THẢO LUẬN: Chủ đề: Bán tổng hợp Macrolides từ Erythromycin Họ tên: Đỗ Thị Thảo Lớp: ĐH Dược K11A Mã sinh vên: DTY1557204010112 Nội dung: I Đặt vấn đề Tổng quan kháng sinh Macrolide II MACROLIDE III IV V Kháng sinh Erythromycin Bán tổng hợp Macrolides từ Erythromycin Kết luận I.Đặt vấn đề • Macrolide nhóm kháng sinh sử dụng phổ biến nước ta Các Macrolide có Erythromycin Clarithromycin, Azithromycin, Roxithromycin, Dirithromycin Telithromycin • Thuốc kháng sinh Macrolide Erythromycin, phân lập vào năm 1952 từ chủng vi khuẩn Streptomyces erythreus Tuy nhiên, erythromycin mắc phải nhiều hạn chế DĐH, tác dụng không mong muốn tương tác thuốc xảy Đo đó, đặt yêu cầu phải tìm kháng sinh có tác dụng khắc phục nhược điểm • Những nhược điểm erythromycin thúc đẩy cho đời kháng sinh khác, đặc biệt kháng sinh macrolides tổng hợp từ erythromycin • => Lựa chọn chủ đề: “ Bán tổng hợp Macrolide từ Erythromycin” II Tổng quan kháng sinh macrolid: Đặc điểm: -Macrolid có cấu trúc heterosid: GENIN O OSE Phân loại Nhóm kháng khuẩn Macrolide hệ I Macrolide hệ II Nhóm kháng nấm Macrolide hệ III Nystatin Amphotericin B Vòng lacton có 14 ngun tử C: Vịng lacton có 14 ngun tử Erythromycin, Oleandomycin C:clarithromycin Roxithromycin -15C: azithromycin -16C: sipramycn, leucomycin,josamycin…   Cấu trúc ketolide: telithromycin Cơ chế tác dụng Ức chế trình tổng hợp protein vi khuẩn Acid amin Gắn vào tiểu đơn vị 50s ribosom 50s ARNt Vị trí cho Vị trí nhận Ngăn khơng cho phức hợp acid amin-t-ARN thực giải mã di truyền (ngăn cản chuyển vị peptid) 30s MACROLIDE ARNt Ngăn cản tổng hợp protein VK KÌM KHUẨN ARNm 4.Phổ tác dụng Phổ tác dụng trung bình, chủ yếu VK Gram(+), tác dụng Gram (-) neisseria(màng não cầu, Liên cầu, phế cầu, tụ lậu cầu) cầu Cầu khuẩn Cầu khuẩn Gr(-) Gr(+) Phổ tác dụng TK Gr(-) Legionella, H.influenza Listeria, bacillus,anthracis TK Gr(+) Khác số VK yếm khí: mycoplasma Dược động học: Tốt qua đường uống Qua mật(80-95%) t/2: dài Ảnh hưởng bới thức ăn Hấp thu Thải trừ Macrolid Dùng xa bữa ăn Chuyển hóa Phân bố Rất tốt mơ(phổi) Khơng qua hàng rào máu não-dịch não tủy Qua gan Ức chế Cytochrom P450, nên gây tương tác thuốc Phân bố mô: azithromycin > clarithromycin > erythromycin Spiramycin phân bố tốt vào nước bọt, mô 7.Tương tác thuốc MACROLID Tăng tác dụng độc tính thuốc sử dụng cùng: warfarin, digoxin, theophylin Clarithromycin + Erythromycin + theophylin: tăng nồng simvastatin: tiêu vân, độ, độc tính theophylin: nôn, đau cơ, yếu đánh trống ngực, co giật Cạnh tranh vị trí gắn recepter Khơng phối hợp Macrolid với Không phối hợp Macrolid với Lincosamid cloamphenicol III Erythromycin Cấu trúc 3D Cấu trúc 2D Bột kết tinh trắng ánh vàng Erythromycin base Ít tan nước, tan/DMHC Tan dung dịch acid lỗng=> khơng bền /MT aicd III Erythromycin  macrolid phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces erythreus, phương pháp lên men chìm Thành phần mơi trường lên men: Glucose 5,0% CaCO3 0,6 Bột đậu 3,0 pH 7,0 (NH4)2SO4 0,3 T0 nuôi cấy 33°C NaCl 0,5     Erythromycin chiết khỏi dịch lên men dung mơi hữu (S erythreus) III Erythromycin Tuy nhiên CT Erythromycin có nhiều điểm yếu Đặt u cầu tìm dẫn chất có tính chất cải thiện Các dẫn chất bán tổng hợp Bền SKD, T/2 cải acid dịch vị thiện Ít td phụ IV Bán tổng hợp chất từ erythromycin Tạo Erythromycin oxim    chất chuyển hóa trung gian q trình tổng hợp Macrolides giữ vị trí mắt xích để tạo macrolid Erythromycin oxim = erythromycin A + hydroxylamine/H+ NH2OH + H+ erythromycin A Erythromycin oxim Sự tạo thành azithromycin • Azithromycin có vịng lacton 15 nguyên tử, khác với erythromycin nhóm –CH3 thay nguyên tử N vào vòng lacton erythromycin A • Chìa khóa cho tạo thành azalide hình thành dẫn chất O-sulfonyl oxim Tác nhân benzene