ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC BÙI KIM TUYỀN PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT BENZO[F]INDOL-1,4-DION BẰNG CÁC PHƢƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2017 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC BÙI KIM TUYỀN PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT BENZO[F]INDOL-1,4-DION BẰNG CÁC PHƢƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.01.18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS LÊ NHẬT THÙY GIANG THÁI NGUYÊN - 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học Thái Nguyên nhiệt tình giảng dạy truyền đạt kiến thức q báu, bổ ích suốt khóa học vừa qua Đó kiến thức vơ quan trọng giúp tơi có sở vững vàng suốt q trình nghiên cứu hồn thành khố luận tốt nghiệp Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn người hướng dẫn khoa học - TS Lê Nhật Thùy Giang - cô tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện cho tơi hồn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tập thể nhân viên, cán phịng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam tạo điều kiện, hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình làm thực nghiệm Cuối cùng, xin cám ơn đến người thân u gia đình ln động viên, ủng hộ st q trình thực khố luận tốt nghiệp Tác giả luận văn Bùi Kim Tuyền a MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT e DANH MỤC HÌNH f DANH MỤC SƠ ĐỒ g MỞ ĐẦU Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phương pháp xác đ nh c u trúc 1.1.1 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 1.1.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 1.1.3 Phương pháp phổ khối lượng (MS) 1.3.4 X-ray tinh thể 1.2 Tổng quan lớp ch t naphthoquinon 10 Chƣơng THỰC NGHIỆM 17 2.1 Hóa ch t phương pháp 17 2.1.1 Phương pháp nghiên cứu 17 2.1.2 Hóa ch t dung mơi 17 2.1.3 Đ nh tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp ch t sắc kí lớp mỏng 17 2.1.4 Xác nhận c u trúc 17 2.2 Quy trình chung tổng hợp dẫn xu t 41 18 2.3 Tổng hợp phân tích c u trúc hợp ch t 41a (R1 = 4-FPh, R2 = Ph) 18 2.3.1 Quy trình tổng hợp 18 2.3.2 Phân tích c u trúc 41a phổ IR 19 2.3.3 Phân tích c u trúc 41a NMR 19 2.4 Tổng hợp phân tích c u trúc hợp ch t 41b (R1 = Ph, R2 = Ph) 20 b 2.4.1 Quy trình tổng hợp 20 2.4.2 Phân tích c u trúc 41b phổ IR 20 2.4.3 Phân tích c u trúc 41b NMR 20 2.5 Tổng hợp phân tích c u trúc hợp ch t 41c (R1 = Ph, R2 = 3-MeOPh) 21 2.5.1 Quy trình tổng hợp 21 2.5.2 Phân tích c u trúc 41c phổ IR 21 2.5.3 Phân tích c u trúc 41c NMR 22 2.6 Tổng hợp phân tích c u trúc hợp ch t 41d (R1 = Ph, R2 = 4-MeOPh) 22 2.6.1 Quy trình tổng hợp 22 2.6.2 Phân tích c u trúc 41d phổ IR 23 2.6.3 Phân tích c u trúc 41d NMR 23 Chƣơng KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 24 3.1 Mục tiêu đề tài 24 3.2 Tổng hợp phân tích c u trúc 2-phenyl-3-(4-fluorobenzoyl)1H-benzo[f] indole-1,4-dione (41a) 25 3.2.1 Tổng hợp ch t 41a 25 3.2.2 Phân tích c u trúc ch t 41a IR 26 3.2.3 Phân tích c u trúc ch t 41a phổ NMR 27 3.2.4 Phân tích c u trúc hợp ch t 41a phổ MS 30 3.2.5 Phân tích c u trúc hợp ch t 41a phổ X-ray 30 3.3 Tổng hợp phân tích c u trúc 3-benzoyl-2-phenyl-1Hbenzo[f]indole-4,9-dione 41b 31 3.3.1 Tổng hợp ch t 41b 31 3.3.2 Phân tích c u trúc ch t 41b IR 32 3.3.3 Phân tích c u trúc ch t 41b phổ NMR 32 3.4 Tổng hợp phân tích c u trúc 2-(3-methoxyphenyl)-3-benzoyl1H-benzo[f] indole-4,9-dione 41c 34 3.4.1 Tổng hợp ch t 41c 34 c 3.4.2 Phân tích c u trúc ch t 41c IR 35 3.4.3 Phân tích c u trúc ch t 41c phổ NMR 36 3.5 Tổng hợp phân tích c u trúc 2-(4-methoxyphenyl)-3-benzoyl1H-benzo[f]indole-4,9-dione (41d) 39 3.5.1 Tổng hợp ch t 41d 39 3.5.2 Phân tích c u trúc ch t 41d IR 39 3.5.3 Phân tích c u trúc ch t 41d phổ NMR 40 KẾT LUẬN 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO 44 d DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT CHTHN Nuclear magnetic resonance cộng hưởng từ hạt nhân TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng Me Nhóm metyl MS Mass Spectroscopy Proton H-NMR Magnenic Phổ khối lượng Rosonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Spectrocopy 13 C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Resonance Spectroscopy cacbon 13 δ Chuyển d ch hóa học DEPT Distortionless Enhancement by Phổ DEPT Polarisation Transfer Glc Glucoside Et Ethyl Proton H-NMR MeOPh Et3N C2H5 Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Spectroscopy proton Anisole phenyl metyl ete triethylamine tri etylamin e DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Phổ IR hợp ch t 41a 26 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR ch t 41a 28 Hình 3.3 Phổ giãn 1H-NMR ch t 41a 28 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR ch t 41a 29 Hình 3.5 Phổ giãn 13C-NMR ch t 41a 29 Hình 3.6 Phổ HRMS-ESI ch t 41a 30 Hình 3.7 C u trúc tinh thể ch t 41a 30 Hình 3.8 Phổ IR hợp ch t 41b 31 Hình 3.9 Phổ 1H NMR hợp ch t 41a 33 Hình 3.10 Phổ giãn 1H-NMR hợp ch t 41b 33 Hình 3.11 Phổ 13C-NMR hợp ch t 41b 34 Hình 3.12 Phổ giãn 13C-NMR hợp ch t 41b 34 Hình 3.13 Phổ IR hợp ch t 41c 35 Hình 3.14 Phổ 1H-NMR hợp ch t 41c 36 Hình 3.15 Phổ giãn 1H-NMR hợp ch t 41c 36 Hình 3.16 Phổ 13C NMR hợp ch t 41c 38 Hình 3.17 Phổ 13C-NMR hợp ch t 41c 38 Hình 3.18 Phổ IR hợp ch t 41d 40 Hình 3.19 Phổ 1H-NMR hợp ch t 41d 41 Hình 3.20 Phổ 1H-NMR hợp ch t 41d 41 Hình 3.21 Phổ 13C NMR hợp ch t 41d 42 Hình 3.22 Phổ giãn 13C-NMR hợp ch t 41d 42 f DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Tổng hợp dẫn xu t 2-aryl-3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9dion 41 25 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp hợp ch t 41a 25 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp ch t 41b 31 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp hợp ch t 41c 35 Sơ đồ 3.5 Tổng hợp ch t 41d 39 g MỞ ĐẦU Ung thư nhóm bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào cách vô tổ chức tế bào có khả xâm l n mô khác cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận di chuyển đến nơi xa (di căn) Nguyên nhân gây ung thư sai hỏng ADN, tạo nên đột biến gene thiết yếu điều khiển trình phân bào chế quan trọng khác Ung thư gây nhiều triệu chứng khác phụ thuộc vào v trí, đặc điểm khả di khối u Chẩn đoán xác đ nh ung thư thường địi hỏi phải sinh thiết quan sát kính hiển vi Người b ung thư chữa tr phẫu thuật, hóa tr liệu xạ tr liệu Nếu không chữa tr sớm, hầu hết loại ung thư gây tử vong, nguyên nhân gây tử vong nước phát triển Ung thư điều tr phẫu thuật, hóa tr liệu, xạ tr liệu, miễn d ch tr liệu hay phương pháp khác Việc chọn lựa phương pháp điều tr phụ thuộc vào v trí độ (grade) khối u, giai đoạn bệnh, tổng trạng bệnh nhân Một số điều tr ung thư thực nghiệm phát triển Hóa tr liệu điều tr ung thư thuốc ("thuốc chống ung thư") có khả tiêu diệt tế bào ung thư Chúng can thiệp vào phân bào theo cách khác Nhóm ch t Quinon xeton coi nhóm ch t lớn có hoạt tính chống ung thư, chúng có mặt nhiều nhiều loại thuốc cục dược phẩm thực phẩm mỹ (FAD) khuyến cáo sử dụng Nhóm ch t quinon xeton có mặt nhiều hợp ch t thiên nhiên nhiều dạng sống TÀI LIỆU THAM KHẢO (a) Thomson, R H Naturally Occurring Quinones, 2nd ed.; Academic Press: London and New York, 1971; (b) Thomson, R H Naturally Occurring Quinones III: Recent Advances, 3rd ed.; Chapman and Hall: London and New York, 1987; (c) Sharma, P S.; Pietrzyk-Le, A.; D’Souza, F.; Kutner, W Anal Bioanal Chem 2012, 402, 3177-3204; (d) Furstner, A Angew Chem Int Ed 2003, 42, 3582-3603; (e) Lee, E.J.; Lee, H.-J.; Park, H J.; Min, H.-Y.; Suh, M.-E.; Chung, H.-J.; Lee, S K Bioorg Med Chem Lett 2004, 14, 5175-5178; (f) Park, H J.; Lee, H.-J.; Min, H.-Y.; Chung, H.-J.; Suh, M S.; Park-Choo, H.-Y.; Kim, C.; Kim, H J.; Seo, E.-K.; Lee, S K Eur J Pharmacology 2005, 527, 3136; (g) Ryu, C.-K.; Lee, J Y.; Jeong, S H.; Nho, J.-H Bioorg Med Chem Lett 2009, 19, 146-148; (h) Ryu, C.-K.; Yoon, J H.; Song, A L.; Im, H A.; Kim, J Y.; Kim, A Bioorg Med Chem Lett 2012, 22, 497499; (i) Shchekotikhin, A E.; Glazunova, V A.; Dezhenkova, L G.; Kaluzhny, D N.; Luzikov, Y N.; Buyanov, V N.; Treshalina, H M.; Lesnaya, N A.; Romanenko, V I.; Balzarini, J.; Agama, K.; Pommier, Y.; Shtil, A A.; Preobrazhenskaya, M N Eur J Med Chem 2014, 86, 797-805; (j) Nadji-Boukrouche, A R.; On, S.; Khoumeri, O.; Terme, T.; Vanelle, P Tetrahedron Lett 2015, 56, 2272-2275; (k) Guo, S.; Chen, B.; Guo, X.; Zhang, G.; Yu, Y Tetrahedron 2015, 71, 9371-9375; (l) Gach, K.; Modranka, J.; Szymanski, J.; Pomorska, D.; Krajewska, U.; Mirowski, M.; Janecki, T.; Janecka, A Eur J Med Chem 2016, 120, 51-63; (m) Luu, Q H.; Guerra, J D.; Castaneda, C M.; Martinez, M A.; Saunders, J.; Garcia, B A.; Gonzales, B V.; Aidunithula, A R.; Mito, S Tetrahedron Lett 2016, 57, 2253-2256 (a) Krapcho, A P.; Waterhouse, D J Heterocycles 1999, 51, 737-749 (b) Okunade, A L.; Clark, A M.; Hufford, C D.; Oguntimein, B O Planta Med 1999, 65, 447-448 (c) Nok, A J Cell Biochem Funct 2002, 20, 205-212 (d) Chem Abstr Nr 2002, 636119 44 Khanapure, S P.; Biehl, E R Heterocycles 1988, 27, 2643-2650 (a) Arsenault, G P Tetrahedron Lett 1965, 45, 4033-4037; (b) Steyn, P S.; Wessels, P L.; Marasas, W O F Tetrahedron 1979, 35, 1551-1555 Grafe, U.; Ihn, W.; Tresselt, D.; Miosga, N.; Kaden, U.; Schlegel, B.; Bormann, E.-J.; Sedmera, P.; Novak, J Biol Metals 1990, 3, 39-44 (a) Martin, T.; Moody, C J J Chem Soc., Perkin Trans 1988, 235240; (b) Matsuo, K.; Ishida, S Chem Express 1993, 8, 321-324; (c) Moody, C J.; Swann, E Tetrahedron Lett 1993, 34, 1987-1988; (d) Matsuo, K.; Ishida, S Chem Pharm Bull 1994, 42, 1325-1327; (e) Hagiwara, H.; Choshi, T.; Fujimoto, H.; Sugino, E.; Hibino, S Chem Pharm Bull 1998, 46, 1948-1949; (f) Hagiwara, H.; Choshi, T.; Nobuhiro, J.; Fujimoto, H.; Hibino, S Chem Pharm Bull 2001, 49, 881-886; (g) Sofiyev, V.; Lumb, J.-P.; Volgraf, M.; Trauner, D Chem Eur J 2012, 18, 4999-5005; (h) Wang, C.; Sperry, J Tetrahedron 2013, 69, 4563-4577 (a) Huang, B.; Desai, A.; Tang, S.; Thomas, T P.; Baker, J R Org Lett 2010, 12, 1384-1387; (b) Ferrer, S.; Naughton, D P.; Threadgill, M D Tetrahedron 2003, 59, 3445-3454; (c) Sharma, K.; Iyer, A.; Sengupta, K.; Chakrapani, H Org Lett 2013, 15, 2636-2639; (d) Schäfer, A.; Burstein, E S.; Olsson, R Bioorg Med Chem Lett 2014, 24, 19441947; (e) Skibo, E B.; Xing, C.; Dorr, R T J Med Chem 2001, 44, 3545-3562 Lee, H J.; Suh, M E.; Lee, Ch.O Bioorg Med Chem 2003, 11, 15111519 Park, H J.; Lee, H.-J.; Lee, E.-J.; Hwang, H J.; Shin, S.-H.; Shu, M.-E.; Kim, Ch.; Kim, H J.; Seo, E.-K.; Lee, S K Biosci Biotechnol Biochem 2003, 67, 1944-1949 45 10 Efdi, M.; Fujita, S.; Inuzuka, T.; Koketsu, M Nat Prod Res 2010, 24, 657-662 11 Bauer, J D.; King, R W.; Brady, S F J Nat Prod 2010, 73, 976-979 12 Moharam, B A.; Jantan, I.; Jalil, J.; Ahmad, F Phytother Res 2012, 26, 687-691 13 (a) Jiang, M C.; Chuang, C P J Org Chem 2000, 65, 5409-5412; (b) Wu, Y L.; Chuang, C P Tetrahedron 2002, 57, 5543-5549; (c) Tseng, C C.; Wu, Y L.; Chuang, C P Tetrahedron 2004, 60, 12249-12260 14 (a) Weeratunga, G.; Prasad, G K B.; Dilley, J.; Taylor, N J.; Dmitrienko, G I Tetrahedron Lett 1990, 31, 5713-5716; (b) Mithani, S.; Weeratunga, G.; Taylor, N J.; Dmitrienko, G I J Am Soc Chem 1994, 116, 2209-2210 15 Suryavanshi, P A.; Sridharan, V.; Menendez, J C Org Biomol Chem 2010, 8, 3426-3436 16 (a) Inman, M.; Moody, C J J Org Chem 2010, 75, 6023-6026; (b) Inman, M.; Moody, C J Eur J Org Chem 2013, 2179-2187; (c) Shvartberg, M S.; Kolodina, E A.; Lebedeva, N I.; Fedenok, L G Tetrahedron Lett 2009, 50, 6769-6771; (d) Yamashita, M.; Ueda, K.; Sakaguchi, K.; Iida, A Tetrahedron Lett 2011, 52, 4665-4670 17 Hu, H.-Y.; Liu, Y.; Ye, M.; Xu, J.-H Syntlett 2006, 12, 1913-1917 46 PHỤ LỤC 95 90 85 80 75 70 %T 65 3219.4 60 967.93cm-1 55 546.52cm-1 1661.06cm-1 50 1485.73cm-1 1435.66cm-1 45 40 1641.62cm-1 441.36cm-1 892.67cm-1766.1 904.22cm-1 853.36cm-1 783.80cm-1 615.91cm-1 510.47cm-1 1594.22cm-1 1146.94cm-1 35 1233.80cm-1 685.00cm-1 708.03cm-1 30 25 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 cm-1 Name Description Doan 2016 TG211-24 Phụ lục 3.1 Phổ IR hợp chất 41a Phụ lục 3.2 Phổ 1H-NMR chất 41a 750 500 400 Phụ lục 3.3 Phổ giãn 1H-NMR chất 41a Phụ lục 3.4 Phổ 13C-NMR chất 41a Phụ lục 3.5 Phổ giãn 13C-NMR chất 41a Phụ lục 3.6 Phổ HRMS-ESI chất 41a Phụ lục 3.7 Cấu trúc tinh thể chất 41a Phụ lục 3.8 Phổ IR hợp chất 41b Phụ lục 3.9 Phổ 1H NMR hợp chất 41ª Phụ lục 3.10 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 41b Phụ lục 3.11 Phổ 13C-NMR hợp chất 41b Phụ lục 3.12 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 41b 95 90 85 80 2922.6 75 3265.9 %T 70 1367.2 65 1665.59cm-1 60 1643.35cm-1 1495.82cm-1 1427.30cm-1 1583.32cm-1 55 883.57cm-1 1153.89cm-1 920.26cm-1 780.00cm-1 1049.98cm-1 1249.01cm-1 1447.64cm-1 574.16cm-1 446.13cm-1 510.06cm-1 656.88cm-1 739.44cm-1 977.35cm-1 1215.53cm-1 50 711.94cm-1 681.22cm-1 45 40 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 cm-1 Name Description doan3 2016 VD211-25 Phụ lục 3.13 Phổ IR hợp chất 41c Phụ lục 3.14 Phổ 1H-NMR hợp chất 41c 500 400 Phụ lục 3.15 Phổ giãn 1H-NMR hợp chất 41c Phụ lục 3.16 Phổ 13C NMR hợp chất 41c Phụ lục 3.17 Phổ 13C-NMR hợp chất 41c 100 95 90 3108.1 85 %T 1317.4 512.1 1376 80 1179 1593 1493.2 1438.2 75 1024.3 1154.2 903.63 737.99 824.53 965.05 1240.5 1217.2 1264.7 1658.3 709.14 1641 687.73 70 65 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 cm-1 Name Description DOAN 2016 VD211-37 Phụ lục 3.18 Phổ IR hợp chất 41d 500 400 Phụ lục 3.19 Phổ 1H-NMR hợp chất 41d Phụ lục 3.20 Phổ 1H-NMR hợp chất 41d 10 Phụ lục 3.21 Phổ 13C NMR hợp chất 41d Phụ lục 3.22 Phổ giãn 13C-NMR hợp chất 41d 11 ...ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC BÙI KIM TUYỀN PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT BENZO[F]INDOL-1,4-DION BẰNG CÁC PHƢƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: ... nhiều dẫn xu t nhờ phản ứng Domino, kết công bố tạp chí quốc tế có số trích dẫn cao Đề tài tập trung nghiên cứu phân tích cấu trúc số dẫn xuất benzo[f]indole-1,4-dione phƣơng pháp hóa lý đại bao... 25 3.2.2 Phân tích c u trúc ch t 41a IR 26 3.2.3 Phân tích c u trúc ch t 41a phổ NMR 27 3.2.4 Phân tích c u trúc hợp ch t 41a phổ MS 30 3.2.5 Phân tích c u trúc hợp ch t 41a