thuốc: tính chất hoạt chất, tá dược, dạng bào chế, quy trình sản xuất, nguyên liệu đồ dựng, bao bì.
ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Nội dung học Đại cương độ ổn định thuốc Động hóa học dung dịch Xác định độ ổn định thuốc Các dược chất bền vững Bài tập ví dụ ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Q trình phát triển nghiên cứu độ ổn định thuốc Tạp chí “Cơng nghệ Dược Mỹ phẩm” Mỹ 1948 “Hạn dùng” (Dược điển Mỹ) Năm 70 “Xuất tài liệu hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định” (WHO) 1984 “Thử độ ổn định” (FDA) 1993 1994 Xuất tài liệu thử độ ổn định (Hội nghị Quốc tế) ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Đại cương độ ổn định thuốc Định nghĩa Một số thuật ngữ liên quan Mục tiêu đánh giá độ ổn định Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định Phân vùng khí hậu ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Định nghĩa Độ ổn định thuốc: - Là khả nguyên liệu chế phẩm bảo quản điều kiện xác định giữ đặc tính vốn có hố lý, vi sinh, sinh dược học giới hạn định (theo WHO) Phụ thuộc vào nhiều yếu tố: • Môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượng oxy • Liên quan đến thuốc: tính chất hoạt chất, tá dược, dạng bào chế, quy trình sản xuất, ngun liệu đồ dựng, bao bì ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Định nghĩa Tính chất độ ổn định: Biểu thị tính bền vững thuốc Giảm hàm lượng → tính khơng ổn định → tạo độc tố hay thay đổi hóa lý thuốc Đặc trưng hạn dùng hay tuổi thọ thuốc ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Định nghĩa Biểu độ bền vững: Khơng có thay đổi tính chất vật lý ban đầu Giữ ngun đặc tính hóa học hàm lượng hoạt chất theo TCCL Khơng có phát triển VSV không phát sinh độc tố Giữ nguyên hoạt lực tác dụng điều trị ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Một số thuật ngữ liên quan Lô sản xuất Hạn sản xuất Hạn dùng thuốc Tuổi thọ thuốc Thời hạn bảo quản Nhiệt độ động học trung bình Điều kiện bảo quản chuẩn hóa ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Một số thuật ngữ liên quan Các phép thử độ ổn định (stability testings) Đó tập hợp phép thử thiết kế nhằm thu thông tin độ ổn định chế phẩm Trên sở định tuổi thọ, hạn dùng điều kiện đóng gói bảo quản xác định Phép thử độ ổn định dài hạn (long term (real time) stability testing) Đó nghiên cứu thực nghiệm đánh giá thay đổi tính chất hóa lý, sinh học, sinh dược học chế phẩm thuốc trình bảo quản điều kiện xác định Trên sở kết nghiên cứu xác định hạn dùng khuyến cáo điều kiện bảo quản Phép thử độ ổn định cấp tốc (accelerated stability testing) Đây nghiên cứu thực nghiệm bố trí để làm tăng tốc độ phân hủy hóa học thay đổi trạng thái vật lý thuốc nhờ thay đổi nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, Thường nghiên cứu tiến hành nhiệt độ cao 35 - 400C, có tới 50 0C, độ ẩm tương đối 80 - 90% ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Mục tiêu đánh giá độ ổn định Bảng: mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn định TT Mục tiêu PP nghiên cứu Giai đoạn áp dụng Xây dựng công thức, kĩ Thử nghiệm cấp tốc thuật pha chế bao gói Phát triển sản phẩm Xác định tuổi thọ điều Thử cấp tốc dài kiện bảo quản hạn Phát triển sản phẩm lập hồ sơ đăng kí Khẳng định thực Thử dài hạn nghiệm tuổi thọ thuốc Lập hồ sơ đăng kí Thẩm định độ ổn định Thử cấp tốc dài liên quan đến cơng thức hạn qui trình sản xuất Thuốc lưu hành thị trường ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 10 Phân tích xử lý số liệu 31 Phân tích xử lý số liệu a Các bước xác định tuổi thọ thuốc Tăng tốc phản ứng phân hủy thuốc nhiệt độ khác → xây dựng đường biểu diễn hàm lượng theo thời gian nhiệt độ Tìm bậc phản ứng Tìm số tốc độ k nhiệt độ thử nghiệm Xây dựng đường biểu diễn logk = f(1/T) Xác định logk nhiệt độ bảo quản Tính kbq t90% ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 32 IV.3 Phân tích xử lý số liệu b Tìm bậc phản ứng Ở nhiệt độ, biểu diễn phụ thuộc Đường biểu diễn f(C) theo t Tuyến tính Khơng tuyến tính nồng độ theo thời gian PƯ bậc Đường biểu diễn log C theo t Tuyến tính PƯ bậc Khơng tuyến tính Đường biểu diễn 1/C theo t Tuyến tính PƯ bậc ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 33 Phân tích xử lý số liệu c Tìm số tốc độ phản ứng - Tính tuổi thọ t90% thuốc Tính k: Ở nhiệt độ khảo sát, vào đường biểu diễn hàm lượng xác định số tốc độ phản ứng phân hủy tương ứng với thời gian khảo sát k độ dốc đường biểu diễn hay hệ số góc pt Tuổi thọ: thuốc cịn 90% hàm lượng → Thay C = 0,9C0 vào phương trình tích phân tính t90% ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 34 Phân tích xử lý số liệu c Tìm số tốc độ phản ứng - Tính tuổi thọ t90% thuốc C (hàm lượng) 102 100 y = -2.2x + 100.2 R2 = 0.991 98 96 94 92 90 10 15 20 25 30 35 40 45 t (thời gian) k = 2,2: hệ số góc pt tính theo CT: k= tan αvới α hệ số góc đường thẳng 35 ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Các cơng thức tính Bậc phản ứng Bậc Bậc Phương trình tích phân Thời gian (t) Tuổi thọ (t90) C = C0 – kt lnC = lnC0 – kt Bậc ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 36 Các dược chất bền vững Năm 1986 WHO thực đề tài: ”Nghiên cứu độ ổn định cấp tốc dược chất thường dùng điều kiện nhiệt đới” - Kết cho thấy khoảng 100 dược chất cần lưu ý độ ổn định: chúng coi chất bền vững ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 37 Các dợc chất bền vững 37 Các dược chất bền vững 38 Tóm tắt nội dung học Cở sở xác định độ ổn định thuốc: - Động học phản ứng phân hủy: tốc độ pứ, bậc phản ứng - Ảnh hưởng nhiệt độ đến tốc độ pứ: pt Arhenius Phương pháp xác định độ ổn định thuốc: PP - PP thử dài hạn - PP thử cấp tốc → Khái niệm, điều kiện thử nghiệm Phân tích – xử lý số liệu: - bước tính tuổi thọ thuốc - Cơng thức tính đại lượng: α, k, t90% ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 39 Bài tập vận dụng câu hỏi lượng giá Nghiên cứu chế phẩm có hàm lượng theo công thức 100 mg Thử cấp tốc thời gian tháng ba nhiệt độ 350C, 450C 550C Kết có bảng sau Tính số tốc độ tuổi thọ thuốc bảo quản 300C ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 40 Bài tập vận dụng câu hỏi lượng giá Giải: • Biểu diễn phụ thuộc hàm lượng - thời gian → pứ phân hủy bậc • Tính k: Vẽ đồ thị lnC = f(t) Tính hồi qui bậc 1, ta có: Ở 350C: y = - 0.0062x + 4.651 k35 = 0.0062 y: lnC Ở 450C: y = - 0.0123x + 4.652 k45 = 0.0123 x: t (tháng) Ở 550C: y = - 0.0280x + 4.653 k55 = 0.0280 • Vẽ đồ thị lnk = f (1/Tx1000) (0K) dựa vào số liệu sau: Nhiệt độ (0C) k ln k (1/T).1000 35 0.0062 -5.083 3.246 45 0.0123 -4.398 3.145 55 0.0280 -3.576 3.049 ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 41 Bài tập vận dụng câu hỏi lượng giá • Pt hồi qui bậc lnk = f (1/Tx1000):y = -7.642x + 19.695 (R2 = 0,995) 3,000 (1/T).1000 3,050 3,100 3,150 3,200 3,250 3,300 -1,000 -2,000 y: ln k x: (1/T).1000 -3,000 -4,000 y = -7.642x + 19.695 R² = 0.995 -5,000 ln k -6,000 • Tính k30 theo pt trên: ln k30 = 19.695 – 7.642 x [1000/(30+273,15)] = -5.526 → k30 = 2.718^(-5.526)= 0.00398 • Tuổi thọ dự kiến: t90% = 0.105/ k30 = 26.37 (tháng) ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 42 Bài tập vận dụng câu hỏi lượng giá • Pt hồi qui bậc lnk = f (1/T): y = -7.642x + 19.695 (R2 = 0,995) 3,000 (1/T).1000 3,050 3,100 3,150 3,200 3,250 3,300 -1,000 -2,000 y: ln k x: (1/T).1000 -3,000 -4,000 y = -7.642x + 19.695 R² = 0.995 -5,000 ln k -6,000 • Tính k25 theo pt trên: ln k25 = 19.695 – 7.642 x [1000/(25+273,15)] = -5.949 → k25 = 2.718^(-5.949)= 0.00261 • Tuổi thọ dự kiến: t90% = 0.105/ k25 = 40.38 (tháng) ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com 42 43 ... -Không thể đánh giá tuổi thọ tuổi thọ thuốc thuốc toàn tiêu chất đánh giá độ ổn định lượng thuốc thực tế -Chỉ đánh giá tuổi thọ -Định hướng để xin đăng kí thuốc cách gần với tuổi lưu hành mau chóng... nghiên cứu độ ổn định? ?? (WHO) 1984 “Thử độ ổn định? ?? (FDA) 1993 1994 Xuất tài liệu thử độ ổn định (Hội nghị Quốc tế) ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Đại cương độ ổn định thuốc Định nghĩa... cương độ ổn định thuốc Động hóa học dung dịch Xác định độ ổn định thuốc Các dược chất bền vững Bài tập ví dụ ThS Trần Hồng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com Q trình phát triển nghiên cứu độ ổn định thuốc