sulfonyl clorua (R-SO2Cl)/MT base với có mặt dung dịch bicarbinat (NaHCO3) Erythromycin-6,9-imino ether • Tiếp theo, tiến hành hydrogen hóa Erythromycin-6,9-imino ether, với xúc tác Pt tạo thành 9-dihydro-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9ahomoerythromycin 2 Sự tạo thành azithromycin NaHCO3 Pt (E) 6,9 imino ether 9-dihydro-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9ahomoerythromycin Sự tạo thành azithromycin Cuối cùng, để tạo thành azithromycin kết trình kết hợp 9-dihydro-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin với formandehyd (HCHO) acid formic (HCOOH) =>chất tạo thành bền trong/MT acid HCHO HCOOH Azithromycin Sự tạo thành clarithromycin • Đây dẫn chất bán tổng hợp cách methyl hóa nhóm 6-hydroxyl erythromycin oxim, tạo thành 6-O methylerythromycin • Thay OH(C7) –OCH3 khơng tạo bán acetal với ceto => bền/MT acid Methyl hóa (E) oxim Clarithromycin Sự tạo thành Roxithromycin • Roxithromycin dẫn chất oxim bán tổng hợp từ erythromycin đường alkyl hóa => bền/MT acid Alkyl hóa CH3-0-CH2-CH2-O-CH2-OH (E) oxim Roxithromycin V Kết luận • Những kháng sinh bán tổng hợp Macrolide khắc phục nhược điểm Erythromycin: Sinh khả dụng cao hơn: thuốc hấp thu tốt t/2 dài hơn=>khoảng tgian đưa thuốc dài => BN phải dùng thuốc lần ngày Ít tác dụng khơng mong muốn Ít xảy tương tác thuốc tương quan giưa macrolide bán tổng hợp erythromycin Erythromycin Erythromycin Azithromycin -Mở rộng rộng vòng vòng lacton lacton ra 15 15 nguyên nguyên tử, tử, -Mở đó chứa chứa nguyên nguyên tử tử NN -Vịng lacton có 14 ngun tử -Không bền/MT acid -Chỉ định định tương tương tự tự clarithromycin, clarithromycin, ítít tác tác -Chỉ dụng phụ phụ hơn erythromycin erythromycin dụng -F=30-65% tùy dạng BC -Bền/MT acid acid -Bền/MT -t/2=1,5-3 gờ -SKD: F=38% F=38% -SKD: -Td Gr(+), có td -t/2: 25-48 25-48 giờ -t/2: Gr(-) -Td trên cả Gr(+) Gr(+) yếu yếu hơn erythromycin erythromycin và -Td mạnh Gr(-) Gr(-) mạnh Clarithromycin Roxithromycin -Thay OH (C7) –OCH3 không tạo bán acetal với ceto -Bền/MT acid -Ít kích ứng dày SKD tốt hơn, F=55% -t/2=3-7 -Td Gr(+) mạnh erythromycin azithromycin -Thay -Thaynhóm nhómceton(C10) ceton(C10)bằng dẫn dẫnchất chấtoxim=> oxim=>không khôngtạo tạoOH OH bán báncetal cetalnội nộivới vớiOH OH(C7) (C7) -Bền/MT -Bền/MTacid acid -SKD -SKDtốt tốthơn -Phổ -Phổtd tdhẹp hẹpnhưng nhưngmạnh mạnhhơn erythromycin erythromycin2-10 2-10lần lần Tài liệu tham khảo Giáo trình Kĩ thuật sản xuất dược phẩm tập 2: kĩ thuật sản xuất thuốc phương pháp sinh tổng hợp Bộ y tế, 2007 mura S Macrolide antibiotics Chemistry, biology and practice, Second Edition, Academic Press Inc., San Diego, London (2002) Kirst HA Structural modification of macrolide antibiotics, Recent progress in the chemical synthesis of antibiotics Springer-Verlag, BerlinHeidelberg, pp 39–63 (1990) Kirst HA Introduction to the macrolide antibiotics, In Macrolide Antibiotics Ed., Schoenfeld W, Kirst HA, pp 1–12, Birkhauser Verlag, Basel (2002) Neu HC, Young LS, Zinner SH, Acar JF New macrolides,azalides and streptogramins in clinical practice Ed MarcelDekker, New York (1995) ...Nội dung: I Đặt vấn đề Tổng quan kháng sinh Macrolide II MACROLIDE III IV V Kháng sinh Erythromycin Bán tổng hợp Macrolides từ Erythromycin Kết luận I.Đặt vấn đề • Macrolide nhóm kháng sinh sử d? ??ng... Macrolid với Không phối hợp Macrolid với Lincosamid cloamphenicol III Erythromycin Cấu trúc 3D Cấu trúc 2D Bột kết tinh trắng ánh vàng Erythromycin base Ít tan nước, tan/DMHC Tan dung d? ??ch acid lỗng=>... -Bền/MT -Bền/MTacid acid -SKD -SKDtốt tốthơn -Phổ -Phổtd tdhẹp hẹpnhưng nhưngmạnh mạnhhơn erythromycin erythromycin2 -10 2-10lần lần Tài liệu tham khảo Giáo trình Kĩ thuật sản xuất d? ?ợc phẩm tập 2: